關(guān)于骨髓刺激技術(shù)在肩袖撕裂治療作用的系統(tǒng)評價及Meta 分析

王華溢 楊重飛 王遠瑞 朱澍 朱錦宇 朱慶生 張大偉

隨著肩袖修復(fù)技術(shù)的逐漸發(fā)展，包括單排修復(fù)、雙排修復(fù)、縫線橋技術(shù)，邊緣對合縫合技術(shù)以及補片橋接等縫合技術(shù)在臨床得到越來越廣泛地應(yīng)用［1-6］。然而，盡管修復(fù)技術(shù)發(fā)展很快，但是臨床上仍然存在相當高的肩袖再撕裂率，尤其對于大到巨大撕裂的肩袖，有研究表明其修復(fù)后再撕裂率為20% ～ 94%［1,5-10］。考慮到術(shù)后再撕裂的發(fā)生對于功能的恢復(fù)有潛在的影響，促進肌腱組織愈合的生物技術(shù)得到越來越多的關(guān)注。干細胞、生長因子和其他組織工程方法被越來越多地用于改善修復(fù)術(shù)后肩袖的愈合［11］。已有學者認為間充質(zhì)干細胞有助于促進肩袖愈合并建議在臨床上進行推廣［12-14］。此外，骨髓刺激技術(shù)如微骨折技術(shù)、多孔道技術(shù)同樣備受關(guān)注，該技術(shù)操作簡單、直接，而且價格便宜，能夠為肌腱愈合的局部提供充足的間充質(zhì)干細胞，促進微血管化的發(fā)生［15-17］。該技術(shù)是在肩袖的足印區(qū)等肌骨接合部位向軟骨下打孔，在局部釋放骨髓間充質(zhì)干細胞來促進愈合過程。一篇臨床前生物力學研究報道，與對照組相比，采用微骨折技術(shù)的肩袖終末失效負荷得到明顯增大［18］。動物試驗也證明干細胞能夠在足印區(qū)滲透并最終加強修復(fù)術(shù)后肩袖的力量［19］。Hernigou 等［20］在一項對照研究中比較了單純單排修復(fù)和采用干細胞加強修復(fù)的兩組患者，在術(shù)后6 個月復(fù)查，干細胞組達到100%愈合，而對照組只有67%。術(shù)后10 年隨訪結(jié)果顯示，干細胞組肩袖完整率仍為87%，而對照組僅為44%。

當前已有多個臨床研究及Meta 分析發(fā)現(xiàn)與常規(guī)修復(fù)相比，骨髓刺激技術(shù)能夠明確降低肩袖修復(fù)后的再撕裂率［16,21-23］。本研究在先前分析的基礎(chǔ)上，納入了多篇新發(fā)表中的英文文獻，對骨髓刺激技術(shù)與常規(guī)修復(fù)兩種方法進行比較，從術(shù)后肩袖的總體再撕裂率及大到巨大撕裂的再撕裂率，肩關(guān)節(jié)疼痛的視覺模擬評分（visual analogue scale, VAS），肩關(guān)節(jié)活動度（range of motion，ROM），患者滿意度以及多項肩關(guān)節(jié)功能評分，包括Constant-Murley 肩關(guān)節(jié)功能評分（Constant-Murley scale，CMS）, 加州福尼亞大學洛杉磯分校（University of California at Los Angeles shoulder scores ，UCLA）評分, 美國肩肘外科協(xié)會評分（American shoulder and elbow surgeons，ASES）以及手臂、肩膀和手的殘疾問卷（disability of arm shoulder and hand，DASH）評分多個指標進行比較分析。

資料與方法

一、納入及排除標準

納入標準：（1）研究類型：國內(nèi)、外公開發(fā)表的骨髓刺激技術(shù)（微骨折、多通道、骨孔技術(shù)）用于改善肩袖撕裂后關(guān)節(jié)鏡修復(fù)愈合效果的臨床對照研究，包括隨機對照研究、非隨機對照研究、回顧性隊列研究等；（2）研究對象：年齡為18 歲及以上，男女不限，所患疾病為全層肩袖撕裂，經(jīng)保守治療無效，采用關(guān)節(jié)鏡鏡下修復(fù)，術(shù)后按照常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練方法；（3）評價指標：肩袖總體再撕裂率，大到巨大肩袖撕裂的再撕裂率，肩關(guān)節(jié)VAS 評分，ROM，功能評分表（CMS 評分表、UCLA 評分表、ASES 評分表、DASH 評分表）中的至少一項。

排除標準：（1）肩袖部分撕裂的研究，以及采用開放手術(shù)或小切口切開進行肩袖修復(fù)的研究；（2）文章結(jié)果不全，隨訪時間少于3 個月，術(shù)中除肩袖修復(fù)和骨髓刺激技術(shù)還采用其他技術(shù)促進肩袖愈合；（3）無對照研究、系統(tǒng)回顧、Meta 分析、會議報告、實驗室研究、動物實驗及非活體研究。

二、治療方法

關(guān)節(jié)鏡下進行肩袖修復(fù)，進行是否結(jié)合足印區(qū)骨髓刺激技術(shù)的臨床療效比較。

三、療效評價指標

肩袖總體再撕裂率，大到巨大撕裂肩袖的再撕裂率，術(shù)后肩關(guān)節(jié)VAS 評分，術(shù)后ROM（包括中立位外旋和前屈），術(shù)后肩關(guān)節(jié)功能評分表（包括總體CMS 評分、大到巨大撕裂肩袖的CMS 評分、UCLA 評分、ASES 評分和DASH 評分）。

四、檢索策略

所檢索的數(shù)據(jù)庫包括 Embase、Pubmed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、萬方、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）等數(shù)據(jù)庫。手工檢索雜志目錄以及參考文獻。同時不限制語言搜索所有相關(guān)文獻，必要時進行翻譯。英文檢索的關(guān)鍵詞：Bone Marrow Stimulation, Microfracture, Multiple Channeling, Rotator Cuff, Shoulder， 檢 索 策 略 為：“rotator cuff” OR “shoulder” OR “supraspinatus” OR “infraspinatus” OR “footprint” AND （“Bone Marrow Stimulation” OR “Microfracture” OR “Multiple Channeling” OR “Crimson Duvet”）。中文檢索的關(guān)鍵詞為：肩袖撕裂、骨髓刺激、微骨折。

五、統(tǒng)計學分析

使用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 Review manager 5.3 軟件對提取的數(shù)據(jù)進行 Meta 分析。二分類變量采用比值比（odds ratio，OR）及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示，連續(xù)性變量采用標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）及 95% CI 表示，計算I2值來檢驗不同研究之間的異質(zhì)性，當I2＜50%時，提示研究間的異質(zhì)性較小，則采用固定效應(yīng)模型；若 I2≥50%時，提示研究間的異質(zhì)性較大，此時分析異質(zhì)性原因，并采用隨機效應(yīng)模型。通過去除某些研究進行敏感性分析，制作漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、納入文獻的基本情況

依據(jù)上述檢索策略，共檢索到文獻1 097 篇。通過閱讀文題和摘要、剔除重復(fù)文獻、非對照研究、重復(fù)發(fā)表以及與研究目的不相關(guān)的文獻，初篩出 74 篇相關(guān)文獻；進一步閱讀全文，并嚴格按照納入標準和排除標準進行篩查，最終有10 篇文獻符合納入標準，除了2 篇非對照研究［17,28］，其余8篇文章數(shù)據(jù)進行Meta 分析。對納入的文獻均比較了患者年齡、病程等基線情況，具有可比性（P ＞0.05）。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1，納入文獻研究的基本情況見表1［16-17,22,24-30］。

圖1 文獻篩選流程

二、文獻篩選和質(zhì)量評價

本研究遵循系統(tǒng)評價和Meta 分析優(yōu)先報告條目的各項要求完成。對于納入的2 篇隨機對照研究，根據(jù)Cochrane 偏倚風險評估標準，由2 位醫(yī)師對納入文獻進行獨立分析。分別對照該標準的6個項目，若文獻在每一個項目上為低風險偏倚，則將該文獻視為低度偏倚文獻；若在2 個項目上為高風險偏倚或不確定，則將該文獻視為中度偏倚文獻；若2 個以上項目為高風險偏倚或不確定，則將該文獻視為高度偏倚文獻。如遇分歧則討論解決或交由第3 位高年資醫(yī)師共同裁定文獻質(zhì)量。根據(jù)Cochrance 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評估表的方法學質(zhì)量評價標準，對納入的Milano 等［25］和Osti 等［26］的2個隨機對照研究進行評價，2 個研究中包括隨機分配序列的產(chǎn)生，是否實施分配隱藏，是否對受試者施盲，是否對結(jié)果評價者施盲，是否對研究人員施盲，是否完全結(jié)局資料，是否選擇性結(jié)局報告，以及是否存在其他偏倚，八個項目均為低風險。對于另外5 篇回顧性隊列研究，采用非隨機研究方法學指數(shù)評分進行偏倚風險評估。全部共12 個條目，每個條目評分為0、1、2（0=低質(zhì)量，1=中等質(zhì)量，2=高質(zhì)量），見表2。

三、觀察指標及結(jié)果

1. 肩袖修復(fù)后的再撕裂率：所有納入的8 篇研究都對骨髓刺激技術(shù)組和常規(guī)修復(fù)組兩種方案進行比較，各研究間異質(zhì)性?。↖2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示采用骨髓刺激技術(shù)組的術(shù)后再撕裂率明顯比常規(guī)修復(fù)組低［OR= 0.42，95% CI（0.28, 0.63），P ＜ 0.0001］，差異具有統(tǒng)計學意義。其中有4 篇文獻分析了術(shù)前撕裂范圍為大到巨大撕裂肩袖的術(shù)后再撕裂率，研究間異質(zhì)性?。↖2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析, 兩組比較差異有統(tǒng)計學意義 ［OR=0.28, 95% CI （0.13, 0.58）, P=0.0007］，再撕裂率的森林圖見圖2 和圖3。

2. 肩關(guān)節(jié)VAS 評分：有2 篇文獻統(tǒng)計了術(shù)后肩關(guān)節(jié)疼痛VAS 評分并對兩組結(jié)果進行了比較。各研究間異質(zhì)性大（I2= 87%），采用隨機效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示采用骨髓刺激技術(shù)組的術(shù)后肩關(guān)節(jié)疼痛程度與對照組無明顯差異［SMD= -0.63，95% CI（-1.40, 0.14）, P= 0.11］，VAS 評分森林圖見圖4。

3. ROM：有2 篇文獻統(tǒng)計了術(shù)后ROM，包括中立位外旋和前屈，并對兩組結(jié)果進行了比較。兩組數(shù)據(jù)比較的研究間異質(zhì)性都很?。↖2=0），因此均采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示中立位外旋、前屈活動度的骨髓刺激組與對照組比較差異均無統(tǒng)計學意義。中立位外旋［SMD=0.05，95% CI（-0.22, 0.32）, P=0.70］，前屈［SMD=0.10，95% CI（-0.17, 0.37）, P=0.47］，森林圖見圖5 和圖6。

4. 肩 關(guān) 節(jié) 功 能 評 分：（1）CMS 評 分：有5 篇文獻統(tǒng)計了所有病例術(shù)后肩關(guān)節(jié)CMS 評分，并對兩組結(jié)果進行了比較。各研究間異質(zhì)性?。↖2=12%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示骨髓刺激組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義［SMD= 0.12，95% CI（-0.09, 0.32）, P= 0.26］。另外還分析了術(shù)前撕裂范圍為大到巨大撕裂肩袖修復(fù)術(shù)后的CMS 評分，研究間異質(zhì)性大（I2=54%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果兩組間差異無統(tǒng)計學意義［SMD= 0.04，95% CI（-0.53, 0.62）, P= 0.88］。森林圖見圖7 和圖8。（2） UCLA 評分：納入統(tǒng)計的3 篇文獻分析了術(shù)后肩關(guān)節(jié)UCLA 評分，比較結(jié)果研究間異質(zhì)性小（I2= 16%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示骨髓刺激組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義［SMD= -0.04，95% CI（-0.29, 0.21）, P= 0.76］，森林圖見圖9。（3）ASES 評分：納入統(tǒng)計的有2 篇文獻，分析了術(shù)后肩關(guān)節(jié)ASES 評分，比較結(jié)果研究間異質(zhì)性?。↖2= 31%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示骨髓刺激組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義［SMD= -0.06，95% CI（-0.33, 0.21）, P= 0.67］，森林圖見圖10。⑷ DASH 評分：納入統(tǒng)計的2 篇文獻分析了術(shù)后肩關(guān)節(jié)DASH 評分，比較結(jié)果研究間異質(zhì)性小（I2= 0%），采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示骨髓刺激組與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義［SMD= -0.15，95% CI（-0.43, 0.13）, P= 0.29］，森林圖見圖11。

四、發(fā)表偏倚分析

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的 Review manager 5.3 統(tǒng)計學軟件對肩袖術(shù)后再撕裂率、CMS 評分、UCLA 評分三項觀察指標進行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示漏斗圖均基本對稱，提示不存在明顯發(fā)表偏倚。

討 論

本研究除了2 篇非對照研究，納入Meta 分析的共8 篇文獻，其中2 篇為隨機對照研究，另外6 篇為回顧性隊列研究。其中6 篇為英文，2 篇為中文。研究中共納入患者641 例，所有文獻均報道了術(shù)后影像學檢查（包括MRI, MRA 和超聲檢查）及功能評分的隨訪（最少時間為1 年）。對于肩袖再撕裂率的比較，骨髓刺激組的發(fā)生率為17.2%，而對照組的再撕裂率為30.0%，兩組差異具有統(tǒng)計學意義。而對于大到巨大撕裂的再撕裂率，對照組為38.7%，采用骨髓刺激技術(shù)后再撕裂率為18.7%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義。證明骨髓刺激技術(shù)能夠明顯減少肩袖撕裂術(shù)后的再撕裂發(fā)生，而且對于大到巨大撕裂的愈合對比更為明顯。然而，雖然肩袖愈合能力增強，但術(shù)后肩關(guān)節(jié)疼痛VAS 評分、ROM、肩部力量、各項功能評分均未發(fā)現(xiàn)有統(tǒng)計學差異。近年，另2篇Meta 分析結(jié)果顯示雖然骨髓刺激技術(shù)能明確減少肩袖修復(fù)術(shù)后再撕裂率，但術(shù)后肩關(guān)節(jié)功能未見明顯改善［21,23］。這與本研究結(jié)論基本一致。

肩袖愈合的本質(zhì)是肌腱-骨的愈合。此過程可受許多因素的影響，包括修復(fù)技術(shù)、生長因子、術(shù)后患者的康復(fù)訓(xùn)練過程和患者自身因素（包括年齡、性別、骨質(zhì)條件及是否合并糖尿病等）。對于小或中等程度的撕裂，僅通過改進修復(fù)技術(shù)，包括單排、雙排及縫線橋技術(shù)等即能得到比較好的修復(fù)效果。然而，對于大甚至巨大撕裂的肩袖（撕裂≥3 cm）術(shù)后仍存在非常高的再撕裂率，并由此導(dǎo)致患者術(shù)后未能得到最好的功能恢復(fù)。Vastamaki等［31］發(fā)現(xiàn)隨著隨訪時間的延長，肩袖組織的再撕裂率逐漸增高，由3 年的13%增加到16 年的94%，而且他們也發(fā)現(xiàn)與較小的撕裂程度相比，≥4 cm 的撕裂可導(dǎo)致更差的臨床功能。

因此，在肌骨愈合的局部給予生長因子從而創(chuàng)造一個能夠促進其愈合的環(huán)境就顯得非常必要。愈合反應(yīng)要求足印區(qū)局部微環(huán)境有富含生長因子的骨髓液，也被Snyder 和Burns 稱作“blanket”或者“Crimson duvet”，來促進肩袖組織在局部的愈合［32］。Arnoczky 的研究表明，愈合反應(yīng)需要有充足的血供，其中富含多形核細胞、巨噬細胞、纖維組織凝結(jié)團（作為臨時支架），以及生長因子來促進組織增殖和遷移。其中生長因子屬于小分子蛋白，來源于血小板、血漿和局部細胞的脫粒反應(yīng)，對于肩袖愈合具有重要的作用。

現(xiàn)今常用兩個方法使生長因子在足印區(qū)富集來促進肩袖愈合，其中之一是富含血小板血漿（platelet-rich plasma, PRP）。研究者首先采集患者的靜脈血，再分離血漿并離心處理，然后將所得的PRP 在術(shù)中重新注入肩袖的足印區(qū)。過程相對比較復(fù)雜，而且體外過程增加感染的風險。而骨髓刺激技術(shù)不需要之前一系列操作，僅術(shù)中在足印區(qū)做局部處理。不過，對于術(shù)中骨髓刺激技術(shù)的操作過程，術(shù)者必須小心避免骨孔過于靠近錨釘位置，5 mm 的距離應(yīng)是最小安全范圍［25］。此外，術(shù)者還需注意相對安全合理的骨孔深度（2 ～ 10 mm）、孔間距（3 ～ 5 mm）和孔徑（2 ～ 3 mm）。查閱所有納入的研究，均未發(fā)現(xiàn)有因骨髓刺激技術(shù)導(dǎo)致錨釘松動的病例報道。

本研究中納入的2 篇隨機對照臨床試驗，Osti等［26］的研究結(jié)果表明骨髓刺激技術(shù)能有效減少術(shù)后短期（3 個月）疼痛，獲得更好的關(guān)節(jié)功能，但長期結(jié)果（2 年）未見明顯差異。而Milano 發(fā)現(xiàn)，將骨髓刺激技術(shù)用于大的撕裂能取得比中小撕裂更好的愈合效果［24］。此前，已有2 篇Meta 分析納入了多篇臨床隨機對照研究，分析了在關(guān)節(jié)鏡下全層肩袖撕裂采用單排錨釘技術(shù)修復(fù)后，局部應(yīng)用PRP促進肩袖愈合的作用。結(jié)果表明，對于中小程度的撕裂，PRP 能明顯增加愈合效果，而對于大或巨大撕裂，改善則不明顯。而Cai 等［33］推測，PRP 對于大或巨大撕裂的無效，可能因為其無法提供干細胞。鑒于此，骨髓刺激技術(shù)恰好能補充這一短板。Osti 等［26］特別強調(diào)他們只在中等或較大撕裂的肩袖上采用骨髓刺激技術(shù)，對于較大撕裂的肩袖，制造微骨折不會影響錨釘固定，不會增加錨釘固定失敗的風險［26］。Taniguchi 等［27］采用足印區(qū)骨髓刺激技術(shù)結(jié)合關(guān)節(jié)鏡下表面加固技術(shù)（arthroscopic surface-holding, ASH）修復(fù)中等至巨大的肩袖撕裂，對于其中大至巨大的肩袖撕裂，再撕裂率明顯降低，僅為4.5%，而對照組只進行ASH 修復(fù)，再撕裂率則高達28.6%［26］。提取出4 篇文獻［22,25,27,29］中大至巨大撕裂的數(shù)據(jù)單獨進行Meta 分析，結(jié)果再撕裂率由對照組的37.8%降低至骨髓刺激組的17.8%，該結(jié)果表明骨髓刺激技術(shù)對于大至巨大撕裂肩袖愈合有明顯促進作用。未來需要更多的臨床對照研究分析在大到巨大撕裂肩袖修復(fù)中結(jié)合骨髓刺激技術(shù)的作用。

表 1 納入研究的基本信息及研究結(jié)果數(shù)據(jù)

續(xù)表1

表2 納入研究的方法學質(zhì)量評估表

圖2 術(shù)后肩袖再撕裂率森林圖

圖3 術(shù)后肩袖再撕裂率（大到巨大撕裂）森林圖

圖4 術(shù)后肩部VAS 評分森林圖

圖5 術(shù)后肩關(guān)節(jié)中立位外旋角度森林圖

圖6 術(shù)后肩關(guān)節(jié)前屈角度森林圖

圖7 術(shù)后肩關(guān)節(jié)CMS 評分森林圖

圖8 術(shù)后肩關(guān)節(jié)CMS 評分（大到巨大撕裂）森林圖

注：BMS 為骨髓刺激技術(shù)；UCLA 為加州福尼亞大學洛杉磯分校

圖9 術(shù)后肩關(guān)節(jié)UCLA 評分森林圖

圖10 術(shù)后肩關(guān)節(jié)ASES 評分森林圖

本Meta 分析存在以下的局限性：（1）本研究只納入了8 篇文獻，總患者例數(shù)只有641 例；（2）納入的文獻中只有2 篇隨機對照研究，其余6 篇為回顧性對照研究；（3）文獻報道的隨訪時間相對較短，平均隨訪時間最短12 個月，最長為41 個月。

綜上所述，骨髓刺激技術(shù)能夠明確減少肩袖修復(fù)后再撕裂的發(fā)生，特別是對于大到巨大撕裂的肩袖，該技術(shù)的應(yīng)用更有前景。同時本研究未發(fā)現(xiàn)明顯的臨床功能方面的改善。未來需要更多的大樣本量、高質(zhì)量的臨床隨機對照研究，進一步對骨髓刺激技術(shù)在肩袖撕裂尤其是大到巨大撕裂的肩袖修復(fù)中的促進作用進行研究。