左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌差異性的研究進(jìn)展

楊柳，游柳平，于佳永，趙翰錚，黃躍南

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院普外科，哈爾濱150081

結(jié)腸癌是一種異質(zhì)性疾病，具有獨(dú)特的解剖、病理生理和臨床特征。結(jié)腸腫瘤位置被認(rèn)為是影響結(jié)腸癌病情進(jìn)展、治療方式選擇和生存預(yù)后的重要因素。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)（NCCN）指南近期已將結(jié)腸原發(fā)腫瘤位置納入到臨床治療指導(dǎo)指南中［1］。研究顯示，香煙煙霧中的致癌物質(zhì)如亞硝胺、雜環(huán)胺、苯和多環(huán)芳烴等，可通過直接攝入或血液循環(huán)途徑到達(dá)結(jié)腸黏膜，對(duì)結(jié)腸產(chǎn)生直接或間接的致癌作用。GRAM等［2］發(fā)現(xiàn)，與吸煙相關(guān)的結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在總體上男女性患者是相似的；與從不吸煙的人群相比，男性吸煙者患左半結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，而女性吸煙者患右半結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)更高；在絕經(jīng)后女性中，無論是否接受絕經(jīng)激素治療，與吸煙有關(guān)的右半結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。因此推測(cè)，香煙可能通過對(duì)不同性別人群的表觀遺傳差異修飾促進(jìn)結(jié)腸腫瘤偏側(cè)性的發(fā)生。本文就結(jié)腸癌在解剖生理、能量代謝、組織病理學(xué)、腸道菌群構(gòu)成、分子生物學(xué)的偏側(cè)性差異進(jìn)行綜述，旨在為左、右半結(jié)腸癌的精準(zhǔn)化診療提供新的思路。

1 左半結(jié)腸與右半結(jié)腸的解剖生理學(xué)差異

左半結(jié)腸與右半結(jié)腸在胚胎來源及解剖生理方面存在差異。右半結(jié)腸在解剖上包括盲腸、升結(jié)腸以及橫結(jié)腸的近三分之二，胚胎期起源于中腸，與空腸和回腸同源；左半結(jié)腸在解剖上包括橫結(jié)腸遠(yuǎn)端的三分之一、降結(jié)腸以及乙狀結(jié)腸，胚胎期起源于后腸。結(jié)腸兩側(cè)不同的胚胎起源同時(shí)也表現(xiàn)在結(jié)腸的雙重血供上。腸系膜上動(dòng)脈的分支血管主要負(fù)責(zé)右半結(jié)腸的血液供應(yīng)，而位于結(jié)腸脾曲及其遠(yuǎn)端的左半結(jié)腸血液供應(yīng)由腸系膜下動(dòng)脈負(fù)責(zé)。支配結(jié)腸的副交感神經(jīng)在左半結(jié)腸與右半結(jié)腸也各不相同，迷走神經(jīng)隨動(dòng)脈的分布支配大部分右半結(jié)腸，而支配左半結(jié)腸和直腸的神經(jīng)來自骶2、骶3和骶4神經(jīng)。

在生理狀態(tài)下，結(jié)腸主要負(fù)責(zé)吸收水、鈉離子和氯離子，同時(shí)分泌鉀離子和碳酸氫鹽；參與陰離子交換的主要催化酶為碳酸酐酶，其濃度在靠近回盲部的右半結(jié)腸較高，但在左半結(jié)腸濃度較低［3］。由于短鏈脂肪酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源，故結(jié)腸可以被動(dòng)吸收短鏈脂肪酸。脾曲近端的結(jié)腸上皮細(xì)胞代謝活動(dòng)主要依靠乙酸鹽，而脾曲遠(yuǎn)端的結(jié)腸上皮細(xì)胞代謝活動(dòng)主要依靠丁酸鹽。此外，左半結(jié)腸與右半結(jié)腸的膽鹽濃度也存在較大差異。由于靠近回盲部的右半結(jié)腸腸腔內(nèi)膽鹽濃度顯著高于左半結(jié)腸，一些影響膽鹽分泌的因素會(huì)選擇性地增加右半結(jié)腸腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。薈萃研究顯示，膽囊切除術(shù)是右半結(jié)腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而與左半結(jié)腸癌的發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)［4］。

2 左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌的能量代謝差異

代謝異常是結(jié)腸腫瘤細(xì)胞的一個(gè)顯著特征，腫瘤細(xì)胞能通過改變代謝途徑來增加其增殖所需要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和能量。目前已知腫瘤細(xì)胞的代謝途徑包括糖酵解途徑、谷氨酰胺代謝途徑、一碳代謝途徑以及脂肪酸合成途徑等［5］。CAI等［6］發(fā)現(xiàn)，女性右半結(jié)腸癌組織能夠增加天冬酰胺的合成及包括絲氨酸在內(nèi)的相關(guān)氨基酸的攝取，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖；女性右半結(jié)腸癌患者天冬酰胺合成酶的高表達(dá)與更差的生存預(yù)后相關(guān)。目前天冬酰胺是急性淋巴細(xì)胞性白血病的治療靶點(diǎn)之一，藥物天冬酰胺酶可用于降低血液循環(huán)中天冬酰胺的水平。天門冬酰胺酶能夠使腫瘤細(xì)胞喪失天冬酰胺，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，提示天冬酰胺可能作為女性右半結(jié)腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。

腫瘤細(xì)胞優(yōu)先利用有氧糖酵解分解葡萄糖，而不是通過線粒體氧化磷酸化來獲取能量。MUKU?ND等［7］研究表明，靠近回盲部的右半結(jié)腸腫瘤比左半結(jié)腸腫瘤在能量代謝方面產(chǎn)生更重要的改變。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1是葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)和吸收的關(guān)鍵限速酶，其在右半結(jié)腸癌細(xì)胞中選擇性上調(diào)，而參與脂肪酸降解和氧化磷酸化的幾種線粒體代謝標(biāo)志物選擇性下調(diào)（包括G6PC、FABP1、CPT1A、CPT2、ACAT1、ACAA2、ACOX1、EPHX2和EHADH），這就進(jìn)一步支持了由于右半結(jié)腸腫瘤的能量代謝是以葡萄糖的有氧糖酵解為主，從而使其更具有侵襲性的觀點(diǎn)。因此，可以根據(jù)左、右半結(jié)腸腫瘤的能量代謝差異來尋求結(jié)腸癌的個(gè)體化治療方案。

肝臟是生物轉(zhuǎn)化（化學(xué)解毒和新陳代謝）的主要器官。隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)肝臟以外，特別是胃腸道的生物轉(zhuǎn)化與胃腸道腫瘤存在關(guān)聯(lián)。細(xì)胞色素P450超家族（CYP）、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶超家族（GST）和UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶超家族（UGT）與人體致癌物質(zhì)分解的不同階段有關(guān)［8］。MUKUND等［7］報(bào)道，CYP家族在右半結(jié)腸癌的抑制基因集中富集，特別是來自CYP2C和CYP4F亞家族（包括CYP2C8、CYP2C18、CYP4F12等）的相應(yīng)酶會(huì)受到抑制。其中CYP2C亞家族的酶能夠?qū)⒒ㄉ南┧幔ˋA）轉(zhuǎn)化為活性的環(huán)氧二十碳三烯酸（EETs），而CYP4F亞家族的酶能夠?qū)A轉(zhuǎn)化為羥基EETs［9］。此外，在右半結(jié)腸癌中還出現(xiàn)UGT1A的肝臟異構(gòu)體UGT1A3和UGT1A9的調(diào)節(jié)異常；幾種與藥物相關(guān)的溶質(zhì)運(yùn)載體（SLC25A42、SLC44A4A、SLC46A1）和抗壞血酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC23A1/A3）在右半結(jié)腸癌中也相應(yīng)受到抑制［7］。總之，與左半結(jié)腸癌不同，來自CYP2C和UGT1A家族的蛋白在靠近回盲部的右半結(jié)腸癌中存在調(diào)節(jié)異常，特別是在腫瘤的早期階段如T1、T2期，因此導(dǎo)致右半結(jié)腸癌患者對(duì)致癌物的解毒能力降低，從而相應(yīng)出現(xiàn)了遺傳毒性的腫瘤環(huán)境，產(chǎn)生了比左半結(jié)腸腫瘤更具侵襲性的表型。

3 左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌的組織病理學(xué)差異

右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸癌組織在肉眼形態(tài)上存在較大差異。右半結(jié)腸癌腫屬于典型腫塊型、外生型及息肉樣病變，通常突出于腸腔呈隆起型生長(zhǎng)，可導(dǎo)致明顯的貧血癥狀；左半結(jié)腸癌腫通常是環(huán)繞結(jié)腸管腔的浸潤(rùn)型或縮窄型病變，常引起腸梗阻的發(fā)生［10］。

在組織病理學(xué)上，相較于右半結(jié)腸癌，左半結(jié)腸癌腺癌所占比例更高，右半結(jié)腸癌以黏液癌、未分化癌及印戒細(xì)胞癌更多見［11］；在腫瘤細(xì)胞分化方面，左半結(jié)腸癌比右半結(jié)腸癌有更高比例的中、高分化程度［12］。此外，左半結(jié)腸癌患者以肝、肺轉(zhuǎn)移更常見，而右半結(jié)腸癌患者以腹膜轉(zhuǎn)移更常見［11］。

結(jié)腸癌主要沿淋巴路徑擴(kuò)散，淋巴擴(kuò)散的解剖模式不同可能導(dǎo)致患者預(yù)后差異，有研究表明，右半結(jié)腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較左半結(jié)腸癌顯著升高［13］。鑒于結(jié)腸癌患者的預(yù)后與清掃淋巴結(jié)的數(shù)量有關(guān)，因而外科學(xué)領(lǐng)域存在關(guān)于擴(kuò)大淋巴結(jié)切除術(shù)價(jià)值的討論。由于結(jié)腸癌淋巴擴(kuò)散的分子機(jī)制和解剖途徑還未完全揭秘，目前存在兩種截然相反的理論。理論一是最初在乳腺癌中描述的Halsted模型，癌細(xì)胞的淋巴擴(kuò)散遵循的是以可預(yù)測(cè)和循序漸進(jìn)的轉(zhuǎn)移過程：原發(fā)腫瘤細(xì)胞首先擴(kuò)散到結(jié)腸旁淋巴結(jié)（L1），然后擴(kuò)散到中間（L2）和中央淋巴結(jié)（L3），最后擴(kuò)散到其他器官，如肝臟［14］。這一模型給出了一種治療思路，即腫瘤細(xì)胞若沒有侵犯L1淋巴結(jié)，那它將不會(huì)侵犯L2及L3淋巴結(jié)，切除所有受侵襲的淋巴結(jié)即可達(dá)到外科學(xué)治愈。理論二是Fisher模型，該理論認(rèn)為腫瘤細(xì)胞通過淋巴結(jié)擴(kuò)散的方式是隨機(jī)的，其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與所侵襲的淋巴結(jié)位置無關(guān)聯(lián)。若遵循Fisher模型，那么擴(kuò)大手術(shù)切除所有局部淋巴結(jié)對(duì)患者預(yù)后影響不大［15］。KATAOKA等［16］發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸癌侵犯L3淋巴結(jié)的比例是左半結(jié)腸癌的兩倍多（8.5%vs3.7%），而L3淋巴結(jié)陽性的預(yù)后價(jià)值受結(jié)腸腫瘤位置不同影響：在多變量回歸模型分析中，右半結(jié)腸癌L2、L3淋巴結(jié)侵犯對(duì)其總體生存率沒有影響；而左半結(jié)腸癌出現(xiàn)L3淋巴結(jié)陽性患者的總體生存率明顯更差；此外，左半結(jié)腸癌淋巴結(jié)跳躍轉(zhuǎn)移率低于右半結(jié)腸癌。因此認(rèn)為，左半結(jié)腸癌淋巴結(jié)的序貫轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌患者預(yù)后不佳的因素之一，而右半結(jié)腸癌普遍不遵循淋巴結(jié)序貫轉(zhuǎn)移規(guī)律。

4 左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌的腸道菌群構(gòu)成差異

研究顯示，腸道不同部位菌群構(gòu)成存在差異，而腸道微生物失調(diào)可以通過包括引發(fā)慢性炎癥疾病及免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)、對(duì)有毒代謝產(chǎn)物及基因毒性致癌物質(zhì)的生物合成、影響宿主代謝等多種方式促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生發(fā)展［17］。

大腸埃希菌來自系統(tǒng)發(fā)育群的B2群，含有一個(gè)名為聚酮合酶（PKS）的基因組島，能夠編碼合成基因毒性物質(zhì)大腸桿菌蛋白，在真核細(xì)胞中可導(dǎo)致DNA損傷、細(xì)胞周期阻滯、基因突變和染色體的不穩(wěn)定。LYADORAI等［18］報(bào)道，與健康人相比，大腸癌患者腸黏膜組織中可分離出更多的PKS+大腸桿菌；在8例分離出PKS+大腸桿菌的結(jié)腸癌患者中，6例原發(fā)腫瘤位于遠(yuǎn)端結(jié)腸（左半結(jié)腸）。這可能是由于結(jié)腸不同位置的菌群構(gòu)成及不同部位結(jié)腸黏膜的生物學(xué)特征存在差異所致，這種差異同時(shí)可能會(huì)影響結(jié)腸上皮細(xì)胞對(duì)某些致癌物質(zhì)的易感性。

梭桿菌是一類厭氧、無芽孢形成的革蘭陰性桿菌，具有一個(gè)黏液帽，能過度表達(dá)如MUC6、MUC5aC、MUC17和MUC2等黏蛋白基因，這種特性有助于結(jié)腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移［19］。此外，梭桿菌已被證實(shí)能夠表達(dá)高水平的毒力因子，例如FadA、Fap2和MORN2蛋白等，在促進(jìn)大腸癌的發(fā)生中具有重要作用［20］。ITO等［21］比較了梭桿菌在結(jié)腸癌前病變和結(jié)腸癌中的分布情況，發(fā)現(xiàn)從癌前病變狀態(tài)到腫瘤狀態(tài)，從乙狀結(jié)腸到盲腸，梭桿菌含量逐漸升高。但梭桿菌在左半結(jié)腸與右半結(jié)腸中含量的差異是否會(huì)影響結(jié)腸腫瘤的偏側(cè)性，仍需進(jìn)一步研究。

SAFFARIAN等［22］報(bào)道，左半結(jié)腸和右半結(jié)腸的腸隱窩及黏膜相關(guān)的菌群組成存在顯著差異：梭桿菌和脆弱擬桿菌在右半結(jié)腸腫瘤中更豐富，而微小微單胞菌在左半結(jié)腸腫瘤中更常見。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，右半結(jié)腸腫瘤標(biāo)本腸隱窩中的牙周梭桿菌含量明顯高于腫瘤臨近區(qū)域正常結(jié)腸的腸隱窩，但左半結(jié)腸腫瘤標(biāo)本中并未出現(xiàn)上述差異。未來對(duì)這些差異菌落和結(jié)腸隱窩上皮（特別是其中存在的腸道干細(xì)胞）之間相互作用的研究將有助于探明兩者之間潛在的致癌機(jī)制。

DEJEA等［23］研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸腺瘤和結(jié)腸腫瘤上存在一層生物膜，該生物膜由一系列相互黏附的腸道細(xì)菌和由細(xì)菌產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)組成。生物膜可能會(huì)創(chuàng)造一種局部致癌環(huán)境，這種環(huán)境對(duì)結(jié)腸腫瘤的促進(jìn)作用與腸道特定致癌菌群同樣重要。生物膜所覆蓋的腸上皮細(xì)胞主要表現(xiàn)為E鈣黏蛋白減少，從而導(dǎo)致腸黏膜通透性增加；IL-6及STAT-3活化增加，從而導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞異常增殖。研究發(fā)現(xiàn)，生物膜主要存在于靠近回盲部的右半結(jié)腸腺瘤和右半結(jié)腸癌的腸腔中，這提示生物膜與右半結(jié)腸腫瘤之間具有潛在的聯(lián)系。

5 左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌的分子生物學(xué)差異

左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌在遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等方面也表現(xiàn)出了各自不同的特征。雖然例如APC基因的突變及WNT信號(hào)通路的異常表達(dá)等一些改變?cè)诖蠖鄶?shù)結(jié)腸癌中普遍存在，但至少有1 300個(gè)基因已經(jīng)被證實(shí)在左半結(jié)腸癌和右半結(jié)腸癌中存在差異性表達(dá)。左半結(jié)腸腫瘤常富含KRAS基因突變，HGFR/HER2的擴(kuò)增，以及雙調(diào)蛋白、上皮調(diào)節(jié)蛋白的高度表達(dá)；相反，右半結(jié)腸腫瘤常存在BRAF、PI3KCA以及TGFBR2基因的突變［24］。此外，在右半結(jié)腸癌中，熱休克蛋白HSP70編碼基因表達(dá)上調(diào)，而熱休克蛋白HSP105編碼基因表達(dá)下調(diào)。由于這些蛋白參與機(jī)體的免疫反應(yīng)，HSP70基因表達(dá)上調(diào)已被證實(shí)可促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)，并與結(jié)腸癌較差的預(yù)后有關(guān)；而HSP105能增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。SUN等［25］研究表明，上述熱休克蛋白的調(diào)節(jié)紊亂可能是右半結(jié)腸癌比左半結(jié)腸癌更具侵襲性、預(yù)后更差的原因之一。HOXB13是一種已知的致癌基因，目前研究已證實(shí)HOXB13基因在左半結(jié)腸癌中處于抑制狀態(tài)，而在右半結(jié)腸癌中處于上調(diào)狀態(tài)［26］。

目前有關(guān)左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌的DNA甲基化差異已引起了醫(yī)學(xué)界重視，其中CpG島甲基化表型（CIMP）在右半結(jié)腸癌中更普遍。此外，共識(shí)分子亞型（CMS）與結(jié)腸癌的偏側(cè)性緊密相關(guān)。CMS1（高免疫活性）和CMS3（代謝性）類型的腫瘤在右半結(jié)腸癌中占比較高，而CMS2（典型性）和CMS4（間葉組織性）類型的腫瘤在左半結(jié)腸癌中占比較高［27］。

轉(zhuǎn)鈷胺素蛋白1（TCN1）是一種維生素B12（鈷胺素）結(jié)合蛋白，能夠?qū)⑩挵匪貜奈高\(yùn)輸?shù)侥c道。TCN1在維持細(xì)胞增殖、修復(fù)與新陳代謝等功能上發(fā)揮重要作用。新近研究發(fā)現(xiàn)，TCN1在腫瘤組織的高表達(dá)與腫瘤的侵襲性和不良預(yù)后有關(guān)。LIU等［28］通過高通量測(cè)序結(jié)果證實(shí)，TCN1基因是結(jié)腸癌中表達(dá)水平最高的5個(gè)基因片段之一；進(jìn)一步比較TCN1基因在右半和左半結(jié)腸癌中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌中TCN1表達(dá)水平較左半結(jié)腸癌明顯升高，患者生存時(shí)間縮短。這表明TCN1表達(dá)水平與結(jié)腸癌偏側(cè)性及生存預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。

綜上所述，左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌在解剖生理、能量代謝、組織病理學(xué)、腸道菌群構(gòu)成、分子生物學(xué)等方面存在的差異，已經(jīng)越來越受到學(xué)術(shù)界的重視。鑒于目前結(jié)腸腫瘤所在位置影響著臨床的一線及二線治療方案，未來需要進(jìn)一步的研究來揭示右半和左半結(jié)腸癌是如何對(duì)細(xì)胞毒藥物、靶向藥物以及免疫治療藥物（如PD-1抗體等）的療效產(chǎn)生不同的影響。此外，我們也可以通過不斷尋找左半結(jié)腸癌與右半結(jié)腸癌各自特征性分子標(biāo)志物，來制造新的有效靶向藥物以及作為臨床預(yù)后的生物標(biāo)志物。