中西醫(yī)治療肥胖型2型糖尿病研究進(jìn)展

王廣廣，馬玉婷，楊亞利，董俐，羅曉紅

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.中國聯(lián)勤保障部隊第九四0醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000)

1 中醫(yī)學(xué)治療肥胖型2型糖尿病的研究進(jìn)展

糖尿病屬于祖國醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇，對于其病因病機及證型演變說法不一。但大都認(rèn)為肥胖型2型糖尿病與脾虛痰濕關(guān)系密切，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為脾為后天之本，主運化水濕；當(dāng)飲食不當(dāng)，損傷脾胃，使脾虛不運、升降失常，從而痰濕內(nèi)生，重濁阻滯，礙滯胃腸，導(dǎo)致中焦壅滿，化生內(nèi)熱，而成消渴；再者脾主肌肉、四肢，當(dāng)脾虛轉(zhuǎn)化精微物質(zhì)功能失常，四肢乏力，活動量減少，形成膏脂痰濁，而表現(xiàn)為體胖、胸悶或腹脹等癥狀。早在《素問·奇病論》中寫到：“夫五味入口，藏于胃，脾為之行其精氣，津液在脾，故令人口甘也，此肥美之所發(fā)也，此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，現(xiàn)代中醫(yī)體質(zhì)學(xué)也將痰濕體質(zhì)列為易患消渴病的病理體質(zhì)之一[1]。

1.1 中醫(yī)內(nèi)治法

基于脾虛為肥胖型2型糖尿病病機關(guān)鍵環(huán)節(jié)，痰濕濁邪為其病理產(chǎn)物，眾多醫(yī)家以此為依據(jù)，施以運脾、健脾之法以化痰消脂，觀其療效。依據(jù)肥胖型2型糖尿病病機演變，仝小林教授將其分為“郁、熱、虛、損”4個階段，以開郁清熱、消膏降濁為基本治法[2]。參苓白術(shù)散是治療脾胃虛弱的經(jīng)典方劑，觀察30例脾虛濕困證型的肥胖型2型糖尿病患者應(yīng)運參苓白術(shù)散加減方治療前后的空腹血糖、餐后2小時血糖及相關(guān)臨床癥狀積分，結(jié)果顯示參苓白術(shù)散能有效降低患者血糖水平，改善其癥狀(P＜0.05)[3]。2型糖尿病大鼠實驗中脾虛痰濕型以健脾化濕為主法，發(fā)現(xiàn)對于脂代謝具有明顯的改善[4]。中藥在治療糖尿病中其優(yōu)勢日顯，與西藥的有機結(jié)合，為其治療提供了新思路。雷梟[5]等對于肥胖型2型糖尿病主張健脾益氣為主法，以健脾化濁散為主方，臨床發(fā)現(xiàn)在控糖減肥方面效果顯著。陳成華醫(yī)師依據(jù)肥胖型2型糖尿病癥狀體征及病機特點，施以祛濕化痰之法，選用具有宣上、暢中、滲下的三仁湯加減方，聯(lián)合西藥(二甲雙胍)治療肥胖型2型糖尿病，觀察臨床療效證實，此法在改善患者糖脂代謝、胰島素敏感性具有優(yōu)勢[6]。此外，中藥復(fù)方制劑津力達(dá)顆粒在治療肥胖型2型糖尿病多次證實了其療效，津力達(dá)顆粒是在“健脾運津”治則下研制而出，尤重脾失健運之根本，使脾氣旺而運化健，脾陰足而精自生，濕熱清、血脈和，則中焦氣機暢達(dá)，則飲食精微得以營養(yǎng)四肢百骸，并在《中國2型糖尿病防治指南》2017版提出中醫(yī)藥治療2型糖尿病時，推薦使用津力達(dá)顆粒[7]。呂林[8]等在脾虛型大鼠能量代謝實驗中發(fā)現(xiàn)具有健脾益氣功效的脾虛一號方可改善能量代謝，主要表現(xiàn)在以增加大鼠胃組織線粒體呼吸鏈復(fù)合物Ⅳ亞單位蛋白的表達(dá)為主。趙玉杰[9]等實驗發(fā)現(xiàn)以健脾益胃升陽的升陽益胃顆粒在能量代謝中亦起到重要作用，大鼠骨骼肌PGC－1α及線粒體COX Ⅳ的表達(dá)明顯提高。這也就一步佐證了中醫(yī)從脾虛論治肥胖型2型糖尿病思路的正確性。

1.2 中醫(yī)外治法

中醫(yī)手段豐富、方法靈活；針灸及耳穴治療肥胖型2型糖尿病療效明顯。一組在臨床觀察針刺、耳穴貼壓對肥胖型 2 型糖尿病患者中醫(yī)癥候的改善情況的研究中，針刺組和針刺聯(lián)合耳穴貼壓組具有一定的突出效果，針刺聯(lián)合耳穴貼壓療法可有效緩解肥胖型 2 型糖尿病臨床癥狀[10]。針刺治療肥胖模型大鼠實驗中，選用健脾化濕的穴位，發(fā)現(xiàn)降低其體質(zhì)量、內(nèi)臟周圍脂肪含量、低密度脂蛋白、膽固醇、甘油三酯水平均有療效，同時可提高高密度脂蛋白水平[11]。再者中藥與針刺聯(lián)合亦可發(fā)揮出獨特優(yōu)勢，黃連解毒湯聯(lián)合腹針治療肥胖型2型糖尿病的臨床效果觀察試驗中，分為二甲雙胍組(A)、二甲雙胍+黃連解毒湯組(B)、二甲雙胍+黃連解毒湯組+腹圍針刺組(C)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者空腹血糖、餐后2小時血糖、膽固醇、甘油三酯及低密度脂蛋白水平A組＞B組＞C組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，A組BMI為(29.10±3.00)kg/m2，B組BMI為(27.39±2.97)kg/m2，C組 BMI為(26.38±3.02)kg/m2，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，證實黃連解毒湯聯(lián)合腹針治療肥胖型 2 型糖尿病在改善患者血糖、脂質(zhì)代謝、控制體重方面具有一定的優(yōu)勢療效[12]。

2 臨床醫(yī)學(xué)治療肥胖型2型糖尿病的研究進(jìn)展

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中，胰島素抵抗及β細(xì)胞功能受損是2型糖尿病發(fā)病主要的病理機制，肥胖增強β細(xì)胞自身免疫，加重了2型糖尿病危害性，再者其發(fā)病率高、并發(fā)癥多，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，備受醫(yī)學(xué)界關(guān)注。2017年美國糖尿病學(xué)會在新的指南中增加了“T2DM治療的肥胖管理”章節(jié)，強調(diào)從生活方式干預(yù)、內(nèi)科藥物及外科代謝手術(shù)三個方面為肥胖2型糖尿病提供管理新策略[13]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖2型糖尿病患者體重減輕3%-5%，其血脂、血糖、糖化血紅蛋白、血壓等相關(guān)指標(biāo)均顯著降低，從而減少糖尿病慢性并發(fā)證，尤其是心血管并發(fā)癥的發(fā)生[14]。

2.1 生活方式干預(yù)

肥胖患者，首先是合理飲食，限制熱量攝取，管理體重[15]。大量研究證明喜甜食及油脂多的食物、吸煙、飲酒均會導(dǎo)致肥胖型2型糖尿病患病率增加，因此對于肥胖型患者應(yīng)該少量飲食該類食物。在肥胖型2型糖尿病患者在常規(guī)飲食與標(biāo)準(zhǔn)飲食隨機對照實驗中，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)飲食組患者在自護行為改善、控制血糖均優(yōu)于常規(guī)飲食[16]。管住嘴的同時邁開腿，運動是治療肥胖的措施中必不可少且最有效的方法，適量強度的有氧運動對于機體能量代謝改善、脂肪的氧化分解促進(jìn)均有顯著作用。一項動物實驗證明下丘腦LKB1-AMPK信號傳導(dǎo)通路在間歇有氧運動治療老年肥胖中起重要作用[17]。

2.2 內(nèi)科藥物治療

目前臨床治療肥胖型2型糖尿病的常用藥物有二甲雙胍、GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)，SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑、α-糖苷酶抑制劑也可選擇。GLP-1RA在減輕肥胖型2型糖尿病患者體質(zhì)量方面具有明顯優(yōu)勢，GLP-1是下消化道L-細(xì)胞分泌的腸降糖素激素，當(dāng)與GLP-1R結(jié)合，激活相應(yīng)額能量代謝途徑，產(chǎn)生生理效應(yīng)，最終達(dá)到降低體內(nèi)血糖濃度的作用。GLP-1RA通過相應(yīng)的信號通路能增加葡萄糖的產(chǎn)熱和利用，提高棕色脂肪細(xì)胞中三酰甘油衍生脂肪酸，降低脂質(zhì)含量，一項動物實驗中，GLP-1類似物(利拉魯肽)注射到小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其脂肪細(xì)胞褐變、棕色脂肪組織產(chǎn)熱[18]。LEAD－2的研究提示給予肥胖型患者利拉魯肽1.2mg或1.8mg時，可使其內(nèi)臟脂肪分別減少17.1% 和16.4%[19]。二甲雙胍作為治療2型糖尿病的臨床一線用藥，通過抑制線粒體呼吸鏈復(fù)合酶I活化，抑制氧化磷酸化，從而提升胞內(nèi)AMP/ATP比例，繼而激活A(yù)MPK，進(jìn)而對能量代謝產(chǎn)生影響。利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合治療肥胖型2型糖尿病患者可有效改善胰島β細(xì)胞功能，降低血脂水平[20]。

在人們探索研究過程中，治療肥胖型2型糖尿病藥物研究有了新的發(fā)現(xiàn)。胃抑制性多肽(GIP)是響應(yīng)營養(yǎng)攝入從腸K細(xì)胞分泌的42個氨基酸的激素，除了GIP作為控制飲食后血糖水平的胰島素促分泌劑的生理作用，又有證據(jù)表明GIP對脂肪細(xì)胞的重要作用以及促進(jìn)組織中脂肪的沉積，GIPR拮抗劑代表了肥胖糖尿病的一種新穎治療選擇[21]。腸激素YY肽(PYY)是在小腸分泌的胃腸道激素，通過增加飽腹感抑制食欲和調(diào)節(jié)體重，又有研究顯示PYY可改善胰腺β細(xì)胞的存活和功能，對糖尿病患者來說又是一福音[22]。在一動物實驗中，高脂喂養(yǎng)的小鼠，長期使用?；愃莆颽pelin-13酰胺，特別是pGluapelin-13酰胺治療，與利拉魯肽的治療反應(yīng)相似或增強，脂肪酸衍生的apelin類似物代表了肥胖型糖尿病治療中的新的研究方向[23]。

2.3 外科代謝手術(shù)

當(dāng)肥胖型2型糖尿病患者經(jīng)生活方式及藥物干預(yù)后，血糖及體重仍控制不佳者，可選擇外科代謝手術(shù)。代謝手術(shù)治療肥胖型2型糖尿病國際糖尿病組織于2016年首次將其納入臨床治療路徑[24]。2019版《中國肥胖及2型糖尿病外科治療指南》中提出當(dāng)T2DM患者BMI≥37.5，建議積極手術(shù)；32.5≤BMI＜37.5，推薦手術(shù)[25]。減重代謝外科術(shù)目前普遍被接受的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式有：腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)(LRYGB)、腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)(LSG)、膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)(BPD-DS)。在代謝指標(biāo)控制和減重等方面，膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)效果顯著于腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)及腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)，但是在手術(shù)造作過程中，膽胰分流并十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)操作相對復(fù)雜，術(shù)后共同腸道長度縮短，那么這種以減少營養(yǎng)物質(zhì)吸收為主的術(shù)式造成營養(yǎng)不足的風(fēng)險增加，并發(fā)癥發(fā)生率及病死率隨之提高，故目前臨床上大多選擇腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)及腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)。Golomb[26]等對行腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)的433例肥胖型2型糖尿病患者進(jìn)行隨訪研究，隨訪結(jié)果顯示行腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)術(shù)后1的第一年、第三年、第五年患者體重減輕分別為76.8%、69.7%、56.1%；糖尿病完全緩解分別為46.3%、48%。45.5%。Schauer[27]等對肥胖型2型糖尿病服用降糖藥物的患者及選擇行腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(shù)及腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)的患者進(jìn)行一項隨機對照研究，結(jié)果顯示在體重減輕及維持減重效果方面，選擇手術(shù)患者的效果明顯優(yōu)于選擇服用藥物的患者。

3 展望

雖然目前的治療方式方法可在一定程度上緩解患者癥狀，改善病情，特別是中西醫(yī)結(jié)合方面的優(yōu)勢凸顯，但是存在一定局限性，故對于作用機制、治療方式及藥物研究以期有新的突破性的發(fā)現(xiàn)，為肥胖型2型糖尿病患者帶來更多的希望與益處。