腸道菌群與肥胖癥

王衛(wèi)慶

隨著營(yíng)養(yǎng)攝入增加、生活方式改變，肥胖癥發(fā)病率在世界范圍內(nèi)迅速升高，已成為全球面臨的公共衛(wèi)生問(wèn)題。肥胖癥是由遺傳和環(huán)境因素共同導(dǎo)致的復(fù)雜疾病。近年的研究結(jié)果表明，腸道微生態(tài)系統(tǒng)作為連接機(jī)體外環(huán)境與內(nèi)環(huán)境的橋梁，能夠分解食物、感知營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、輔助能量吸收、調(diào)節(jié)宿主代謝免疫等，與宿主相互影響，維持宿主能量代謝穩(wěn)態(tài)，是新發(fā)現(xiàn)的肥胖癥影響因素。

1 腸道菌群改變與肥胖癥的關(guān)系

2004年，美國(guó)華盛頓大學(xué)Gordon教授的研究團(tuán)隊(duì)將腸道菌群移植入無(wú)菌小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可以通過(guò)促進(jìn)單糖在腸道內(nèi)的吸收，顯著增加小鼠全身脂肪含量和胰島素抵抗的發(fā)生，提示腸道菌群是促進(jìn)能量攝取和儲(chǔ)存的重要因素[1]。由此，拉開(kāi)了腸道菌群與肥胖癥相關(guān)性研究的序幕。隨后，該團(tuán)隊(duì)先后報(bào)道了肥胖小鼠和肥胖癥人群腸道菌群的改變，主要表現(xiàn)為擬桿菌門(mén)細(xì)菌減少，厚壁菌門(mén)細(xì)菌增多，細(xì)菌多樣性降低[2]。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，深度鳥(niǎo)槍法二代測(cè)序和宏基因組關(guān)聯(lián)分析能夠更加精細(xì)地探究腸道菌群的種屬變化、功能及其與疾病的關(guān)系。2013年，歐洲研究團(tuán)隊(duì)利用宏基因組測(cè)序分析了丹麥和法國(guó)肥胖癥人群的腸道菌群改變，發(fā)現(xiàn)其基因數(shù)目顯著減少，且基因數(shù)目減少人群患代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[3]。2017年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(簡(jiǎn)稱(chēng)瑞金醫(yī)院)內(nèi)分泌研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步分析了中國(guó)漢族年輕肥胖癥人群的腸道菌群改變，發(fā)現(xiàn)該人群腸道菌群的基因數(shù)目顯著減少，細(xì)菌多樣性顯著降低，代謝碳水化合物的功能通路顯著增強(qiáng)且伴隨氨基酸代謝通路明顯改變；該項(xiàng)研究還從菌種水平篩選出一系列在肥胖人群中有顯著改變的腸道共生菌(包括來(lái)自于擬桿菌屬、阿克曼菌屬的細(xì)菌)，這些菌種的豐度與血清中氨基酸(包括谷氨酸、支鏈氨基酸)濃度的變化顯著相關(guān)；并且，在相關(guān)人群進(jìn)行袖狀胃切除減重手術(shù)后，相關(guān)微生物和代謝改變得到一定程度改善[4]，提示腸道菌群的變化可能參與了手術(shù)的減重效應(yīng)。

腸道菌群改變是否與肥胖癥的發(fā)生存在因果關(guān)系？Gordon教授的研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)糞便移植技術(shù)將胖瘦不同的雙胞胎個(gè)體糞便分別移植入無(wú)菌小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，接受偏胖個(gè)體腸道菌群移植的受體小鼠脂肪重量顯著高于移植偏瘦個(gè)體腸道菌群小鼠，并且在兩種小鼠共飼后，接受偏胖者腸道菌群的小鼠肥胖相關(guān)代謝表型得到改善[5]，提示肥胖個(gè)體腸道菌群的改變可直接促進(jìn)脂肪堆積。近年來(lái)，也有臨床研究結(jié)果顯示，將接受胃旁路減重手術(shù)的肥胖癥患者的術(shù)后糞便作為供體，移植給代謝綜合征患者，可改善后者的胰島素敏感性。這些研究結(jié)果表明，肥胖癥患者腸道菌群在基因、功能和種屬結(jié)構(gòu)上均發(fā)生了明顯改變，是肥胖癥新的致病因素。

2 腸道菌群影響肥胖發(fā)生的可能機(jī)制

能量攝入增加和消耗減少所導(dǎo)致的能量穩(wěn)態(tài)失衡,是肥胖發(fā)生的重要病理生理過(guò)程。腸道菌群在宿主能量吸收、食欲調(diào)節(jié)、消耗的各個(gè)過(guò)程中均發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。比如，腸道菌群代謝復(fù)雜碳水化合物和植物性多糖產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acid，SCFA)。SCFA作為重要的底物，給人體和微生物供能[6]。SCFA主要包括乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽，除了作為直接的供能物質(zhì)，SCFA隨血液循環(huán)進(jìn)入組織器官后可以作為信號(hào)分子發(fā)揮代謝調(diào)節(jié)作用。SCFA可作用于結(jié)腸L細(xì)胞的G蛋白偶聯(lián)受體(G-protein-coupled receptor，GPR)41和43，從而促進(jìn)肽YY(peptide YY，PYY)、抑胃肽(gastric inhibitory peptide，GIP)、胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)的分泌, 而這類(lèi)激素通過(guò)內(nèi)分泌方式進(jìn)入大腦作用于中樞相應(yīng)受體，起到抑制食欲的作用[7]。近年的研究結(jié)果表明，腸道菌群在宿主能量消耗過(guò)程中也具有重要調(diào)節(jié)作用。暴露于低溫環(huán)境或者接受β3腎上腺素能受體激動(dòng)劑處理可以促進(jìn)機(jī)體白色脂肪組織向棕色脂肪組織轉(zhuǎn)變(白色脂肪棕色化)，產(chǎn)熱耗能增加，達(dá)到減重和代謝獲益的目的。低溫狀態(tài)亦可以明顯改變腸道菌群種屬的結(jié)構(gòu)，且低溫冷凍小鼠的腸道菌群移植給無(wú)菌小鼠后，受體小鼠出現(xiàn)明顯的白色脂肪棕色化，表現(xiàn)為能量消耗增加和脂肪含量減少，提示腸道菌群在低溫狀態(tài)的重塑可能通過(guò)提高白色脂肪棕色化能力達(dá)到改善肥胖和代謝的作用。此外，腸道菌群還可通過(guò)調(diào)節(jié)脂肪酸代謝來(lái)調(diào)節(jié)體脂；瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，肥胖人群腸道中多形擬桿菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)的豐度明顯減少；而給小鼠補(bǔ)充其活菌，可減少小鼠體脂量，減輕體重；并且證明多形擬桿菌可降低血清中谷氨酸鹽水平，促進(jìn)脂肪酸的氧化分解以達(dá)到減輕體重的作用[4]。

3 靶向腸道菌群的肥胖癥干預(yù)研究方向

無(wú)論是人群研究還是動(dòng)物研究都明確了腸道菌群可對(duì)宿主進(jìn)行能量代謝調(diào)控及其與肥胖的關(guān)系，篩選發(fā)揮作用的具體菌株及菌株組合，闡明精細(xì)化調(diào)節(jié)機(jī)制，將對(duì)靶向腸道菌群干預(yù)肥胖、改善代謝提供新的研究方向。

3.1 新型益生元、益生菌 補(bǔ)充益生元和益生菌是調(diào)節(jié)腸道菌群的兩個(gè)重要方法。益生元是一種膳食補(bǔ)充劑，通常是一些不被宿主消化的食物成分或制劑，能夠被結(jié)腸內(nèi)某些細(xì)菌發(fā)酵，選擇性地提高其活性，促進(jìn)其生長(zhǎng)。尋找具有減輕體重作用的腸道細(xì)菌或增加代謝物含量的益生元可能是未來(lái)膳食干預(yù)肥胖的一個(gè)安全方法。瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌研究團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果表明，葡萄籽提取物原花青素可改善高脂飲食導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)，減少肥胖小鼠內(nèi)臟脂肪堆積，并改善脂肪組織巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)；其改善代謝的效應(yīng)在用抗生素清除腸道菌群后完全消失[8]，提示原花青素可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群改善肥胖及代謝性炎癥作用，是干預(yù)肥胖的潛在益生元。

在益生菌研究方面，已證明傳統(tǒng)的益生菌對(duì)于肥胖的改善作用十分有限，而目前基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了一些新的腸道細(xì)菌，如嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansiamuciniphila)[9-10]、多形擬桿菌[4]等，具有減輕體重、減少脂肪含量的作用，是未來(lái)益生菌干預(yù)肥胖的候選菌株。

3.2 糞便移植 將健康供體糞便移植入受體腸道治療艱難梭菌感染已經(jīng)取得了非常顯著的效果。在肥胖治療方面，也有研究報(bào)道了糞便移植的效果，移植6周后肥胖患者的肝臟胰島素敏感性獲得改善。然而，目前糞便移植仍然存在許多待解決的問(wèn)題，如健康供體的選擇、療效和長(zhǎng)期的代謝獲益等等，尚需要大量的研究來(lái)證明。

3.3 靶向腸道菌群的藥物 量性研究結(jié)果表明，口服降糖藥物亦可調(diào)節(jié)腸道菌群組成及相關(guān)代謝產(chǎn)物水平，可能是其發(fā)揮降糖作用的潛在靶點(diǎn)。瑞典研究團(tuán)隊(duì)和北京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)先后發(fā)現(xiàn)，一線(xiàn)降糖藥二甲雙胍可改變2型糖尿病患者腸道菌群與膽汁酸譜組成，參與二甲雙胍的降糖作用[11-12]。來(lái)自瑞金醫(yī)院內(nèi)分泌研究團(tuán)隊(duì)的研究[13]結(jié)果顯示，降糖藥阿卡波糖可增加腸道菌群中乳酸桿菌和雙歧桿菌等參與膽汁酸代謝的細(xì)菌豐度，并改變膽汁酸代謝譜，從而減輕體重、改善胰島素抵抗；阿卡波糖的治療效果取決于治療前腸道菌群的組成，結(jié)腸富含擬桿菌屬菌群的患者接受阿卡波糖治療后，血漿膽汁酸變化更大，代謝參數(shù)改善更明顯。這表明，未來(lái)可能通過(guò)腸道菌群分型實(shí)現(xiàn)糖尿病的個(gè)體化治療。另外，該研究團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)多中心、雙盲的小檗堿聯(lián)合益生菌干預(yù)的臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步證明中藥單體小檗堿的藥理作用可能是通過(guò)抑制溴代球菌對(duì)脫氧膽酸的生物轉(zhuǎn)化介導(dǎo)的[14]。這些研究結(jié)果表明，腸道菌群可能是傳統(tǒng)降糖藥物的新靶點(diǎn)，從中可能發(fā)現(xiàn)新的治療方法。

3.4 減重手術(shù) 減重手術(shù)是治療重度肥胖較為長(zhǎng)期有效的手段，大量研究結(jié)果已經(jīng)證明，減重手術(shù)能夠重塑腸道菌群，恢復(fù)腸道菌群的基因多樣性和基因數(shù)目，并且已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明術(shù)后腸道菌群移植能夠降低宿主脂肪含量。然而，手術(shù)是有創(chuàng)的治療方法，能否通過(guò)手術(shù)后重塑的腸道菌群篩選出有效的候選菌株用于減肥，可能是未來(lái)進(jìn)行益生菌篩選的一個(gè)方向。