放線菌素D、甲氨蝶呤、放線菌素D聯(lián)合甲氨蝶呤、BEP化療方案治療低危滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤對(duì)比觀察

康海利，趙群，吳玉梅，段微

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科，北京 100006

滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（Gestational trophoblastic neoplasia，GTN）［1］是起源于異常增生胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞的一種惡性腫瘤，包括侵蝕性葡萄胎、絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤及上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌約占GTN的99%，2002年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）根據(jù)不同預(yù)后對(duì)這兩種疾病制定了評(píng)分系統(tǒng)［2］，將GTN分為低危（Low Risk，LR，F(xiàn)IGO評(píng)分＜7分）和高危（High Risk，HR，F(xiàn)IGO評(píng)分≥7分），LR-GTN的總發(fā)病率占GTN的90%以上。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南［3］推薦，應(yīng)用放線菌素D（Actinomycin D，ACTD）或甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）單藥化療治療LR-GTN，最終治愈率接近100%［4］。但進(jìn)一步研究［5］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGO評(píng)分5～6分的GTN患者單藥治療后有效率僅為12.5%～61.5%，更換治療方案后多數(shù)患者能夠治愈，但治療周期延長，進(jìn)一步增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2018年FIGO指南［6］建議，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分5～6分的GTN患者可直接采用聯(lián)合方案化療。針對(duì)FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分的患者如何選擇治療方案時(shí)，兩個(gè)指南意見不一。ACTD、MTX是NCCN指南推薦的單藥治療方案，ACTD+MTX是近些年應(yīng)用較多的治療LR-GTN聯(lián)合方案，博來霉素、依托泊苷、順鉑（BEP）是我國傳統(tǒng)治療HR及耐藥GTN的聯(lián)合化療方案［7-8］。如何更好的指導(dǎo)FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分的LR-GTN患者選擇治療方案，目前臨床尚無統(tǒng)一指南。為此我們比較了4種化療方法治療FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分LR-GTN患者的效果，并觀察其安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年1月—2019年10月間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院婦瘤科收治的42例LR-GTN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合FIGO 2002制定的GTN的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；②根據(jù)FIGO預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)分為5～6分；③首次診斷，初治病例；④年齡19～49歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：病例資料不完整，出現(xiàn)影響治療的合并癥。42例患者按照FIGO 2000分期標(biāo)準(zhǔn)［3］均為Ⅲ期。42例患者根據(jù)治療方案的不同分為MTX+ACTD組14例、MTX組9例、ACTD組10例及BEP組9例。MTX+ACTD組14例、MTX組9例、10例及BEP組9例。ACTD組年齡（34.5±7.7）歲，治療前血清β人絨毛促性腺激素（β-HCG，正常值0～10 IU/L）＞105IU/L者7例；MTX組年齡（36.0±5.6）歲，治療前血清β-HCG＞105IU/L者7例；ACTD+MTX組年齡（36.1±6.4）歲，治療前血清β-HCG＞105IU/L者7例；BEP組年齡（34.0±6.6）歲，治療前血清β-HCG＞105IU/L者4例。各組年齡、治療前β-HCG水平具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，患者入院治療時(shí)均簽署知情同意書。

1.2 MTX、ACTD、MTX+ACTD及BEP治療方法 MTX組采用MTX 0.4 mg/（Kg·d）肌肉注射，連續(xù)治療5 d，用藥間隔時(shí)間2周。ACTD組采用ACTD 10～12μg/（Kg·d），靜脈點(diǎn)滴，連用5 d，用藥間隔2周。MTX+ACTD組治療方法：ACTD 8μg/（Kg·d）加入5%葡萄糖注射液500 mL中靜脈點(diǎn)滴，連用5 d，MTX隔日宮頸注射25 mg，共3次，用藥間隔2周。BEP組采用BEP方案治療：博來霉素1.5 mg，靜脈點(diǎn)滴，連用3 d，依托泊苷100 mg/m2靜脈點(diǎn)滴，連用4 d，順鉑20 mg/m2靜脈點(diǎn)滴，連用4 d，用藥間隔3周。各組患者血清β-HCG水平恢復(fù)正常后進(jìn)行1～3個(gè)療程鞏固治療。

1.3 療效評(píng)價(jià)及不良反應(yīng)觀察 觀察各組治療效果，判定各組療效：血β-HCG水平持續(xù)4周維持在正常水平，則表示為血清學(xué)完全緩解（SCR）；若血β-HCG水平與治療前相比，持續(xù)2個(gè)療程下降程度＜50%，或者出現(xiàn)上升，則表示為無效（NR）或耐藥［9］。計(jì)算各組治療有效率。治療有效率=SCR例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)CTCAE5.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估并記錄各組白細(xì)胞減少、血小板減少、脫發(fā)等常見化療不良反應(yīng)發(fā)生情況。初始治療發(fā)生耐藥后更換聯(lián)合方案化療，包括EMA/EP（依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D/依托泊苷、順鉑）、EMA/CO（依托泊苷、甲氨蝶呤、放線菌素D/環(huán)磷酰胺、長春新堿）、BEP等。圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)后及無生育要求并且病灶位于子宮內(nèi)的患者，化療緩解后行子宮切除術(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（第25、75百分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示。計(jì)數(shù)資料以%表示，比較采用2×2或R×C表行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

MTX組、ACTD組、MTX+ACTD組及BEP組分別治療8（8，9）、8（8，9）、6（6，7）、6（6，7）個(gè)療程。42例患者中6例在治療后達(dá)到血清學(xué)緩解后接受子宮切除術(shù)，20例出現(xiàn)耐藥，更換聯(lián)合化療方案后均達(dá)到SCR。

MTX組、ACTD組、MTX+ACTD組及BEP組治療 有 效率 分 別 為22.2%（2/9）、30.0%（3/10）、71.4%（10/14）、77.8%（7/9），與ACTD、MTX組比較，ACTD+MTX組及BEP組治療有效率高（P均＜0.05）。

ACTD、MTX、ACTD+MTX組均未出現(xiàn)2級(jí)脫發(fā)，而BEP組2級(jí)脫發(fā)發(fā)生率為100%。ACTD、MTX、ACTD+MTX、BEP組3/4級(jí)白細(xì)胞減少療程數(shù)分別為1、1、3、7，3/4級(jí)血小板減少療程數(shù)分別為0、0、1、5，與BEP組比較，ACTD+MTX組出現(xiàn)3/4級(jí)血小板減少的療程數(shù)更少（P＜0.05）。

3 討論

GTN的總體發(fā)病率較低，主要由完全性葡萄胎及部分性葡萄胎惡變而來，惡變幾率分別為15%～20%及＜5%。GTN在世界各地發(fā)病率略有不同，其中亞洲人群的發(fā)病率最高，絨癌的在北美和歐洲的發(fā)病率為1/4萬次妊娠，而在東南亞和日本分別為9.2及3.3/4萬次妊娠。隨化療藥物的引入，GTN已成為第1種可治愈的實(shí)體惡性腫瘤。GTN中侵蝕性葡萄胎和絨毛膜癌約占99%，針對(duì)侵蝕性葡萄胎及絨毛膜癌FIGO開發(fā)了預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)，此系統(tǒng)自2002年最后一次更新后一直沿用至今［10-11］。一項(xiàng)納入了6項(xiàng)RCT研究，共計(jì)667例患者的單藥治療LRGTN薈萃分析［12］結(jié)果顯示，ATCD治療GTN的初始治愈率為82.4%，而MTX為53.6%。6項(xiàng)已發(fā)表的Ⅲ期臨床研究［13-15］結(jié)果顯示，對(duì)于LR-GTN，無論初始治療采用何種方案，最終治愈率均接近100%。因此，NCCN妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤指南推薦LR-GTN患者一線采用包括ACTD或MTX的單藥治療。

但很多學(xué)者在治療過程中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分0～4分與5～6分的患者接受單藥治療后有效率明顯不同，不管是ACTD還是MTX，治療LR-GTN的總體有效率均超過50%，而我們的研究結(jié)果顯示，ACTD和MTX單藥治療FIGO 5～6分患者有效率僅為30.0%及22.2%，差異非常明顯。MOUSAVI等［16］進(jìn)行了關(guān)于LR-GTN治療后耐藥因素的多中心回顧性病例對(duì)照研究，共納入168例進(jìn)行單藥化療的患者，治療總體有效率為81%，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分5～6分的LR-GTN患者發(fā)生耐藥的幾率是FIGO預(yù)后評(píng)分0～4分患者的14倍（OR為14.28，95%CI=5.54～36.81）。LI等［17］對(duì)135例LR-GTN患者應(yīng)用ACTD進(jìn)行一線治療，總體緩解率為71.1%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分5～6分是耐藥的獨(dú)立高危因素（OR為15.2，95%CI 1.5～156.1），此類患者有效率僅為33.3%，。HASANZADEh等［5］對(duì)117例LRGTN患者，采用MTX肌肉注射周療方案治療，總體緩解率為74.3%，但FIGO預(yù)后評(píng)分5分時(shí)緩解率為61.5%，而預(yù)后評(píng)分為6分時(shí)僅為12.5%。另一項(xiàng)關(guān)于ATCD和MTX治療LR-GTN的Ⅲ期前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究［18］，納入了符合條件的患者216例，ACTD和MTX治療FIGO評(píng)分0～4分患者的緩解率分別為73%、58%，而治療FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分的緩解率僅為42%及9%。不管是回顧性研究或者前瞻性研究，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分5～6分和0～4分的GTN患者，在ACTD或MTX單藥治療后有效率差異均非常明顯。FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分是影響化療耐藥的高危因素。

另外，單藥治療不同F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分患者除了有效率不同，治愈時(shí)間也不相同。MAESTá等［19］研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分與HCG緩解時(shí)間呈線性關(guān)系，F(xiàn)IGO預(yù)后評(píng)分每增加1分，HCG緩解時(shí)間平均增加17 d（95%CI：12.5～21.6）。HOSKINS等［20］對(duì)416例LR-GTN患者分別采用ACTD+MTX、ACTD、MTX 3種方案進(jìn)行化療，達(dá)到血清學(xué)緩解的平均周期數(shù)分別為5.6（ACTD+MTX）、7（ACTD）、10.1（MTX），相應(yīng)的平均治療持續(xù)時(shí)間分別為2.26、2.9、3.12個(gè)月，聯(lián)合方案療程更短。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單藥組中位治療療程數(shù)為8，而ACTD+MTX和BEP聯(lián)合方案組中位療程數(shù)是6，單藥治療組化療的療程數(shù)較聯(lián)合化療組多，雖然更換藥物治療后患者最終都達(dá)到治愈，但治療時(shí)間延長及治療費(fèi)用增加，加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

單藥治療FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分的LR-GTN耐藥幾率高。因此，F(xiàn)IGO指南2018年首次提出將低危高評(píng)分（FIGO 5～6分）作為高危因素，可考慮直接采用聯(lián)合方案化療［21］。常用的聯(lián)合化療方案包括BEP、EMA/CO、EMA/EP等，因后兩種副反應(yīng)較大，患者耐受性差，并未作為本研究中FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分患者的化療方案，而BEP不良反應(yīng)相對(duì)較小，患者依從性好，因此選擇了BEP方案。本研究結(jié)果顯示，ACTD+MTX及BEP組較單藥MTX、ATCD治療的總體有效率高，而ACTD+MTX與BEP組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可見聯(lián)合化療方案在FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分的LR-GTN患者初始治愈率方面確實(shí)存在較大優(yōu)勢(shì)。EIRIKSSON等［22］回顧分析了100例采用ACTD+MTX聯(lián)合化療治療LRGTN患者的資料后發(fā)現(xiàn)，總體治愈率達(dá)98%，僅2例患者發(fā)生耐藥，治療后HCG下降至正常的中位療程數(shù)為3，3、4級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率分別為12%和8%，2、3級(jí)口腔黏膜炎發(fā)生率分別為44%和3%，最終認(rèn)為ATCD+MTX治療LR-GTN是可靠并且快速的，不良反應(yīng)也可耐受，但此研究并未進(jìn)一步對(duì)FIGO預(yù)后評(píng)分0～4分及5～6分的患者進(jìn)行分層分析。HOSKINS等［21］研究結(jié)果顯示，ACTD+MTX治療FIGO預(yù)后評(píng)分0～6分患者時(shí)耐藥發(fā)生率為5%，與ACTD（21%）、MTX（37%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分時(shí)，三組方案耐藥幾率分別上升為19%，33%、40%。我們前期一項(xiàng)前瞻性研究［23］結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ACTD+MTX、ACTD、MTX在治療LR-GTN的有效率分別為96%，87.8%，82%，而FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分時(shí)有效率分別為60%、25%、0，療效改善的同時(shí)3/4級(jí)不良反應(yīng)無明顯提高，ATCD+MTX較ACTD、MTX單藥治療LR-GTN有效率明顯提高，但由于FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分亞組中患者納入數(shù)量少，未能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

BEP聯(lián)合化療方案常用于HR及初始化療耐藥后的GTN治療，本研究中，BEP組與ACTD+MTX組有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是BEP出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少（3/4級(jí)）的幾率更高，并且所有治療患者都會(huì)出現(xiàn)2級(jí)脫發(fā)。58%的女性認(rèn)為脫發(fā)是化療期間困擾最大的不良反應(yīng)，8%的患者因脫發(fā)風(fēng)險(xiǎn)拒絕化療［24］。脫發(fā)不僅會(huì)影響患者的心理健康及社交活動(dòng)，嚴(yán)重時(shí)甚至可引起抑郁等精神疾病，并且博來霉素、依托泊苷等會(huì)影響卵巢功能，導(dǎo)致患者更早出現(xiàn)更年期癥狀，因此，從不良反應(yīng)角度出發(fā)，ACTD+MTX方案也許比BEP方案更加適合用于FIGO 5～6分的患者。

綜上所述，ACTD+MTX、BEP治療FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分的LR-GTN治療有效率相似，明顯高于單藥ACTD、MTX治療，ACTD+MTX方案治療的不良反應(yīng)較BEP更小，可作為FIGO預(yù)后評(píng)分5～6分LR-GTN患者的首選治療方法。