新型免疫檢查點抑制劑在膀胱癌中的應(yīng)用研究進展

施鴻金，張勁松，李寧，王海峰，左毅剛，王劍松

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科云南省泌尿外科研究所，昆明650101

膀胱癌是世界范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤，每年新診斷的患者約430 000例［1］。根據(jù)膀胱癌的臨床TNM分期，可以將膀胱癌分為復(fù)發(fā)率高的非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）、轉(zhuǎn)移風(fēng)險高的肌層浸潤性膀胱癌（MIBC）、病死率高的轉(zhuǎn)移性膀胱癌（mBC）。不同分期膀胱癌的治療方案有所不同，NMIBC可以通過膀胱尿道電切術(shù)治療，結(jié)合膀胱灌注卡介苗；MIBC的首選治療方式是根治性膀胱切除術(shù)和基于鉑類藥物的新輔助化療；mBC患者可選擇靜脈內(nèi)化療，但由于化療藥物引起的抑制性不良事件和（或）無反應(yīng)者中的治療延遲，約有50%的患者無法耐受化療。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICIs）成為治療膀胱癌的一種新的選擇。免疫檢查點是一種免疫抑制分子，在生理條件下與相應(yīng)的受體或配體結(jié)合，可以抑制或耗盡活化的T細(xì)胞，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的強度和程度，維持人體免疫平衡和預(yù)防自身免疫損傷。腫瘤細(xì)胞通常利用免疫檢查點的特性來避免免疫細(xì)胞的攻擊，并通過相關(guān)免疫抑制分子的過度表達來抑制或阻斷免疫應(yīng)答過程。ICIs利用單克隆抗體破壞免疫檢查點受體與配體之間的相互作用，通過調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)來強化腫瘤防御機制。程序性死亡蛋白1（PD-1）與其配體（PD-L1）是重要的免疫檢查點。目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于局部晚期膀胱癌或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的二線治療的ICIs藥物包括抗PD-1藥物Nivolumab和Pembrolizumab，抗PD-L1藥物Atezolizumab、Avelum?ab和Durvalumab［2］?，F(xiàn)就ICIs在膀胱癌中的應(yīng)用現(xiàn)狀綜述如下。

1 ICIs在NMIBC中的應(yīng)用

NMIBC在新診斷的膀胱癌患者中占80%，包括Ta、T1期腫瘤和原位癌，NMIBC的5年生存率接近90%，但手術(shù)切除后5年約70%的患者會復(fù)發(fā)［3-4］。膀胱尿道電切術(shù)后膀胱灌注卡介苗是NMIBC治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但仍有部分患者經(jīng)充分的卡介苗治療后病情仍持續(xù)進展；另外由于卡介苗的不良反應(yīng)如發(fā)燒、膀胱炎、全身不適等癥狀，導(dǎo)致部分患者不能耐受而終止治療［5］。因此，對于卡介苗治療失敗的NMIBC患者來說，ICIs是一種可行的治療選擇［6］。

BALAR等［7］報道的一項單臂二期臨床實驗，納入對卡介苗治療、對順鉑化療均無反應(yīng)且拒絕根治性膀胱切除術(shù)的高危NMIBC患者，在24個月內(nèi)每21 d接受200 mg Pembrolizumab，結(jié)果顯示患者的ORR達到40.2%，持續(xù)緩解時間中位數(shù)為16.2個月；在使用ICIs治療期間，無一例患者病理分期進展到T2。這證明ICIs對于卡介苗無反應(yīng)的NMIBC患者是一種有效的治療方式。目前評估其他ICIs如Pembrolizumab、Atezolizumab與卡介苗結(jié)合治療的實驗［8-9］仍在招募患者。

另外，ICIs與化學(xué)療法的結(jié)合正在研究中。國外學(xué)者認(rèn)為，化學(xué)療法能夠誘導(dǎo)免疫源性細(xì)胞死亡，同時釋放腫瘤抗原，并增加MHC-1介導(dǎo)的腫瘤抗原呈遞，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤進展的抵制，另一種機制是通過直接調(diào)節(jié)免疫抑制細(xì)胞亞群的數(shù)量和（或）活性發(fā)揮作用［10］。目前對于ICIs聯(lián)合卡介苗或化學(xué)療法治療卡介苗無反應(yīng)的NMIBC患者尚無臨床實驗結(jié)果，仍需要更多臨床實驗來驗證。

2 ICIs在MIBC中的應(yīng)用

MIBC在膀胱癌患者中占20%～30%，患者5年生存率低于50%。當(dāng)前指南建議，對MIBC患者采用基于順鉑的新輔助化療，但有約50%的患者無法耐受順鉑治療。在美國癌癥數(shù)據(jù)庫的分析中，所有能夠耐受化療的患者中，只有19%的患者在根治性切除術(shù)之前接受或完成（包含接受并完成規(guī)范療程的患者以及接受但是未完成規(guī)范療程的患者）了新輔助化療［11］。

與順鉑相比，ICIs的不良反應(yīng)小，并且不受腎功能的限制，可以讓更多患者接受。一項針對114例MIBC（T2-4aN0M0）患者的研究顯示，在行根治性切除術(shù)之前進行3個療程的200 mg Pembrolizumab的新輔助免疫治療，患者病理完全緩解率（CRR）達到37%［12-13］。一項單臂二期臨床實驗納入95例MIBC患者，在根治性切除術(shù)前進行2個周期的Atezolizumab治療，約31%的患者在行根治性切除術(shù)中出現(xiàn)病理學(xué)完全反應(yīng)，超過一半的患者病理分期降為NMIBC，而1年無復(fù)發(fā)生存率（RFS）為79%［14］。以上研究表明，基于ICIs的新輔助免疫治療是MIBC患者的一種治療選擇，尤其是不能耐受化療的患者。研究證實，腫瘤切除術(shù)后，新輔助免疫治療會繼續(xù)觸發(fā)CD8+T淋巴細(xì)胞為主的更強的免疫反應(yīng)，為患者帶來更長的生存期［15］。此外，在新輔助免疫治療后行根治性切除術(shù)的手術(shù)安全性與其他方法無明顯差異［16］。

盡管相比起新輔助化療，ICIs能夠讓更多的MIBC患者受益，但ICIs的應(yīng)用仍面臨許多挑戰(zhàn)。首先，目前尚無生物標(biāo)志物能夠預(yù)測MIBC患者對基于ICIs的新輔助免疫治療的敏感性，指南指出PDL1表達和腫瘤突變負(fù)荷可能預(yù)測部分患者ICIs治療的病理反應(yīng)，但目前仍不推薦以此作為治療選擇的依據(jù)［17］；其次，有部分患者因ICIs治療帶來的不良事件而失去根治性手術(shù)的機會［18］；最后，對于選擇ICIs單藥治療還是與其他免疫、化療聯(lián)合以達到最佳治療效果，尚存在爭議。

3 ICIs在mBC中的應(yīng)用

mBC在膀胱癌患者中約占5%，患者預(yù)后極差，5年生存率不到15%。目前mBC的一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案是鉑類聯(lián)合化療，但約50%的患者因無法耐受順鉑的骨髓抑制和腎毒性而退出治療。PD-L1抑制劑Atezolizumab和PD-1抑 制 劑Pembrolizumab在2017年獲得FDA批準(zhǔn)，成為不符合順鉑治療的Ⅳ期尿路上皮癌和高PD-L1表達的膀胱癌患者的一線治療，或不適合任何鉑類療法的膀胱癌患者（不論PD-L1的狀態(tài)）進行一線治療；2018年歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)了Atezolizumab和Pembrolizumab用于不適合順鉑治療的Ⅳ期尿路上皮癌和高PD-L1表達的膀胱癌患者的一線治療［19-20］。2020年抗PD-1藥物Nivolumab和Pembrolizumab及抗PD-L1藥物Atezoli?zumab、Avelumab和Durvalumab均被FDA批準(zhǔn)用于局部晚期或mUC的二線治療。此外指南建議，對于耐受化療的患者，在化療期間或化療后出現(xiàn)疾病進展可改用ICIs治療［21］。

IMVigor-130是轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌免疫療法中規(guī)模最大的試驗，將1 200例未接受系統(tǒng)治療的mBC患者隨機分成三組，分別給予ICIs（Atezoli?zumab）聯(lián)合鉑類化療、單獨使用ICIs治療、安慰劑聯(lián)合鉑類化療。該實驗結(jié)果表明，與安慰劑聯(lián)合鉑類化療相比，ICIs聯(lián)合鉑類化療可延長1.9個月的無進展生存期（PFS）；單獨使用ICIs治療的患者中，符合順鉑治療標(biāo)準(zhǔn)和不符合順鉑治療標(biāo)準(zhǔn)的患者PFS均較長［22］。SHARMA等［23］招募了270例局部晚期、不可切除或mBC的患者，這些患者在接受鉑類藥物治療后出現(xiàn)疾病進展，后使用Nivolumab治療，以O(shè)RR為主要終點，中位隨訪7.0個月，ORR為19.6%；在PD-L1表達≥5%的患者中，ORR為28.4%。一項單臂第二階段研究評估了Atezolizumab在mUC中的療效，共納入119例不符合順鉑治療標(biāo)準(zhǔn)的mBC患者，結(jié)果顯示ORR為24%，中位總生存期為14.8個月［19］。以上研究表明，對難以耐受化療的患者以及對化療不敏感的mBC患者，ICIs可以延長患者的總生存期，并提高ORR，尤其是PD-L1高表達的患者。

KATO等［24］在研究中納入了243例PD-1抑制劑治療后接受化療的患者以及1 196例單獨使用化療的患者，化療聯(lián)合ICIs治療患者的ORR為18.9%，單獨化療患者為11.0%。這表明對接受過PD-1抑制劑的患者進行化療，可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。

自20世紀(jì)70年代首次引入卡介苗用來治療NMIBC以來，過去幾十年中免疫治療對膀胱癌的治療一直沒有取得顯著成功，直至近年來FDA批準(zhǔn)的針對PD1/PD-L1的5種抗體的研制有望改變這一局面。國內(nèi)外的大型臨床試驗研究結(jié)果證實，ICIs是膀胱癌綜合治療的重要組成部分，為晚期腫瘤患者提供了新的治療選擇。與傳統(tǒng)的化療相比，ICIs不受腎功能的限制，能夠用于更多的膀胱癌患者。