年輕女性ⅠA1～ⅡB 期宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的分析和預(yù)測

鎮(zhèn)瀾，鄭祥欽，宋建榕，蘇彥釗，陳玲思，陳宏

1.福建省婦幼保健院/福建醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，婦產(chǎn)科，福建福州 350001；2.福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院（福建省立醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，福建福州 350001

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤， 發(fā)病率和病死率均占全球女性惡性腫瘤的第4 位， 其世標(biāo)率分別為13.1/10 萬、6.9/10 萬，在中、低等人類發(fā)展指數(shù)的國家和地區(qū)， 宮頸癌的發(fā)病率和病死率占到女性惡性腫瘤的第2 位，其世標(biāo)率分別為18.2/10 萬、12.0/10 萬[1]。 宮頸癌發(fā)病率占中國女性惡性腫瘤的第6 位， 發(fā)病率為15.4/10 萬，世標(biāo)率為10.7/10 萬，其病死率占中國女性惡性腫瘤第8 位，病死率為6.9/10 萬，世標(biāo)率為4.4/10萬[2]。 早期宮頸癌轉(zhuǎn)移的主要途徑之一是經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后宮頸癌患者5 年生存率明顯下降[淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移51.6% vs 92.2% 無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.05）][3], 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也是宮頸癌術(shù)后放化療的指征之一[4]。 既往許多文獻(xiàn)探討影響總年齡段（包括所有年齡）宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素， 但是少見文獻(xiàn)單獨(dú)研究年輕女性宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素。 王偉等[5]分析從2004 年1 月—2016 年12 月期間的中國11 省市37 家三級(jí)甲等醫(yī)院的IA2～ⅡA2 宮頸癌患者， 發(fā)現(xiàn)年輕宮頸癌患者數(shù)逐年增加，Sakakibara 等[6]研究發(fā)現(xiàn)40 歲以下宮頸癌患者3 年死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于40 歲及以上宮頸癌患者(HR=3.67, 95% CI=1.06～12.7),故該文回顧性分析2012 年1 月—2019 年10 月期間收治于福建省婦幼保健院的169 例年輕宮頸癌患者， 探討盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素，為指導(dǎo)臨床實(shí)踐提供參考。 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集收治于福建省婦幼保健院且年齡≤40 歲的宮頸癌患者的臨床病理資料。 已經(jīng)患者及其家屬同意，且經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 研究對象納入標(biāo)準(zhǔn): ①術(shù)后病理確診為宮頸癌，病理類型只包括鱗癌、腺癌；②FIGO分期(2009 年)為ⅠA1～ⅡB 期，其中ⅠA1 期存在淋巴脈管間隙浸潤；③宮頸癌首次治療在該院進(jìn)行，并完成手術(shù)治療，術(shù)前無放療、化療病史；④行廣泛性子宮切除術(shù)聯(lián)合盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)和（或）腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)取樣；⑤臨床資料完整，包括有詳細(xì)的術(shù)中淋巴結(jié)清掃情況記錄及術(shù)后淋巴結(jié)病理結(jié)果等。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并可導(dǎo)致血紅蛋白、淋巴細(xì)胞或者血清白蛋白水平明顯改變的其他疾病，如血液系統(tǒng)疾病、消耗性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、肝功能不全等；③精神障礙而無法取得該研究所需要完整資料的患者。 最終納入研究患者169 例。

1.2 方法

收集符合標(biāo)準(zhǔn)的宮頸癌患者的該研究所需要的所有臨床病歷資料，包括年齡、盆腔淋巴結(jié)病理結(jié)果、病理類型、臨床分期、腫瘤長徑、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤、切緣情況、血常規(guī)淋巴細(xì)胞比例、血紅蛋白水平、血清白蛋白水平等。 前述各種因素需要單因素分析的因素中，參考文獻(xiàn)結(jié)果，對計(jì)量資料嘗試不同劃分標(biāo)準(zhǔn)，之后轉(zhuǎn)成計(jì)數(shù)資料，然后一一用單因素分析，選出P值最小的劃分組列在下方表格中。 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(pelvic lymph node metastasis rate，PLNMR) (%) = 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性病例數(shù)/盆腔淋巴結(jié)切除病例總數(shù)×100.00%。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)與百分比(%)表示，組間差異比較用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic 回歸模型進(jìn)行相關(guān)分析，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病歷資料

患者年齡范圍為24～40 歲， 盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者平均年齡為（35.03±4.12）歲，盆腔淋巴結(jié)未轉(zhuǎn)移患者平均年齡為（35.89±3.69）歲。 169 例IA1～ⅡB 期宮頸癌患者總的PLNMR 為21.30%（36/169）。 其中， ⅠA1 期的PLNMR 為50.00%（1/2）， ⅠA2 期的PLNMR 為0.00%（0/7），ⅠB1 期的PLNMR 為12.90%（12/93），ⅠB2 期的PLNMR 為31.43% （11/35）， ⅡA1 期 的PLNMR 為30.77%（4/13），ⅡA2 期的PLNMR 為36.36%（4/11），ⅡB 期的PLNMR 為50.0%（4/8）， 除了ⅠA1 期， 總體來說，患者PLNMR 隨著臨床期別增加而增加。

2.2 影響宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能因素的單因素分析

資料中選擇的10 個(gè)因素經(jīng)過分類后均為計(jì)數(shù)資料，經(jīng)過分析結(jié)果顯示，其中II 期、腫瘤長徑＞4 cm、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤組盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高，而血紅蛋白濃度＞100 g/L 組盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 雖然血清白蛋白≤35 g/L 組與血清白蛋白＞35 g/L 的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.058），但其P 值接近0.05。 見表1。

表1 年輕女性宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的單因素分析

表2 年輕女性宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素的多因素分析

2.3 多因素分析進(jìn)一步篩選有影響的因素

圖1 披宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)因素預(yù)報(bào)模型的ROC 曲線

把前述經(jīng)過單因素分析后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的6個(gè)因素以及血清白蛋白這個(gè)因素用logistic 回歸分析，篩選出對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有影響的因素，結(jié)果顯示腫瘤長徑＞4 cm、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=2.659、3.004、2.473、18.444），而血紅蛋白濃度＞100 g/L 是盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危因素（OR=0.251）。 見表2。

2.4 Logistic 回歸方程與預(yù)報(bào)模型ROC 曲線下面積

最終得到的Logistic 回歸方程為：In [P/(1-P)]= -6.926+0.978×3+1.1×4+0.906×5 +2.915×6-1.384×9，該模型對訓(xùn)練樣本預(yù)測的一致百分率為81.1%，Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)（P=0.835），見表3。 該預(yù)報(bào)模型的ROC曲線下面積為0.825（P＜0.001），見表4、圖1。 可認(rèn)為該模型擬合優(yōu)度良好，預(yù)報(bào)能力良好。

表3 預(yù)報(bào)模型的Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)

表4 預(yù)報(bào)模型的ROC 曲線分析結(jié)果

3 討論

宮頸癌FIGO 分期（2009 年）是基于臨床婦科檢查，而非手術(shù)病理分期，雖然淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不影響其分期，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況可以為宮頸癌術(shù)后制訂治療方案和評估宮頸癌預(yù)后提供依據(jù)。既往文獻(xiàn)表明總年齡段宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常見的影響因素為肌層浸潤[7-9]、脈管癌栓[7-10]、臨床分期[10]、腫瘤長徑[8-10]、宮旁浸潤[8-9]、貧血[11]等，但是對于具體某個(gè)因素時(shí)，前述不同文獻(xiàn)有不同結(jié)果，即某因素在一篇文獻(xiàn)中為高危因素，但在另一篇文獻(xiàn)中卻不為高危因素， 因此該研究除了納入前述因素，并且還納入病理類型、切緣情況。 考慮到出現(xiàn)惡性腫瘤時(shí)會(huì)影響患者營養(yǎng)狀態(tài)， 故除了納入血紅蛋白這個(gè)因素外，還納入其他兩種表示營養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)：淋巴細(xì)胞比例和血清白蛋白水平。

在單因素分析中，對于同一因素中的不同分組，該文只是在表1 中列出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義或者P 值接近0.05 的分組。 該文將臨床分期分為Ⅰ期和Ⅱ期組、ⅠA1期～ⅠA2 期、 ⅠB1 期～ⅠB2 期和ⅡA1～ⅡB 組、 ⅠA1期～ⅡA1 期和ⅡA2～ⅡB 組，以及ⅠA1 期～ⅡA2 期和ⅡB 組， 并分別進(jìn)行單因素分析， 結(jié)果顯示P=0.013、0.040、0.025、0.064 （除了Ⅰ期和Ⅱ組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果，其他分組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果均未在表1 中列出）。 將腫瘤長徑分為≤2 cm 和＞2 cm 組、≤3 cm 和＞3 cm 組、 以及≤4 cm和＞4 cm 組， 并進(jìn)行單因素分析， 結(jié)果顯示P=0.019、＜0.001、＜0.001 （除了≤4 cm 和＞4 cm 組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果，其他分組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果均未在表1 中列出）。 將血紅蛋白分為≤100 g/L 和＞100 g/L 組、≤110 g/L 和＞110 g/L組、≤120 g/L 和＞120 g/L 組， 經(jīng)過單因素分析，P=0.004、0.126、0.582 （除了≤100 g/L 和＞100 g/L 組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果， 其他分組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果均未在表1 中列出）。 將淋巴細(xì)胞比例分為≤20%與＞20%組、≤25%與＞25%組以及≤30%與＞30%組，并進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示P=0.761、0.372、0.116 （除了≤30%與＞30%組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果， 其他分組資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果均未在表1 中列出）。將血清白蛋白分為≤35 g/L 與＞35 g/L 組、≤40 g/L與＞40 g/L 組，并進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示P=0.058、0.149。 雖然血清白蛋白≤35 g/L 與＞35 g/L 組的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P=0.058），P 值接近0.05，故后續(xù)仍把它放入多因素分析。 其他因素經(jīng)過單因素分析，還有存在脈管癌栓組、存在肌層浸潤組、存在宮旁浸潤組的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高于相應(yīng)分組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

由于未見其他文獻(xiàn)用多因素分析找出影響年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素并算出其OR 值，故該研究算出各個(gè)有意義因素OR 值后，對比的其他文獻(xiàn)的OR 值都是來自總年齡段的患者， 以下不一一說明。 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素:臨床分期（?、衿诤廷蚱诮M）、腫瘤長徑（取≤4 cm 和＞4 cm 組）、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤、血紅蛋白（取≤100 g/L和＞100 g/L 組）以及P=0.058 的血清白蛋白濃度（取≤35 g/L 與＞35 g/L 組）納入Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，腫瘤長徑＞4 cm 為年輕宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=2.659），但小于李素玉等[10]（OR=2.903）以及F Yu 等[9]（OR=4.316）的研究結(jié)果，這可能提示腫瘤長徑＞4 cm 對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)影響更小。 脈管癌栓為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素 （OR=3.004），但小于李素玉等（OR=4.935）、關(guān)德鳳等[7]（OR=73.822）、余慧等[8]（OR=4.306）、F Yu 等（OR=6.167）以及Gabriella Ferrandina 等[12]（OR=4.302）的研究結(jié)果，這可能提示存在脈管癌栓對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響更小。 存在肌層浸潤為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=2.473），但小于余慧等（OR=4.452），Nanthamongkolkul K 等[13]（OR=3.5）以及F Yu 等（OR=3.464）的研究結(jié)果， 這可能提示存在肌層浸潤對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響更小。存在宮旁浸潤為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素（OR=18.444），明顯高于余慧等（OR=2.983）、Nanthamongkolkul K 等（OR=5.8）及F Yu等（OR=8.507）的研究結(jié)果，這很可能提示存在宮旁浸潤對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯影響。 而血紅蛋白＞100 g/L 為宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的低危因素（OR=0.251），小于陸婕等[14]的研究結(jié)果（≥110 g/L vs ＜110 g/L，OR=0.617）,這可能提示血紅蛋白＞100 g/L 時(shí)對年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響更小。

該文進(jìn)一步得到宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)報(bào)概率的Logistic 回歸方程為：In [P/(1-P)]= -6.926+0.978×3+1.1×4+0.906×5+2.915×6-1.384×9，該模型對訓(xùn)練樣本預(yù)測的一致百分率為81.1%， 該預(yù)報(bào)模型的ROC 曲線下面積為0.825，可認(rèn)為該模型擬合優(yōu)度良好，故可認(rèn)為腫瘤長徑、脈管癌栓、肌層浸潤、宮旁浸潤、血紅蛋白為預(yù)測年輕宮頸癌患者是否存在盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相對最優(yōu)因素。 在該預(yù)報(bào)模型的ROC 曲線下面積為0.825情況下，這個(gè)Logistic 回歸方程的意義在于，在宮頸癌術(shù)后算出某個(gè)年輕患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率， 并可與實(shí)際獲得的淋巴結(jié)病理結(jié)果對比， 對于術(shù)中盆腔淋巴結(jié)清掃效果不理想的病例有提醒作用，可減少漏診率，改善這類患者預(yù)后。

綜上所述，根據(jù)收集資料的分析顯示，腫瘤長徑＞4 cm、存在脈管癌栓、存在肌層浸潤、存在宮旁浸潤為年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高危因素， 而血紅蛋白＞100 g/L 為年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的保護(hù)因素，其中相對總年齡段患者來說，腫瘤長徑＞4 cm、存在脈管癌栓、 存在肌層浸潤可能更不易出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 而宮旁浸潤很可能更容易出現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 利用上述的預(yù)報(bào)概率模型可以大致預(yù)測出具體某個(gè)年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率， 該預(yù)報(bào)概率模型的ROC 曲線下面積達(dá)到0.825， 預(yù)報(bào)能力良好。除了前述5 個(gè)因素為影響年輕宮頸癌患者盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素外， 該文所闡述其他因素是否為影響年輕宮頸癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素， 還需要大樣本、多中心進(jìn)一步研究。