腸道菌群、腸促胰素與糖代謝異常

晏 群 馮 波

腸道菌群失調(diào)可導(dǎo)致許多人類疾病發(fā)生，包括1型糖尿病和2型糖尿病。腸道菌群與腸促胰素間關(guān)系密切，兩者相互影響。腸促胰素效應(yīng)減弱與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目前,基于腸促胰素效應(yīng)研發(fā)的腸促胰素類降糖藥物在2型糖尿病的臨床治療中占重要地位。通過(guò)改善腸道菌群調(diào)節(jié)糖代謝異常已成為近年的研究熱點(diǎn)，但研究異質(zhì)性大,結(jié)論不一。本文將介紹腸道菌群、腸促胰素、糖代謝異常三者間的相互關(guān)系。

1 腸道菌群與糖代謝

腸道菌群受飲食、藥物、年齡、性別等多種因素影響。腸道微生物群組成的變化則影響宿主的健康及其所患疾病的狀態(tài)。很多與腸道菌群相關(guān)的主要代謝產(chǎn)物及其潛在生物學(xué)功能已被發(fā)現(xiàn)。腸道微生物失調(diào)可導(dǎo)致許多人類疾病發(fā)生，包括肥胖癥和糖尿病。以腸道菌群為切入點(diǎn)來(lái)探索糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制已成為研究新熱點(diǎn)。

動(dòng)物和人體研究[1-6]已發(fā)現(xiàn)，1型糖尿病宿主與非糖尿病宿主的腸道菌群結(jié)構(gòu)顯著不同。與對(duì)照組相比，1型糖尿病易感大鼠腸道內(nèi)乳酸菌、布氏桿菌、雙歧桿菌等數(shù)量顯著減少，而類桿菌、真桿菌和瘤胃球菌等數(shù)量顯著增多[1]。人體研究也得到了類似的結(jié)果，在門水平，1型糖尿病患兒較健康兒童腸道內(nèi)放線菌、厚壁菌的豐度顯著減少，厚壁菌、擬桿菌的比例均顯著降低；在屬水平，1型糖尿病患兒腸道內(nèi)以梭狀芽孢桿菌、類桿菌和韋榮球菌為主，而健康兒童腸道內(nèi)乳酸菌、雙歧桿菌、球狀布氏桿菌/直腸真桿菌和普氏桿菌的數(shù)量更多[2]。1型糖尿病被認(rèn)為是由先天性和適應(yīng)性免疫誘導(dǎo)的β細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。關(guān)于腸道菌群如何引發(fā)1型糖尿病的機(jī)制目前尚不完全明了[7]。有研究[3]結(jié)果提示，腸道菌群可能通過(guò)Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)和髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)途徑影響1型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。另有研究[4]結(jié)果也提示，腸道菌群可能通過(guò)改變腸道黏膜完整性導(dǎo)致1型糖尿病的發(fā)生。在糖尿病預(yù)防和預(yù)測(cè)(DIPP)研究[3]中，新發(fā)1型糖尿病患者的腸道菌群組成與健康對(duì)照組顯著不同。健康對(duì)照組有更多產(chǎn)生乳酸和丁酸的細(xì)菌可誘導(dǎo)黏蛋白合成，以維持腸道黏膜完整性；而1型糖尿病組有更多利用乳酸產(chǎn)生非丁酸的細(xì)菌阻止黏蛋白合成，從而導(dǎo)致β細(xì)胞自身免疫損傷和1型糖尿病發(fā)生。但目前關(guān)于腸道菌群失調(diào)引發(fā)1型糖尿病的機(jī)制仍需要進(jìn)行更多的研究來(lái)探討。

腸道菌群失調(diào)與肥胖、2型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其表現(xiàn)為腸道菌群豐度減少,擬桿菌門增多，厚壁菌門和細(xì)菌代謝產(chǎn)物丁酸鹽減少等。來(lái)自人類和動(dòng)物研究[8-10]的證據(jù)表明，腸道菌群是介導(dǎo)減肥手術(shù)、飲食控制和降糖藥物治療效果的共同途徑。腸道菌群參與2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制如下。①產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)和介導(dǎo)釋放腸道激素。細(xì)菌發(fā)酵的主要產(chǎn)物是SCFA，除了作為能源物質(zhì)或信號(hào)分子，通過(guò)與游離脂肪酸受體(free fatty acid receptor，F(xiàn)FAR)2和FFAR3結(jié)合，介導(dǎo)腸促胰素——胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide 1,GLP-1)和肽YY(peptide YY，PYY)的釋放。②調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和影響腸道屏障功能。初級(jí)膽汁酸在回腸和結(jié)腸上段細(xì)菌的作用下形成次級(jí)膽汁酸。膽汁酸作為信號(hào)分子，通過(guò)激活法尼醇X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)等一系列調(diào)節(jié)，參與脂質(zhì)和血糖代謝。此外，次級(jí)膽汁酸還可通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5(G protein-coupled receptor for bile acids, TGR5)，誘導(dǎo)腸道L細(xì)胞分泌GLP-1，促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱來(lái)增加能量消耗，可改善飲食誘導(dǎo)性肥胖。③破壞腸道免疫系統(tǒng)和引發(fā)組織慢性低度炎癥，引起胰島素抵抗。其中,腸道菌群通過(guò)介導(dǎo)腸促胰素參與能量平衡和葡萄糖穩(wěn)態(tài)是本文重點(diǎn)闡述的內(nèi)容。

2 腸促胰素與糖代謝

腸促胰素是一類腸源性激素，因其具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用而得名。目前已發(fā)現(xiàn)的腸促胰素主要包括2種，即葡萄糖依賴性促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic peptide,GIP)和GLP-1。由胃腸道K細(xì)胞分泌的GIP和L細(xì)胞分泌的GLP-1均具有葡萄糖依賴的刺激胰島素分泌的作用。腸促胰素效應(yīng)減弱被發(fā)現(xiàn)與糖尿病的發(fā)生密切相關(guān)[11]。目前,GLP-1受體激動(dòng)劑作為腸促胰素類降糖藥物在2型糖尿病的臨床治療中占重要地位。GLP-1受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，包括胰腺、腎臟、心臟、血管內(nèi)皮、胃腸道、肺、垂體、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，故GLP-1具有多重生物學(xué)效應(yīng)，其主要作用如下。①調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)：GLP-1在胰島可促進(jìn)胰島素合成和葡萄糖依賴性刺激胰島素分泌。在高血糖狀態(tài)下能抑制α細(xì)胞分泌胰升糖素,抑制肝糖輸出，從而降低血糖水平[12]。GLP-1在胰腺外組織中可通過(guò)延緩胃排空、增加飽腹感和降低食欲，來(lái)減輕體重，改善胰島素抵抗，促進(jìn)外周組織葡萄糖攝取[13]。因此，GLP-1可通過(guò)胰內(nèi)和胰外多種途徑維持機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)，來(lái)控制血糖水平。②改善胰島β細(xì)胞功能：GLP-1不僅可直接升高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2和葡萄糖激酶水平，增強(qiáng)β細(xì)胞胰島素分泌功能，還可促進(jìn)β細(xì)胞增殖、新生，抑制β細(xì)胞凋亡，增加β細(xì)胞數(shù)量[14]。此外，GLP-1還可通過(guò)降低血糖、游離脂肪酸水平，來(lái)減輕糖脂毒性，間接發(fā)揮對(duì)β細(xì)胞的保護(hù)作用。

3 腸道菌群與腸促胰素

由于腸道內(nèi)分泌細(xì)胞主要分布于回腸末端和結(jié)腸，與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、腸道菌群直接接觸，故腸道菌群可直接或間接影響GLP-1的分泌。腸道菌群發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生SCFA，包括乙酸、丙酸、丁酸和乳酸等，SCFA作為胃泌素釋放肽(gastrin releasing peptide，GRP)41和GPR43的配體可刺激L細(xì)胞分泌GLP-1[15-16]。此外，腸道菌群發(fā)酵的產(chǎn)物可降低血漿促生長(zhǎng)激素釋放素水平。Yadav等[17]研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠服用益生菌VSL#3可提高GLP-1水平，降低食欲、減少食物攝入，增加葡萄糖分解，上述改變與糞便中丁酸水平升高有關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，丁酸可刺激L細(xì)胞分泌GLP-1。人體研究[18]結(jié)果也表明，進(jìn)食果聚糖2周后食欲下降，且血漿GLP-1和PYY水平升高。值得一提的是，Cani等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，腸道中碳水化合物的發(fā)酵物可促進(jìn)L細(xì)胞的分化。因此，長(zhǎng)期的纖維飲食可通過(guò)增加L細(xì)胞的數(shù)量間接影響腸GLP-1的信號(hào)路徑。此外，Everard等[20]的研究結(jié)果顯示，給予糖尿病ob/ob鼠益生菌干預(yù)后能增加L細(xì)胞數(shù)量，改善葡萄糖耐量，且可能是通過(guò)嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)使腸道內(nèi)2-十八烯酸單甘油酯水平升高[21]，而2-十八烯酸單甘油酯是GPR119的激動(dòng)劑，可促進(jìn)L細(xì)胞分泌GLP-1。

腸道菌群影響GLP-1的分泌，反之，腸促胰素可調(diào)節(jié)腸道菌群。給予小鼠注射GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽，小鼠腸道菌群的整體結(jié)構(gòu)發(fā)生了顯著改變，而菌群的改變與食物攝入量、血糖水平和體重變化相關(guān)[22]?？诜幕拿?dipeptidyl peptidase,DPP)-4抑制劑西格列汀可顯著減少糖尿病大鼠厚壁菌門的相對(duì)豐度，增加擬桿菌門的相對(duì)豐度[23]。

4 展 望

腸道菌群失衡與糖代謝異常間的關(guān)系已被證實(shí)，但目前已發(fā)表的臨床研究中，關(guān)于通過(guò)補(bǔ)充益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)預(yù)防和治療糖尿病的研究結(jié)果卻不盡理想。絕大部分研究結(jié)果提示，單純補(bǔ)充益生菌并不能改善糖尿病或糖尿病前期患者的血糖水平，也不能降低糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[24-28]。究其原因可能與研究設(shè)計(jì)有關(guān)，如選取的益生菌菌株、樣本量較小、益生菌干預(yù)的時(shí)間較短等[29]；但益生元的使用仍有改善糖代謝異常的作用[9]。因此，期待更大樣本量、更長(zhǎng)研究時(shí)間，以及嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究來(lái)進(jìn)一步探討益生菌對(duì)糖代謝的影響，評(píng)估益生菌與益生元對(duì)糖代謝影響的差異。此外，基于SCFA和腸促胰素是聯(lián)結(jié)腸道菌群和能量代謝的關(guān)鍵物質(zhì)，在益生菌菌株選擇方面，應(yīng)以此為機(jī)制選擇能產(chǎn)生特定SCFA，以及能以促進(jìn)腸促胰素分泌為靶向的菌株。腸道菌群受飲食、藥物、年齡、性別、遺傳等多種因素影響，故益生菌治療應(yīng)綜合考慮個(gè)體和菌群的特點(diǎn)，進(jìn)行個(gè)性化的治療。