恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑治療乙型肝炎肝硬化患者的臨床效果分析

陳小琴

福建省三明市永安總醫(yī)院感染科，福建三明 366000

慢性乙型肝炎是由乙肝病毒感染導(dǎo)致彌漫性肝損害，其中全世界乙型肝炎病毒感染20 億人次，其中有17%患者轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿腥綶1]。 慢性乙型肝炎患者體內(nèi)病毒持續(xù)復(fù)制，不斷進(jìn)展下會形成肝硬化。 待患者進(jìn)入肝硬化后會出現(xiàn)一系列嚴(yán)重并發(fā)癥，如感染、上消化道出血、肝性腦病等并發(fā)癥，甚至?xí)T發(fā)肝癌。 因此臨床治療乙型肝炎肝硬化時(shí)，需有效抑制病毒的復(fù)制，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗氧化、抗纖維化等對癥治療。 但部分患者規(guī)范抗病毒治療后，仍出現(xiàn)肝纖維化進(jìn)展情況，說明仍有其他因素促使肝纖維化進(jìn)展。 有研究[2]發(fā)現(xiàn)，慢性乙型病毒感染后患者常伴有內(nèi)分泌紊亂， 體內(nèi)內(nèi)毒素不斷吸收進(jìn)而加重病情。 因此調(diào)節(jié)體內(nèi)微生態(tài)對肝硬化的優(yōu)勢受到臨床重點(diǎn)關(guān)注。 方便選取2017 年1 月—2019 年6 月期間該院科室收治的85 例乙型肝炎肝硬化患者作為研究對象， 現(xiàn)該研究就對乙型肝炎肝硬化患者采用恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑治療進(jìn)行探討，旨為臨床治療提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選取該院科室收治的85 例乙型肝炎肝硬化患者，按不同治療方法分為兩組，即對照組42 例，男28例，女14 例；年齡28～70 歲，平均年齡（49.17±6.25）歲；病程1～14 年，平均（6.91±2.48）年。 觀察組43 例，男27例，女16 例；年齡28～72 歲，平均年齡（50.49±6.32）歲；病程1～15 年，平均（7.18±2.45）年；兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 該次研究經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，并簽訂患者及家屬知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者有慢性乙型肝炎病史，肝功能減退及門靜脈高壓；B 超、CT 等檢查存在肝硬化表現(xiàn)；符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[3]中慢性乙型肝炎標(biāo)準(zhǔn)；符合肝硬化[4]標(biāo)準(zhǔn)；②認(rèn)知清晰，依從性良好；③自愿參加研究；④治療前未接受抗生素、微生態(tài)活菌制劑等治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴丙肝、甲肝等其他病毒感染；②因藥物、酒精等其他因素導(dǎo)致的肝硬化；③合并肝癌、凝血機(jī)制異常等疾??；④合并肝癌者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥研究期間主動(dòng)退出者。

1.3 方法

兩組患者常規(guī)進(jìn)行保肝、營養(yǎng)支持等對癥治療。 對照組服用恩替卡韋分散片（國藥準(zhǔn)字H20100019），服用0.5 mg/次，1 次/d；觀察組服用恩替卡韋分散片時(shí)，加服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊（國藥準(zhǔn)字S10950032），630 mg/次，2 次/d；兩組連續(xù)治療6 個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

兩組于治療6 個(gè)月后評價(jià)其治療效果， ①比較兩組肝功能指標(biāo)，即于治療前、治療后各采集空腹靜脈血3 mL，全自動(dòng)生化分析儀測定白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）；②比較兩組肝纖維化變化，Hotgen UPT-3A 上光發(fā)光分析儀檢測層黏連蛋白（LN）、透明質(zhì)酸（HA）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、Ⅳ型膠原（CⅣ）；③比較兩組患者HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率，采用PCR 法測定；④比較兩組患者治療期間的累計(jì)不良反應(yīng)，有惡心嘔吐、腹脹、腹痛、過敏等。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 計(jì)量資料以（）表示，采取t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比率（%）表示，采取χ2檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝功能指標(biāo)

兩組患者治療前的ALB、ALT、AST、TBIL 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后的ALT、AST、TBIL水平下降，ALB 升高，且觀察組改變更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 肝纖維化變化

治療前兩組患者的LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后患者的LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平下降，其中觀察組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率

觀察組治療3 個(gè)月、6 個(gè)月HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者肝功能指標(biāo)比較（）

組別觀察組（n=43）對照組（n=42）t 值P 值A(chǔ)LB（g/L）治療前 治療后26.2±4.8 25.9±5.2 0.276＞0.05 37.2±2.5 32.2±3.1 8.195＜0.05 ALT（U/L）治療前 治療后TBIL （μmol/L）治療前 治療后139±26 142±25 0.542＞0.05 36±10 56±15 7.249＜0.05 68.1±6.1 67.8±6.5 0.220＞0.05 16.6±1.8 24.7±2.7 16.310＜0.05 AST（U/L）治療前 治療后141±15 139±18 0.557＞0.05 35±5 46±7 8.352＜0.05

表2 兩組患者肝纖維化變化比較[()，μg/L]

表2 兩組患者肝纖維化變化比較[()，μg/L]

組別觀察組（n=43）對照組（n=42）t 值P 值LN(ng/mL)治療前 治療后163.1±40.6 159.6±43.3 0.384＞0.05 85.2±23.1 102.7±25.9 3.289＜0.05 HA(ng/mL)治療前 治療后PCⅢ(ng/mL)治療前 治療后173.3.±36.2 175.6±34.8 0.299＞0.05 79.2±21.1 91.5±23.6 2.534＜0.05 130.9±40.7 128.1±43.4 0.307＞0.05 75.3±16.6 97.5±15.2 6.426＜0.05 CⅣ(ng/mL)治療前 治療后157.8±21.8 158.9±20.5 0.240＞0.05 80.1±14.5 96.3±16.8 4.763＜0.05

表3 兩組患者HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]

2.4 治療期間患者累計(jì)不良反應(yīng)

對照組患者出現(xiàn)惡心嘔吐2 例，1 例腹痛， 發(fā)生率7.14%；觀察組出現(xiàn)惡心嘔吐1 例，1 例腹痛，1 例腹脹，發(fā)生率6.98%；差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 討論

肝硬化是一種因各種因素導(dǎo)致的慢性肝損害，屬于不可逆性疾病，若進(jìn)入晚期甚至?xí)T發(fā)腹水、肝性腦病等并發(fā)癥，導(dǎo)致患者死亡[5]。 乙型肝炎后肝硬化患者是因乙型肝炎病毒的持續(xù)復(fù)制， 造成機(jī)體內(nèi)免疫功能紊亂，病毒難以清除，進(jìn)而加重肝臟炎癥反應(yīng)，造成肝細(xì)胞纖維化。 因此臨床治療合并癥時(shí)，需有效、長久抑制乙型肝炎病毒，以核苷類藥物抗病毒治療。 恩替卡韋是治療乙型肝炎肝硬化的主要抗病毒藥物， 屬于一種鳥嘌呤核苷類似物，進(jìn)入體內(nèi)磷酸化后，形成一種恩替卡韋三磷酸鹽，具有一定活性，能競爭性結(jié)合HBV 多聚酶的底物三磷酸脫氫鳥瞟嶺核昔，進(jìn)而阻斷HBV 多聚酶的啟動(dòng)途徑， 抑制病毒mRNA 的逆轉(zhuǎn)、 復(fù)制，使HBV DNA 正鏈的結(jié)合、釋放途徑受到干擾，以此阻斷病毒的復(fù)制， 發(fā)揮顯著的抗病毒作用， 且高于拉米夫定、阿德福韋酯等抗病毒藥物。 但單獨(dú)抗病毒治療，仍有部分患者肝纖維化持續(xù)進(jìn)展， 肝硬化進(jìn)展未得到控制， 進(jìn)而選擇一種更為合理有效的藥物成為臨床研究熱點(diǎn)[6]。

肝臟與腸道有著密切關(guān)系， 因肝門靜脈與腸系膜淋巴系統(tǒng)相互聯(lián)系。 其中肝臟80%的血供來源于肝門靜脈，經(jīng)腸道血液匯至肝臟，同時(shí)會吸收腸道內(nèi)的病原菌，如內(nèi)毒素脂多糖、腸源性細(xì)菌、腸道菌群產(chǎn)物等，影響著肝臟的代謝功能； 同時(shí)腸道淋巴細(xì)胞及細(xì)胞因子通過肝門靜脈進(jìn)入肝臟，肝臟有膽汁分泌、促進(jìn)腸肝循環(huán)的功能，進(jìn)而作用腸道吸收功能，調(diào)節(jié)腸道的免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子功能。 乙型肝炎肝硬化患者膽汁分泌減少，會破壞腸道平衡狀況，促使腸道致病菌生成；肝硬化患者長期營養(yǎng)不良會損害腸道壁微絨毛， 減少白蛋白含量，造成腸道水腫、蠕動(dòng)減慢，導(dǎo)致腸道瘀血、缺血及缺氧；此外抗生素的濫用，制酸劑不合理應(yīng)用，均會引起二重感染造成腸道微生態(tài)紊亂。 雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊是一種腸道益生菌， 能夠?yàn)槟c道提供必須的生理物質(zhì)，清除腸道內(nèi)的致病菌，維持腸道菌群微生態(tài)的平衡[7]。

該組研究中， 觀察組治療后ALT、AST、TBIL 水平低于對照組，ALB 高于對照組，LN、HA、PCⅢ、CⅣ水平低于對照組， 治療3 個(gè)月、6 個(gè)月HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率76.74%、97.67%高于 對 照 組 的61.90%、88.10%（P ＜0.05）。 其結(jié)果與侯慧等[8]研究相一致，其數(shù)據(jù)顯示觀察組HBV-DNA 轉(zhuǎn)陰率95.13%高于對照組的80.49%（P＜0.05）。多研究表明，恩替卡韋聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊，能促使患者肝功能盡快恢復(fù)，抑制病毒，改善肝纖維化，延緩病情進(jìn)展。 該研究中在藥物不良反應(yīng)方面，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率6.98%， 對照組發(fā)生率7.14%（P＞0.05）。 說明恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑的應(yīng)用，并不會增加藥物不良反應(yīng)，安全性高。

綜上所述，恩替卡韋聯(lián)合微生態(tài)制劑治療乙型肝炎肝硬化患者有顯著效果，抗病毒作用明確，有助于肝功能的改善，減輕肝纖維化，不良反應(yīng)少。