Hydrus微支架引流裝置進展

田渼雯，劉身文，秦波

(1.暨南大學，廣東 廣州 518000；2.暨南大學附屬深圳眼科醫(yī)院，廣東 深圳 518000；3.暨南大學附屬深圳愛爾眼科醫(yī)院，廣東 廣州 518000)

0 引言

青光眼是全球性的致盲眼病，它對視神經(jīng)和神經(jīng)纖維層造成不可逆的損傷，導致進行性視野喪失[1]。青光眼有許多危險因素，包括年齡、種族和家族史，但只有眼壓(intraocular pressure，IOP)是唯一一個易改變并且可以減緩視野喪失的危險因素[2]。目前降低眼壓的治療方法包括：局部減壓藥物、激光、微創(chuàng)青光眼手術(shù)和傳統(tǒng)手術(shù)。

局部降壓藥物作為治療青光眼和高眼壓癥的一線治療方法，雖然有效但患者藥物依從性差[3]。長期滴用降眼壓眼藥水會導致干眼癥和眼表疾病[4]。選擇性激光小梁成形術(shù)是一種安全又經(jīng)濟的降壓治療方式[5]，此方法最常見的副作用為短暫性結(jié)膜充血和前房炎癥；但有時也會出現(xiàn)棘手的術(shù)后高眼壓[6]。當激光和藥物無法控制眼壓時，就要選擇傳統(tǒng)的濾過手術(shù)。小梁切除術(shù)和分流手術(shù)可有效地降低患者眼壓，但由于術(shù)后有嚴重影響視力的并發(fā)癥和需要重新手術(shù)的風險，此手術(shù)常適用于晚期青光眼患者[7]。

目前，隨著生物材料和微加工技術(shù)的進步使得MIGS設備得以改良。MIGS共性特征包括：眼內(nèi)引流、微小的解剖學改變、有效降低眼壓、可以提高術(shù)后安全性和恢復效果[2]。因此MIGS填補了傳統(tǒng)治療法的不足。MIGS的裝置可通過三種機制降低眼壓：(1)增加小梁網(wǎng)旁路流出量[2]；(2)增加葡萄膜鞏膜流出量[8]；(3)增加結(jié)膜下流出量[9]。Hydrus 支架是MIGS中的一種設備，它可以增加小梁網(wǎng)旁路的流出量。已發(fā)表的研究結(jié)果表明，Hydrus植入手術(shù)可安全有效的治療開角型青光眼。Hydrus 裝置在2011年獲得了歐盟CE標志的審批，在2018獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)的審批[10]。本文旨在綜述Hydrus支架的設計、療效和安全性。

1 裝置和操作

Hydrus是一種引流裝置，通過內(nèi)路手術(shù)方式使它繞過小梁網(wǎng)(TM)將Schelmm管(SC)擴大三倍。它的入口放置在前房(anterior chamber，AC)，其余部分植入SC中。此設計為房水引流提供了另一條通道，并且減少TM和AS內(nèi)壁之間的阻力，進一步為SC提供一個柱形支架[11]。

在常規(guī)超聲乳化手術(shù)之前或者之后，調(diào)整顯微鏡和病人頭部，以便操作者使用房角鏡清楚地觀察到鼻側(cè)角膜緣結(jié)構(gòu)。放入眼科手術(shù)器械，進一步填充AC，擴大房角。使用預裝手持式推注器通過透明角膜切口將Hydrus支架需推進AC，并用套管尖端切開TM。微型支架進入SC1/4，并且留1-2毫米的入口段在AC中。一旦確定植入物的位置，移出推注器并清除粘彈劑。

2 設計和生物相容性

微型支架是一條長8mm帶有窗口和刺的柔軟的非腔性條形物質(zhì)。入口段可使SC的橫截面積擴大4-5倍，長度可占SC 1/4[2]。研究結(jié)果顯示，隨著眼壓增高，TM和SC內(nèi)壁向SC外壁彎曲導致SC關(guān)閉，在較高的眼壓情況下TM可以疝入集液管[2]。因此，理論上支架可以保持房水流出過程中SC通道開放，以便收集的通暢性。

微型支架是鎳鈦合金制品(55%鎳-45%鈦合金)，生產(chǎn)過程中熱設定與SC曲率相對應。自20世紀70年代以來，鎳鈦合金在醫(yī)療器械中得到廣泛應用[2]。其廣泛應用得益于它超強彈性、生物相容性、形狀記憶性，以及其無誘變和非細胞毒性特性[2]。目前此材質(zhì)已用于體內(nèi)多個器官：心血管系統(tǒng)，肌腱，膀胱，中耳等。并且鎳鈦合在前房虹膜表面的臨床前研究進一步證明了它的眼內(nèi)生物相容性[2]。

為了研究Hydrus支架對活體組織的影響，學者們對于體外放入植入器進行了組織學的分析。卡姆拉斯等人[12]的研究使用最初的15mm微支架，在完成流出設施評估后，對一對離體的人眼進行組織學檢查，檢查微支架放置情況和TM外觀。研究表明放有Hydrus支架眼的SC顯著擴張，并且TM保持完整和伸展。雖然未進行顯微鏡檢查來確定SC中有無斷裂，但由于隨著移出植入器房水流出量減少，如果按照小管塑形術(shù)所提出的斷裂是增加房水流出的機制，那么斷裂并不影響本實驗的結(jié)果[12]。同樣，Hays等人[13]將8mm的Hydrus與兩個iStent裝置(Glaukos Inc.，San Clemente CA)進行比較，A組眼前房放入一個Hydrus微支架，B組前房放入兩個iStents裝置，最后進行組織學分析。研究結(jié)果表明，Hydrus和iStent都可以擴張SC、拉伸TM，并且沒有出現(xiàn)TM斷裂或不連續(xù)的現(xiàn)象。然而，A組較B組SC腔擴張更明顯，并且Hydrus比iStent更能使鞏膜外組織擴張[13]。研究者將這一發(fā)現(xiàn)歸因于在Hydrus支架作用下房水從集液管流入鞏膜和結(jié)膜的液體體積增加。

約翰斯頓等人對Hydrus支架行了體內(nèi)外研究：A組為前房植入8mm微支架(3例)、B組為植入15mm微支架(2例)、C組對照組(6例)[11]，用掃描電子顯微鏡評估不規(guī)則顆粒物(IPM)的分布、集液管(CC)的形狀和SC內(nèi)皮的健康狀況。掃描電子顯微鏡下：沒有觀察到CCs阻塞、壓縮或邊緣破壞的現(xiàn)象，也沒有發(fā)現(xiàn)顆粒碎片阻塞SC的現(xiàn)象。在所有與8mm和15mm微支架接觸的CCs區(qū)域均保持著通暢完整，沒有顆粒碎片，然而，與15mm支架相比8mm支架與SC外壁的壓痕面積更小[11]。這項研究表明，Hydrus支架對SC和CC的結(jié)構(gòu)和通暢性破壞小，由于與SC外壁接觸更少8mm長度的設計可以更有效地降低CC梗阻發(fā)生率。

Hydrus微支架進一步在新西蘭白兔和非人類靈長類動物(NHP)模型中被證明了生物相容性[14]。在制作工藝上，通過電拋光微支架使表面鈍化并用非反應性氧化鈦層取代腐蝕性金屬元素來增強生物相容性。隨后的測試驗證了表面的耐蝕性[15]、掃描電鏡檢查證明其表面和邊緣光滑[14]。兩例NHP模型眼睛放入Hydrus微支架，一例眼睛接受假手術(shù)作為對照。植入后隨訪13周，活體內(nèi)臨床檢查和眼壓均在正常范圍內(nèi)。將實驗動物安樂死后，用Jansen定性和半定量分級方案評估，用光顯微鏡和掃描電鏡檢查碎片、纖維蛋白形成和組織損傷。在微支架區(qū)出現(xiàn)了繼發(fā)于組織受壓導致TM組織和SC不同程度的損傷。除了幾個單核細胞和薄囊壁Janswn評分為4，其余的生理反應小，沒有炎癥、肉芽腫形成或金屬化的證據(jù)。同樣的，以成年兔子為實驗對象的研究中，每只兔子的一只眼睛植入Hydrus，另一只眼睛進行假手術(shù)操作。體內(nèi)檢查顯示，術(shù)后第一個月所有的實驗對象都出現(xiàn)了輕微的前葡萄膜炎和前房積血。26周后將實驗動物進行安樂死，光鏡下可觀察到植入Hydrus眼有很少的單核細胞浸潤和纖維化反應，Jansen評分為3-4分。

一系列組織學研究證實，Hydrus支架的直接機械作用很小，但體外模型無法觀察出血、炎癥和疤痕過程，這個空白可能改變組織病理學。然而，Grierson等人的研究也[14]支持鎳鈦合金支架植入眼內(nèi)后具有安全的生物相容性，表明可以對它進行適當?shù)呐R床評估。

3 功效——流出的通暢性與阻力

此外，最早的前臨床實驗，還研究了使用8mm和15mmHydrus支架后房水外流系數(shù)和阻力。Camras[12]Gulati[16]Hays[13]三個團隊分別進行了Hydrus支架體外實驗，他們使用連接了灌注壓系統(tǒng)的人眼前段模型，在Hydrus支架植入術(shù)后分別在10、20、30和40mmHg灌注壓時測量并計算房水平均流暢系數(shù)。除非另有說明，所有數(shù)據(jù)均以平均值±SD表示。15mm微支架的實驗分為A組：9例植入微支架眼，B組：7例進行假手術(shù)處理眼。植入微支架后房水平均流出率 從0.19±0.02μL/min/mm Hg增 加 到0.39±0.07μL/min/mm Hg(mean±SEM，n=9，P＜0.01)。對照組術(shù)后房水流出率從0.20±0.03增 至0.23±0.03μL/min/mm Hg(mean±SEM，n=7，P＞0.05)。隨著移出植入物，房水流出率恢復到基線值。在所有灌注壓力水平(P＜0.05)(除了10毫米汞柱，由于高流出設施變異性)實驗組(2.11±0.312，mean±SEM)植入術(shù)后與基線流出率的對數(shù)轉(zhuǎn)換比率遠遠高于對照組(1.27±0.16，mean±SEM)。此 外，與 基 線(P＜0.05，n=9)相 比，在 植 入Hydrus微支架的眼睛中，隨著灌注壓力的增加，房水流出率增加得更多。而對照組在此方面沒有明顯的變化。因此，對與15mm支架的初步研究表明，Hydrus微支架增加了獨立于植入手術(shù)的房水流出率。

8mm微支架的實驗將24雙眼睛按是否植入微支架分為實驗組：24例Hydrus植入眼，對照組24例采取假手術(shù)處理眼。實驗組房水流出率從0.33±0.17 增加到0.52±0.19 μL/min/mmHg (mean±SD，n=24，P＜0.001)，對 照 組 房 水 由0.39±0.21增 加至0.38±0.19 μL/min/ mmHg (n=24，P=0.014)。同 樣 的，實 驗組的流出阻力從4.38±3.03 減少至 2.34±1.04 mmHg/ μL/min (P＜0.001)；對照組從 4.30±3.64 減少至3.47±1.68 mmHg/μL/min (P=0.31)。實驗發(fā)現(xiàn)，在各種灌注壓下，房水流出率都會隨著阻力降低而增加。Gulat等人[16]發(fā)現(xiàn)，基線流出阻力與阻力降低之間具有線性相關(guān)性(R2=0.89，P＜0.0001)。因此，該研究證實當把微支架設計成8mm時，IOP降低效果可能更好。由于基線流出率的差異，8mm和15mmHydrus微支架很難直接進行比較。Gulati等人[16]雖然研究發(fā)現(xiàn)，15mm微支架流出率(g=1.23 versus g=0.98)較高，但這要歸因于15mm微支架較低的基線房水流出率[16]。他們發(fā)現(xiàn)兩項研究中的基線流出阻力和流出阻力的變化在趨勢線上沒有顯著差異。這一分析表明，8mm和15mmHydrus微支架在功效上沒有差異。雖然15mm的微支架可以支撐更大范圍的CC，但壓痕面積和CC與SC外壁接觸引起阻塞的可能性增大似乎抵消了它帶來的的好處[11]。

另一項研究直接比較了的8mmHydrus和2個iStent植入物在眼內(nèi)的作用效果[13]。在植入Hydrus微支架眼中房水平均流出率從0.28±0.10增加到0.44±0.13μL/min/mm Hg(平均增加0.16±0.12 μL/min/mmHg，n=12，P=0.001)。在植入2個Istent眼內(nèi)房水流出率從 0.29±0.09 增加至0.37±0.12 μL/min/mmHg (平均增加0.08±0.12μL/min/mmHg，n=12，P=0.046)。通過數(shù)據(jù)可知，Hydrus可以更有效地提高房水流出率，同樣在30、40和50毫米汞柱(P＜0.05)灌注壓下也得到了相同的結(jié)論。此外，Hydrus導 致 流 出 阻 力 從4.30±1.91降 至2.68±1.16mm Hg/μL/min (降低了1.62±1.35mm Hg/μL/min，P=0.0016)，然而iStent流出阻力從4.05±1.42降至3.17±1.18(降低了0.89±0.85 mmHg/μL/min，P=0.004)，研究表明Hydrus使房水流出阻力降低更明顯。Hays等人[13]的研究也證實了早前發(fā)現(xiàn)的更高的基線阻力和更大程度降低植入后的抗性之間的關(guān)系(R2=0.68，P=0.002)，但在在iStent植入病例中沒有發(fā)現(xiàn)明顯的的相關(guān)性(R2=0.31，P=0.06)。

綜上所述的一系列臨床前研究支持了Hydrus微支架的治療效果。但是，不可否認的是所有的研究都有自身的局限性。例如：體內(nèi)外模型缺乏疤痕化和炎癥等生理反應，這可能會影響術(shù)后眼壓預期值。此外，這些模型缺乏房水動力學中決定眼壓的重要變量：鞏膜上靜脈壓和葡萄膜鞏膜流出途徑。盡管如此，目前的研究已經(jīng)足夠證明，Hyrdus微支架適用于臨床治療。

4 回顧性分析

Gandolf等人[17]的回顧性研究中將21例進行Hydrus微支架手術(shù)眼與24例進行外路小管成形術(shù)眼進行比較，這些病例包括原發(fā)性或繼發(fā)性開角型青光眼患者。所有的小管成形術(shù)均使用同一種iTrack250A微導管(i Science Intervental，Inc.，Menlo Park，CA)。兩組患者的基本特征：人口統(tǒng)計學、眼壓、降壓藥物和術(shù)前的氬激光小梁成形術(shù)/選擇性激光小梁成形術(shù)無明顯差異。術(shù)后第24個月，植入Hydrus微支架組平均藥物基線眼壓從24.0±6.0mm Hg，降至15.0±3.0mm Hg(P=0.001)。CP組眼壓呈相似的變化趨勢，從26.0±4.0降至16.0±2.0mm Hg(P=0.001)，兩組間無統(tǒng)計學差異。手術(shù)完全成功是指在24個月內(nèi)不用藥物的情況下術(shù)后眼壓值可維持在術(shù)后目標眼壓范圍；研究結(jié)果顯示33.3%的Hdrus微支架和50.0%的CP患者達到了這一標準。57.1%的HM患者和41.7%的CP患者術(shù)后通過藥物達到了“目標”眼壓，算是手術(shù)成功。每組兩名患者因需要額外的青光眼手術(shù)而被視為失敗。兩組患者手術(shù)成功與失敗的分布無明顯差異。本研究還探討了術(shù)前激光小梁成形術(shù)對微支架植入術(shù)的影響。研究結(jié)果表明，在術(shù)前有氬激光小梁成形術(shù)/選擇性激光小梁成形術(shù)手術(shù)史的條件下Hydrus組成功率高于CP組，雖然需要進行進一步的研究來證實這一結(jié)果。在為數(shù)不多的幾個評估視野的研究中表示，Hydrus植入患者2年內(nèi)的視野平均缺損從4.6±1.9減少到4.2±1.9。CP組患者視野平均缺損由4.0±3.2降至3.9±3.3，組間無明顯差異。關(guān)于術(shù)中并發(fā)癥，沒有報告。前房積血是術(shù)后最常見得并發(fā)癥，回顧性研究顯示HM組出現(xiàn)術(shù)后前房積血有19.0%，CP組29.2%。

Fea等人[18]回顧性病研究，回顧分析了92例原發(fā)性或繼發(fā)性開角型青光眼接受Hydrus植入+超聲乳化術(shù)。在第1年平均眼壓從19.4±4.4降至15.5±2.7mmHg，在第2年降至15.7±2.5 mmHg (P＜0.001)。研究者根據(jù)患者術(shù)前眼壓將患者分為兩組，第1組為眼壓小于并等于18mm Hg第；2組為眼壓大于或等于19mmHg。研究結(jié)果顯示：第1組IOP沒有明顯減少，(1年為15.8±1.9至15.1±未報告(N R)，2年為15.7±N R mmHg)但用藥量確實顯著減少(第1年從1.86±0.9降至0.2±0.5，第2年為0.5±0.7，P＜0.0001)，而第2組眼壓明顯減少占31%(第1年從22.6±3.4降至16.0±3.2，第2年降至15.7±2.3毫米汞柱，P＜0.0001)，用藥量雖然減少的不是很顯著，但還是有減少(第1年從2.4±1.1降至0.7±1.2，第2年為1.0±1.2)，P＜0.05)。綜上所述，此回顧性研究的結(jié)果表明：對于術(shù)前眼壓不高的患者此術(shù)式起到減輕藥物負擔和維持眼壓的作用；同時對于術(shù)前眼壓較高的患者此術(shù)式起到降低眼壓和減輕藥物負擔的作用。此研究與SLT、iStent和小梁消融術(shù)研究結(jié)果相似[19,20]，術(shù)后眼壓降低的程度都是取決于術(shù)前眼壓，并且與早先的體外房水流出率研究結(jié)果相符。研究還表明Hydrus微支架術(shù)對重度青光眼患者和既往有過切口手術(shù)史的患者也有效，其中6例患者眼壓值從20.2±3.8降至15.0±3.0mmHg，2年內(nèi)藥物使用量從2.7±0.8降至2.5±1.0。70%和52%的患者達到未服藥眼壓≤18mm Hg的手術(shù)成功標準，36%和25%的患者分別在第1年和第2年時達到未服藥眼壓≤15mm Hg的成功標準。術(shù)后最常見的并發(fā)癥是局部虹膜粘連，其中8例引流通暢，1例由于植入物阻塞需要再行激光治療。

為了評估植入安全性，F(xiàn)ea[21]等人進行了一項非隨機的回顧性研究，第一組：連續(xù)確診的62例年齡相關(guān)性白內(nèi)障患者(組 1，n=25)；第二組：確診白內(nèi)障及原發(fā)性開角型青光眼患者，并將第二組分A組(只行白內(nèi)障手術(shù)，n=19)B組(白內(nèi)障手術(shù)聯(lián)合Hydrus植入術(shù)，n=18)。使用角膜細胞計數(shù)儀檢查患者術(shù)前角膜細胞，各組未見明顯差異。并發(fā)現(xiàn)各組術(shù)前術(shù)后內(nèi)皮細胞密度均有顯著變化(第1組改變了9.1%，第2A組改變了17.24%，第2B組改變了11.71%)，Hydrus植入術(shù)組與只行白內(nèi)障手術(shù)組角膜內(nèi)皮參數(shù)改變差不多。

Lee等人回顧性分析了單純超聲乳化手術(shù)、超聲乳化聯(lián)合IStent手術(shù)和超聲乳化聯(lián)合Hydrus手術(shù)對開角型青光眼的效果[22]。實驗結(jié)果顯示所有手術(shù)方式的術(shù)后眼壓在六個月內(nèi)均下降，iStent組下降 4.2 mm Hg，Hydrus 組下降 4.5 mm Hg，并且這種趨勢維持了兩年。三組術(shù)后藥物使用數(shù)量也有所減少，單純超聲乳化組減少了0.3例，IStent組減少了0.7例，Hydrus組減少了1.1例。分析結(jié)果表明：對開角型青光眼患者行超聲乳化聯(lián)合MIGS裝置可在術(shù)后第一個月降低眼壓和藥物數(shù)量，并可維持2年。

5 前瞻性研究

Fea等人進行了前瞻性研究[23]，將輕、中度原發(fā)性開角型青光眼分為兩組A組為31例給予Hydrus手術(shù)眼。B組為25例行SLT治療眼。在手術(shù)之前設定好目標眼壓，術(shù)后眼壓如果大于21mmHg或者三次超過目標眼壓再使用降眼壓藥物。各組在年齡、視力、眼壓、服藥次數(shù)、房角開放程度、晶狀體混濁程度等方面均無明顯差異，然而，Hydrus組術(shù)前視野平均缺損程度更嚴重。雖然SLT組術(shù)后早期有眼壓降低幅度較大，但隨訪結(jié)果顯示一年內(nèi)兩組無明顯差別，Hydrus減少了6.6±5.6mmHg，SLT減少了7.3±2.5mmHg。然而，Hydrus藥物使用量明顯減少了1.4±0.97(P＜0.05)，而SLT只減少了0.5±1.05(P＞0.05)，結(jié)果表明使用Hydrus可明顯減輕藥物負擔。雖然使用傾向評分對基線特征進行調(diào)整，這些結(jié)果保持一致。通過此研究發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式1年內(nèi)的眼壓無顯著性差異，但SLT術(shù)后用藥次數(shù)較高。截止到最后一年的隨訪，47%的Hydrus患者沒有使用藥物治療，而僅有4%的SLT患者沒有藥物治療。

6 隨機對照試驗

HYDRUS II[24]隨機對照試驗比較了50例接受HM聯(lián)合超聲乳化手術(shù)的患者和50例單純接受超聲乳化手術(shù)患者，這些患者均確診為原發(fā)性或繼發(fā)性開角型青光眼。如果日間眼壓＞19mmHg或有視野/視神經(jīng)進展性缺損，則重新加用藥物治療。聯(lián)合組術(shù)前平均眼壓為26.3±4.4mmHg，術(shù)后第一年眼壓降為16.6±2.8mmHg，術(shù)后第二年為16.9±3.3mmHg。對照組術(shù)前眼壓為26.6±4.2mmHg術(shù)后第一年為17.4±3.7mmHg，術(shù)后第二年眼壓維持在19.2±4.7mmHg。統(tǒng)計學分析表明，第二年兩組間差異有統(tǒng)計學意義。聯(lián)合組在第一年和第二年分別有88%和80%患者眼壓下降了20%，而對照組第一年和第二年分別只有74%和46%的患者眼壓下降20%。在藥物使用上，聯(lián)合手術(shù)組兩年藥物使用量從2.0±1.0降至0.5±1.0，對照組從2.0±1.1降至1.0±1.0。兩年內(nèi)兩組間藥物使用量差異有統(tǒng)計學意義(P=0.019)。72.9%的聯(lián)合組患者在24個月內(nèi)無藥物治療，而對照組僅有37.8%的患者無藥物治療。

為比較行單純超聲乳化手術(shù)與超聲乳化聯(lián)合Hydrus植入術(shù)患者術(shù)后早期眼壓(IOP)的差異Zebardast等人[25]將556名患有早中期青光眼伴白內(nèi)障受試者以2：1的比例隨機分為兩組。A組進行單純白內(nèi)障手術(shù)(無微支架)B組行白內(nèi)障聯(lián)合Hydrus手術(shù)，術(shù)后不加用降壓藥物。實驗結(jié)果顯示在術(shù)后第1天，A組IOP峰值＞40 mmHg的發(fā)生率顯著高于B組(P＜0.001)，A組為14.4%，而B組為1.4%。再一次證實了白內(nèi)障聯(lián)合Hydrus植入術(shù)可以降低青光眼患者術(shù)后早期眼壓明顯升高的風險。

7 結(jié)論

從體外實驗到隨機的臨床前實驗都充分證明了MIGS中Hydrus微植入手術(shù)是既安全又有效的。盡管所有的研究都存在著局限性，包括對失訪，術(shù)后可能增加藥物依從性，但Hydrus微支架可多次降低中高度青光眼患者的眼壓，并且減輕藥物負擔。Hydrus微支架的長期療效還需要進一步的研究，未來還需要比較各種MIGS的設備來確定Hydrus微支架的地位。