潰瘍性結(jié)腸炎的關(guān)鍵致病基因及治療中藥活性成分篩選

劉濤，陳新怡，朱曉彤，楊燾，陳小娟，仇婧玥，劉恒銘，馮瑤，宋厚盼 湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，長沙 4008；湖南中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)院

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）是一種可發(fā)生在結(jié)、直腸任何部位的慢性、彌漫性非特異性炎癥性病變。UC最常見于直腸和乙狀結(jié)腸，少數(shù)可累及回腸末端。UC的主要病理特征為結(jié)腸黏膜的炎癥反應(yīng)，多局限于黏膜層和黏膜下層，腸壁無明顯增厚，主要表現(xiàn)為黏膜的大片水腫、充血、糜爛和潰瘍形成。臨床上最常見的UC癥狀為血性腹瀉，多為膿血便，常伴有痙攣性腹痛，少數(shù)嚴重患者因直腸受累而有里急后重感。截至目前，UC的病因病機尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、微生物等因素和腸道免疫系統(tǒng)有關(guān)。UC發(fā)病的病理反應(yīng)可見炎性介質(zhì)釋放、氧化應(yīng)激、腸道微環(huán)境紊亂、腸道通透性增加等［1］。5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療UC的主要藥物，臨床實踐發(fā)現(xiàn)部分患者療效欠佳，且長期使用可產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)［2］。因此，尋找與UC發(fā)病密切相關(guān)的基因?qū)γ鞔_UC的發(fā)病機制及探索潛在的防治UC藥物具有重要意義。隨著人類基因組計劃的完成，以高通量測序/芯片分析為主的組學(xué)技術(shù)及生物信息學(xué)分析技術(shù)逐漸興起，為研究復(fù)雜疾病的病理機制提供了重要的技術(shù)支持［3］。本研究采用生物信息學(xué)方法，通過提取NCBI（National Center for Biotechnology）基因表達綜合數(shù)據(jù)庫GEO（https//：www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/）中與UC發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因芯片數(shù)據(jù)，并對正常人和UC患者的結(jié)腸黏膜差異表達基因進行分析，旨在闡明與UC發(fā)病緊密相關(guān)的信號通路以及關(guān)鍵基因靶點，挖掘潛在的可用于治療UC的中藥活性成分?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 在GEO數(shù)據(jù)庫中下載UC患者和正常人的結(jié)腸黏膜組織轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。本研究所采用的UC相關(guān)基因芯片數(shù)據(jù)集為GSE87466，該數(shù)據(jù)集基于GPL13158平臺［4］，采用［HT_HG-U133_Plus_PM］Affymetrix HT HG-U133+PM Array Plate陣列芯片檢測獲得。最終納入87例UC患者結(jié)腸黏膜組織標本（包括27例廣泛性UC樣本和60例局限性UC樣本）和21例健康成人結(jié)腸黏膜組織標本。納入著年齡＞18歲。本研究經(jīng)湖南中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院倫理委員會批準同意。

1.2 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織顯著性差異表達基因（DEGs）篩選

1.2.1 芯片數(shù)據(jù)質(zhì)量評估 收集21例健康成人腸黏膜組織和27例廣泛性UC患者腸黏膜組織標本的數(shù)據(jù)。下載成人UC基因芯片GSE87466的CEL探針文件及數(shù)據(jù)包。運用R-Project（www.r-project.org）Bioconductor 3.5.0軟件的affyPLM數(shù)據(jù)包對芯片數(shù)據(jù)進行質(zhì)量控制，對數(shù)據(jù)進行背景校正和log2轉(zhuǎn)化，運用RMA算法對原始數(shù)據(jù)進行標準化處理，通過繪制小提琴圖對處理后的數(shù)據(jù)進行質(zhì)量評估。將GSE87466芯片數(shù)據(jù)的質(zhì)量評估與均一性結(jié)果繪制成小提琴圖，橫坐標為48個樣本編號，縱坐標為芯片數(shù)據(jù)相對對數(shù)表達值（Relative Log Expression，RLE），小提琴的中心白色點表示RLE值中位數(shù)，小提琴頂端和底端分別表示RLE值四分位點。所有小提琴的中心白色點基本位于一條直線上，48個樣本的RLE平均值均在5.7～5.8之間，提示數(shù)據(jù)均一性良好，該芯片數(shù)據(jù)可用于后續(xù)分析。

1.2.2 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織DEGs篩選 通過R軟件limma數(shù)據(jù)包篩選出P＜0.05且|log-FC（fold-change）|＞2的基因為差異表達基因探針，把探針轉(zhuǎn)化為標準基因名。通過分析logFC，（“FC”表示UC病例組受試芯片熒光信號強度與對照組相比的差異倍數(shù)）［5］、P值、基因符號（gene symbol）等得到UC患者較正常組的上調(diào)和下調(diào)表達基因，采用GraphPad Prism 5在線軟件（https：//www.graphpad.com/scientific-software/prism）繪制DEGs火山圖，獲得上調(diào)、下調(diào)表達基因的整體分布趨勢。以P＜0.01且|logFC|＞2為篩選條件獲UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織差異表達基因，并對DEGs進行層次聚類分析，繪制聚類熱圖。以Log2（Fold change）的絕對值≥1及-Log10（Pvalue）值＞2為條件進行篩選并繪圖，一個點代表一個基因，紅色點代表基因表達上調(diào)，綠色點代表基因表達下調(diào)，黑色小方塊表示基因沒有顯著差異變化；橫坐標為納入樣本，縱坐標為具體的差異表達基因名稱，上部樹狀結(jié)構(gòu)表示樣本間顯著性差異基因表達譜的分類模式，左側(cè)樹狀結(jié)構(gòu)表示樣本間DEGs表達值的聚集模式。

1.3 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織差異表達基因基因本體（Gene Ontology，GO）和信號通路富集分析 GO分析［6］主要涵蓋注釋基因及其表達產(chǎn)物分析，包括細胞組成（CC）、生物過程（BP）和分子功能（MF）。KEGG是系統(tǒng)分析基因功能和酶途徑，并將基因組信息與高階功能信息連接起來的知識庫［7］。DAVID（http：//david.abcc.ncifcrf.gov/）是一個集基因注釋、可視化和綜合挖掘功能的數(shù)據(jù)平臺，它包含一套全面的功能注釋工具，可用于理解差異表達基因的生物學(xué)意義［8］。我們采用DAVID 6.8生物信息資源數(shù)據(jù)庫對所獲得的差異表達基因進行GO和KEGG分析。將P＜0.05和FDR（False Discovery Rate）＜0.05設(shè)為顯著性基因富集臨界，選取20條顯著富集的信號通路。

1.4 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織DEGs蛋白互作網(wǎng)絡(luò)分析和關(guān)鍵靶點篩選 采用String在線分析數(shù)據(jù)庫（http：//string-db.org）探索差異表達蛋白質(zhì)間的相互作用、信號通路間的交互作用、靶點之間的調(diào)控關(guān)系。將“1.4”中差異表達基因?qū)隨tring進行蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò)（protein-protein interaction，PPI）分析，設(shè)置可信度（Confidence）為0.7，得到差異表達基因的PPI。在PPI網(wǎng)絡(luò)圖中，節(jié)點表示基因或信號通路，邊線表示基因或通路之間的相互作用關(guān)系。節(jié)點的大小用“度”值表示，該值越大，節(jié)點面積越大，顏色越深，位置越靠近網(wǎng)絡(luò)中心。采用Cytoscape（http：//www.cytoscape.org/）直觀描述生物分子間相互作用關(guān)系，其中節(jié)點表示基因、分子或蛋白質(zhì)，連線表示生物分子之間的相互作用。通過其插件“cytoHubba”篩出UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織差異表達基因網(wǎng)絡(luò)中的核心基因。將獲得的蛋白相互作用數(shù)據(jù)導(dǎo)入cytoscape 3.7.1軟件進行可視化分析，分別采用Degree、Closeness、EPC算法，篩選得分排名前10的基因，再取交集獲得3種算法中均存在的基因，即為UC患者和正常人結(jié)腸黏膜關(guān)鍵DEGs。

1.5 靶向治療UC的相關(guān)中藥成分篩選 采用比較毒理基因組學(xué)數(shù)據(jù)庫（CTD，http：//ctdbase.org/）中有關(guān)化學(xué)物質(zhì)和基因產(chǎn)物之間相互作用及其與疾病關(guān)系的信息和數(shù)據(jù)，進行基因跨物種比較研究，提供手動策劃的化學(xué)成分-基因、化學(xué)成分-疾病和基因-疾病相互作用、彼此集成以及與選定的外部數(shù)據(jù)集集成資料，以生成擴展的網(wǎng)絡(luò)并預(yù)測新的關(guān)聯(lián)數(shù)據(jù)。將“1.4”中分析的核心基因?qū)隒TD中，獲取與核心基因有相互作用的化學(xué)物質(zhì)，以交互作用值＞1為篩選條件對涉及的中藥活性成分（藥物）進行分析。

2 結(jié)果

2.1 UC患者的核心致病基因

2.1.1 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織差異表達基因分析結(jié)果 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織差異表達基因54 716個。其中表達上調(diào)基因2 756個（5.04%，2 756/54 716）、表達下調(diào)基因12 844個（23.47%，12 844/54 716）。

以P＜0.01，|logFC|＞2為條件，最終篩選UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織顯著性差異表達基因279個。與正常成人結(jié)腸黏膜比較，UC患者結(jié)腸黏膜組織中表達顯著上調(diào)基因177個、表達顯著下調(diào)基因102個。

2.1.2 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織DEGs GO功能分析結(jié)果 顯著差異表達基因主要涉及炎癥反應(yīng)、趨化性、免疫反應(yīng)、趨化因子介導(dǎo)信號通路、中性粒細胞趨化性、對脂多糖的反應(yīng)、膠原蛋白分解代謝過程、細胞間信號、先天免疫反應(yīng)、細胞趨化作用等生物學(xué)過程；涉及的分子功能主要包括趨化因子活性、肝素結(jié)合、CXCR趨化因子受體結(jié)合、金屬內(nèi)肽酶活性、絲氨酸型內(nèi)肽酶活性、CXCR3趨化因子受體結(jié)合、運輸活性、RAGE受體結(jié)合、鈣離子結(jié)合、水通道活性等；主要富集于細胞外空隙、細胞外區(qū)域、蛋白質(zhì)細胞外基質(zhì)、質(zhì)膜、細胞外泌體、細胞外基質(zhì)、質(zhì)膜組成部分、基底膜、質(zhì)膜外側(cè)及頂端質(zhì)膜等區(qū)域。

2.1.3 UC患者及正常成人結(jié)腸黏膜組織DEGs KEGG通路富集分析結(jié)果 顯著差異表達基因主要涉及趨化因子信號通路、細胞因子與細胞因子受體相互作用通路、軍團菌病、腫瘤壞死因子信號通路、補體和凝血級聯(lián)、金黃色葡萄球菌感染、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膽汁分泌、百日咳、瘧疾、造血細胞譜系、細胞黏附分子（CAMS）、Toll樣受體信號通路、利什曼病、沙門氏菌感染、NOD樣受體信號通路、花生四烯酸代謝、視黃醇代謝、藥物代謝細胞色素P450等。其中最顯著的5條信號通路分別為趨化因子信號通路、細胞因子與細胞因子受體相互作用通路、軍團菌病、腫瘤壞死因子信號通路、補體和凝血級聯(lián)；涉及基因數(shù)量最多的五條信號通路分別為細胞因子與細胞因子受體的相互作用、趨化因子信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、軍團菌病、補體和凝血級聯(lián)。

2.1.4 UC患者與正常成人結(jié)腸黏膜組織DEGs PPI網(wǎng)絡(luò)及關(guān)鍵靶點分析結(jié)果 PPI網(wǎng)絡(luò)圖得到267個節(jié)點及1 367個相互作用關(guān)系。最終得到白細胞介素-8（CXCL8）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）、表皮生長因子（EGF）、白介素1β（IL1B）、趨化因子2（CCL2）、白細胞介素-1（CXCL1）、白細胞介素-10（CXCL10）及白細胞介素2（CXCL2）等8個關(guān)鍵靶點，度值和緊密度最大基因為CXCL8，平均最短路徑長度值最大基因為CXCL2。

2.2 靶向治療UC的中藥成分篩選結(jié)果 靶向作用于CXCL8用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括白藜蘆醇、槲皮素、姜黃素、辣椒素、肉桂醛、丁香酚、金雀異黃素、異丁香酚、棕櫚酸等；通過靶向作用于MMP9用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括異甘草素、野百合堿、木犀草素、柚皮苷、紫檀芪等；通過靶向作用于IL1B用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括兒茶素、魚藤酮、香葉醇、芹菜素、鹿角菜膠、山奈酚、桔梗皂苷D、大蒜素、三七皂苷R1、橙皮素、洋地黃毒苷等；通過作用于EGF用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括沒食子酸、柳杉堿、異槲皮素、人參皂苷Rg3等；通過靶向作用于CCL2用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括虎杖苷、桑色素、蘿卜硫素、藤黃酚、薯蕷皂素等；通過靶向作用于CXCL1用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括迷迭香酸、雷公藤內(nèi)酯醇、香芹酚、綠原酸、巴豆油等；通過靶向作用于CXCL10用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括白楊素、新菊粉、紫杉醇等；通過靶向作用于CXCL2用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分包括牛磺膽酸、己基肉桂醛、齊墩果酸、熊去氧膽酸、爬山虎內(nèi)酯等。

3 討論

UC為炎癥性腸?。↖BD）的主要亞型之一，UC可增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險，其特征是慢性腸道炎癥和由促炎細胞因子和趨化因子介導(dǎo)的白細胞持續(xù)流入，病變主要位于結(jié)腸黏膜和黏膜下層，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉和黏液膿血便等。UC多見于青壯年發(fā)病，其病理機制復(fù)雜，涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素［9，20］。5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)藥物治療本病對部分患者療效欠佳且可出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)。本文利用基因芯片技術(shù)與生物信息學(xué)方法，旨在宏觀、整體地考察與潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病密切相關(guān)的基因，探尋可能用于潰瘍性結(jié)腸炎防治的中藥活性成分，從而為潰瘍性結(jié)腸炎的臨床診斷與治療提供理論基礎(chǔ)。

DEGs分析結(jié)果顯示，與正常成人結(jié)腸黏膜相比，UC患者結(jié)腸組織存在明顯的差異表達基因279個，其中上調(diào)基因177個，下調(diào)基因102個。差異倍數(shù)最大的為幾丁質(zhì)酶3樣蛋白1（CHI3L1），CHI3L1為類幾丁質(zhì)酶，屬于哺乳動物幾丁質(zhì)酶基因家族成員［10］，雖然無幾丁質(zhì)酶活性，但可與幾丁質(zhì)或殼聚糖結(jié)合。研究［11］表明，分泌的CHI3L1蛋白可參與細胞對不利刺激的保護性反應(yīng)。CHI3L1在多種急慢性炎癥性疾病如潰瘍性結(jié)腸炎、消化性潰瘍中均呈高表達，可作為一種新型炎癥標志物［12］。

本研究GO分析結(jié)果顯示，UC與正常人結(jié)腸組織顯著性差異表達基因與炎癥反應(yīng)、趨化性、免疫反應(yīng)、趨化因子介導(dǎo)信號通路、中性粒細胞趨化性等密切相關(guān)。該結(jié)果與KEGG分析顯示的趨化因子信號通路、細胞因子與細胞因子受體的相互作用、腫瘤壞死因子信號通路、細胞黏附分子（CAMS）、Toll樣受體信號通路相對應(yīng)。這些研究結(jié)果亦與其他學(xué)者的研究結(jié)果相吻合，如有研究顯示免疫因素是潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)生的重要因素之一。抗炎細胞因子IL-4等使腸道發(fā)揮正常免疫功能；促炎細胞因子IL-1、TNF-α等參與細胞免疫反應(yīng)，激發(fā)腸道炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)UC發(fā)病。Toll樣受體信號通路為影響UC發(fā)病的核心通路之一。Toll樣受體信號參與激活先天免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，在炎癥性疾病中起著關(guān)鍵作用，此信號通路的失調(diào)可導(dǎo)致結(jié)腸上皮層止血障礙、過度修復(fù)反應(yīng)、慢性炎癥以及結(jié)直腸癌的發(fā)展［13］。結(jié)腸炎microRNA表達譜研究［14］顯示，Toll樣受體通路在結(jié)腸炎中與microRNA聯(lián)系緊密，在調(diào)控結(jié)腸炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。

通過構(gòu)建UC患者與正常人顯著性差異表達基因的PPI網(wǎng)絡(luò)，運用cytoHubba中Degree、Closeness、EPC 3種算法分別篩選出基因節(jié)點中心度排名前10的基因，再運用韋恩圖取交集得到3種算法中均存在的8個核心靶點。其中CXCL8、MMP9處于網(wǎng)絡(luò)核心位置。促炎細胞因子在免疫調(diào)節(jié)方面發(fā)揮重要作用，已被充分證明參與了UC發(fā)病過程炎癥反應(yīng)［15］。CXCL8是CXC趨化因子家族的成員，是炎性反應(yīng)的關(guān)鍵介質(zhì)。CXCL8是誘導(dǎo)中性粒細胞趨化性和脫粒相關(guān)的促炎性趨化因子。CXCL8蛋白由多種細胞類型分泌，包括腸上皮細胞（IEC）。CXCL8 mRNA表達僅限于具有炎癥活動和黏膜破壞組織學(xué)跡象的區(qū)域［16］。在結(jié)腸炎和結(jié)腸癌中，微環(huán)境成纖維細胞表現(xiàn)出一種活化的炎癥表型，有助于腫瘤的發(fā)生，并伴有趨化因子CXCL8的過度分泌［17］。

MMPs是一類參與細胞外基質(zhì)降解和重塑的酶。MMPs已被證實在實驗性炎癥性腸病（IBD）動物模型、腸細胞系以及炎性改變組織培養(yǎng)中均參與炎癥過程［18-19］。MMP9是參與IBD發(fā)展有關(guān)的主要金屬蛋白酶。對MMP9缺陷小鼠的研究表明，MMP9可參與IBD發(fā)展的早期階段［18］。雖然MMP9在UC中引發(fā)炎癥的確切機制尚不清楚，但有研究證明它可參與減少細胞黏附和中性粒細胞對損傷部位的吸引。在細胞系和動物模型的研究中，應(yīng)用金屬蛋白酶抑制劑可減少UC的發(fā)生［20］。本文研究發(fā)現(xiàn)MMP9和CXCL8都集中在網(wǎng)絡(luò)中心，且在三中算法中排名前二。此外，上述兩個基因之間存在直接和間接的相互作用。因此，本文推測MMP9和CXCL8之間的相互作用在UC的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要作用。

CTD結(jié)果顯示，白藜蘆醇、槲皮素、姜黃素對潰瘍性結(jié)腸炎作用強烈，研究價值較高。白藜蘆醇是一種存在于葡萄和葡萄酒中的多酚類化合物，具有多種藥理作用，主要有抗炎、抗氧化、抗癌和免疫調(diào)節(jié)等。它被認為是預(yù)防和治療慢性炎癥和自身免疫性疾病中最有前途的天然分子之一。有研究［21］顯示，白藜蘆醇是一種有效的、無毒的、互補的、可替代的治療結(jié)腸炎和潛在結(jié)腸癌的藥物。另有動物實驗研究［22］表明，白藜蘆醇能明顯減輕大鼠體重下降、腹瀉、直腸出血等臨床癥狀，改善疾病活動指數(shù)和炎癥評分。此外，白藜蘆醇喂養(yǎng)的潰瘍性結(jié)腸炎動物可存活并完成治療，而標準飲食喂養(yǎng)的潰瘍性結(jié)腸炎動物死亡率為40%。白藜蘆醇可下調(diào)UC發(fā)病過程p38表達，降低前列腺素E合成酶-1（PGES-1）、環(huán)氧化酶-2（COX-2）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的表達，提示白藜蘆醇膳食可能是治療慢性腸道炎癥的一種新方法。

槲皮素（3，3'，4'，5-7-五羥基黃酮）是一種與山奈酚有相關(guān)性的黃烷醇，通過清除氧自由基、抑制黃嘌呤氧化酶、脂質(zhì)過氧化和螯合金屬離子等多種機制，防止氧化損傷和細胞死亡。黃酮類化合物由于其良好的抗氧化和抗輻射特性，越來越被視為有益的膳食成分。此外，黃酮類化合物還具有多種生物學(xué)效應(yīng)，包括酶（脂氧合酶、環(huán)氧化酶、一氧化氮合酶）抑制、免疫細胞調(diào)節(jié)等。研究表明，槲皮素和其他黃酮類化合物能能顯著降低IBD患者和健康人淋巴細胞的體外氧化應(yīng)激［23］。此外，槲皮素及其衍生物被發(fā)現(xiàn)是幽門螺桿菌刺激的中性粒細胞呼吸爆發(fā)的抑制劑和非競爭性尿素酶抑制劑，這表明它們可能在治療幽門螺桿菌誘導(dǎo)的胃潰瘍或其他胃腸疾病中具有潛在的應(yīng)用價值［24-25］。另有相關(guān)實驗表明，槲皮素對TNBS（三硝基苯磺酸）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的保護作用可能與其抗氧化作用有關(guān)，提示槲皮素對TNBS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎具有治療作用。

姜黃素是一種存在于姜黃中的具有較強生物活性的植物化學(xué)物質(zhì)，具有抗炎作用，其藥理作用已在潰瘍性結(jié)腸炎實驗?zāi)Ｐ椭斜蛔C實。報道表明，姜黃素對緩解潰瘍性結(jié)腸炎患者的病情有效，是一種安全有效的治療靜止期UC的藥物。實驗［26］表明，姜黃素聯(lián)合美沙拉秦治療輕中度活動期UC的臨床效果優(yōu)于安慰劑和美沙拉秦聯(lián)合治療，且無明顯不良反應(yīng)。提示姜黃素可能是一種安全、有前途的治療UC的藥物。

綜上，本文通過生物信息學(xué)方法深入挖掘潰瘍性結(jié)腸炎芯片數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)了279個顯著性差異表達基因及其相關(guān)通路，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)，UC差異基因涉及炎癥反應(yīng)、趨化性、免疫反應(yīng)、中性粒細胞趨化性、趨化因子活性、CXCR趨化因子受體結(jié)合、RAGE受體結(jié)合、鈣離子結(jié)合等多個生物學(xué)過程和分子功能，參與了趨化因子信號通路、腫瘤壞死因子信號通路、Toll樣受體信號通路、NOD樣受體信號通路等經(jīng)典的與炎癥和免疫相關(guān)的信號通路。CXCL8、MMP9、EGF、IL1B、CCL2、CXCL1、CXCL10及CXCL2異常表達可能在UC發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇、槲皮素、姜黃素、兒茶素、魚藤酮、香葉醇、芹菜素等中藥活性成分可能是有效的治療UC的靶向藥物。本文研究結(jié)果可為探究UC的發(fā)病機制及其早期診斷與治療提供新的思路與方法。