子宮內(nèi)膜癌生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展

鄧穎 胡琢瑛

摘要：子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年遞增且逐漸年輕化。診斷取決于侵入性檢測(cè)，沒有針對(duì)一般或高危人群的篩查工具及診斷標(biāo)志物。目前也缺乏術(shù)前預(yù)測(cè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物以幫助手術(shù)分層。CA125常作為子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后標(biāo)志物，但其特異性較低。HE4可能時(shí)子宮內(nèi)膜癌最有希望的標(biāo)志物，但需要在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步評(píng)估。同時(shí)某些血清蛋白例如DKK-1、DJ-1等別發(fā)現(xiàn)為子宮內(nèi)膜癌可能的生物標(biāo)志物。鑒于子宮內(nèi)膜癌新的基因組分類的建立，將會(huì)有更多生物標(biāo)志物被納入子宮內(nèi)膜癌的基因組分類以預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)臨床決策。

【中圖分類號(hào)】R711.74 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2107-2306（2021）16-01

子宮內(nèi)膜癌（EC）是最常見的女性惡性腫瘤之一[1]。EC的大多數(shù)患者是絕經(jīng)后婦女。然而有14%的病例為絕經(jīng)前婦女，其中4%的患者年齡小于40歲[2，3]。盡管大多數(shù)患者在早期就被診斷出并且可以通過子宮切除術(shù)治愈[4]，但是有一部分低級(jí)別、早期、分化良好的子宮內(nèi)膜樣癌也會(huì)出現(xiàn)意外復(fù)發(fā)和不良結(jié)果，對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)患者以及被具有臨床侵襲性組織學(xué)亞型的患者預(yù)后顯著惡化[5]?；诖耍缙陬A(yù)測(cè)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)對(duì)提高5年生存率具有重要意義。本文就子宮內(nèi)膜癌生物標(biāo)志物的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要介紹。

1子宮內(nèi)膜癌缺乏特異性的診斷標(biāo)志物

經(jīng)活檢或診刮進(jìn)行子宮內(nèi)膜取樣仍是子宮內(nèi)膜癌的診斷金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)經(jīng)陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度也已成為EC的重要篩查手段[6]。子宮內(nèi)膜癌常表現(xiàn)為異常子宮出血，但出現(xiàn)異常出血的女性中，多達(dá)80%的人不會(huì)患有子宮內(nèi)膜癌，卻仍會(huì)進(jìn)行侵入性檢查。經(jīng)陰道超聲檢查在無癥狀的女性中篩查EC的假陽(yáng)性率較高，敏感性較低。目前尚無針對(duì)無癥狀高危人群有效而可靠的非侵入性篩查方法，特別是對(duì)于無癥狀的高危婦女，例如他莫昔芬使用者和林奇綜合征婦女。子宮內(nèi)膜活檢可導(dǎo)致下腹疼痛，可能在20–36%的病例中提供的組織不足以進(jìn)行診斷[7]。此外，由于宮頸狹窄，一些絕經(jīng)后婦女無法獲得子宮內(nèi)膜活檢組織。更具侵入性的診刮可能導(dǎo)致子宮出血，感染和穿孔，甚至引起Asherman綜合征。因此，我們需要更準(zhǔn)確的，微創(chuàng)或無創(chuàng)性的子宮內(nèi)膜癌診斷方法來代替子宮內(nèi)膜活檢或診刮的診斷金標(biāo)準(zhǔn)。

2子宮內(nèi)膜癌缺乏預(yù)后生物標(biāo)志物

在術(shù)前確定的具有低轉(zhuǎn)移和低宮頸浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)的EC患者不需要行根治性手術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。而侵襲子宮肌層>1/2或有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為EC復(fù)發(fā)的高危因素。術(shù)前只有超聲數(shù)據(jù)和診斷性子宮內(nèi)膜活檢的組織學(xué)證據(jù)可用，因此，進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)的決定通常是基于術(shù)中冰凍切片，其中子宮肌層浸潤(rùn)和腫瘤分級(jí)是最重要的標(biāo)準(zhǔn)[8]。盡管提倡對(duì)EC進(jìn)行系統(tǒng)的外科手術(shù)分期，但我們也發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)清掃術(shù)可伴有并發(fā)癥，包括癥狀性淋巴囊腫，淋巴水腫，深靜脈血栓形成，神經(jīng)系統(tǒng)損傷，血管損傷和輸血需求等。因此對(duì)于早期低風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)膜癌患者進(jìn)行淋巴結(jié)清掃術(shù)的臨床價(jià)值有待商榷。此外，其他合并癥，如高血壓，糖尿病，年齡和肥胖等通常與EC相關(guān)，因此進(jìn)行大范圍手術(shù)可能會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)[9]。我們迫切需要其他生物標(biāo)記物用于預(yù)測(cè)患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)并為患者提供術(shù)前分層，決定手術(shù)范圍，制定更個(gè)性化的、更具成本效益的術(shù)后護(hù)理。

3目前可能的子宮內(nèi)膜癌生物標(biāo)志物

當(dāng)前對(duì)EC的非侵入性診斷依賴于超聲、磁共振成像與腫瘤標(biāo)志物癌癥抗原125（CA-125）相結(jié)合[10]。既往的研究表明CA-125的診斷準(zhǔn)確性相對(duì)較低，但是對(duì)于評(píng)估預(yù)后很好，因此建議CA-125作為EC患者術(shù)前評(píng)估的預(yù)后標(biāo)志物。但是CA-125在許多生理和病理婦科和非婦科疾病中都會(huì)升高，包括懷孕，月經(jīng)，子宮內(nèi)膜異位，子宮肌瘤，卵巢癌，卵巢良性囊腫以及腹部手術(shù)和腹膜炎，肺炎，盆腔炎和胰腺炎[11]。迄今為止，子宮內(nèi)膜癌最有希望的血清生物標(biāo)志物是人附睪蛋白4（HE4）。HE4的血清診斷范圍為50至70 pmol/l，即使在早期疾病中也至少具有78%的敏感性和100%的特異性[12]。Dewan等的研究結(jié)果表明：使用血清HE4臨界值69.7 pmol/l來預(yù)測(cè)惡性腫瘤可使敏感性提高到86.7%，特異性為100%[13]。有研究將某些血清蛋白用作子宮內(nèi)膜癌的生物標(biāo)志物，例如Dickkopf-1（DKK-1），它參與胚胎發(fā)育，相比于正常女性，EC患者血清中DKK-1的水平更高。血清水平39.5 pg/ml可診斷出子宮內(nèi)膜癌，其敏感性為60.7%，特異性為80%[14]。但是該研究樣本數(shù)量很小，并且自此以后沒有在更大的研究中得到驗(yàn)證。Annalisa Di Cello等的研究顯示DJ-1（肽酶C56家族的一部分）在黑色素瘤、胰腺癌和子宮內(nèi)膜癌等癌癥中過表達(dá)[15]。但是這些血清標(biāo)志物僅在20%-30%的EC患者中升高[16]。

4多個(gè)用于子宮內(nèi)膜癌新分子分型的基因可作為生物標(biāo)志物

子宮內(nèi)膜癌診斷中近年來最大的變化是子宮內(nèi)膜癌分子分型的提出：美國(guó)癌癥基因組圖譜（TCGA）對(duì)子宮內(nèi)膜癌基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后將子宮內(nèi)膜癌分為4大亞型，分別為DNA聚合酶（POLE）超突變型、微衛(wèi)星不穩(wěn)定型、超低拷貝數(shù)型和高拷貝數(shù)型，其中每個(gè)類型均涉及到多種相較于正常組織的差異基因，且分子分型中涉及的差異基因數(shù)量及種類也在逐年增加。分子分型可作為傳統(tǒng)組織學(xué)的補(bǔ)充，鑒別出更多罕見的組織學(xué)類型，重新定義亞型分類，并且已被引入子宮內(nèi)膜癌NCCN指南中應(yīng)用于預(yù)判患者的結(jié)局并進(jìn)行相應(yīng)的靶向治療。基于子宮內(nèi)膜癌的新基因組分型，使用生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)治療方法將成為未來幾十年進(jìn)行個(gè)體化癌癥治療的基石。

參考文獻(xiàn)：

[1]. Lu，K.H.and R.R.Broaddus，Endometrial Cancer.Reply.The New England journal of medicine，2021.384（6）：p.586-586.

[2]. Colombo，N.，et al.，ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer：diagnosis，treatment and follow-up.Annals of Oncology，2016.27（1）：p.16-41.

[3]. Morice P，Leary A，Creutzberg C et al.Endometrial cancer[J].The Lancet 2016，387（10023）：1094-1108.doi：10.1016/s0140-6736（15）00130-0.

[4]. ENGELSEN，I.B.，L.A.AKSLEN and H.B.SALVESEN，Biologic markers in endometrial cancer treatment.Apmis，2009.117（10）：p.693-707.

[5]. Dou，Y.，et al.，Proteogenomic Characterization of Endometrial Carcinoma.Cell，2020.180（4）：p.729-748.e26.

[6]. Ri?ner，T.L.，Discovery of biomarkers for endometrial cancer：current status and prospects.Expert review of molecular diagnostics，2016.16（12）：p.1315-1336.

[7]. Farrell，T.，et al.，The significance of an'insufficient'Pipelle sample in the investigation of post-menopausal bleeding.Acta Obstet Gynecol Scand，1999.78（9）：p.810-2.

[8]. Brennan，D.J.，et al.，Serum HE4 as a prognostic marker in endometrial cancer—A population based study.Gynecologic Oncology，2014.132（1）：p.159-165.

[9]. Presl，J.，et al.，CA125 and HE4 levels in a Czech female population diagnosed with endometrial cancer in preoperative management.Anticancer research，2014.34（1）：p.327.

[10]. Wang，L.，et al.，Circulating microRNAs as a fingerprint for endometrial endometrioid adenocarcinoma.PloS one，2014.9（10）：p.e110767.

[11]. Angioli，R.，et al.，A critical review on HE4 performance in endometrial cancer：where are we now？Tumor Biology，2014.35（2）：p.881-887.

[12]. Dewan，R.，Diagnostic Performance of Serum Human Epididymis Protein 4 in Endometrial Carcinoma：A Pilot Study.JOURNAL OF CLINICAL AND DIAGNOSTIC RESEARCH，2017.

[13]. Benati，M.，et al.，The clinical significance of DJ-1 and HE4 in patients with endometrial cancer.Journal of Clinical Laboratory Analysis，2018.32（1）：p.e22223.

[14]. Di Cello，A.，et al.，DJ-1 is a reliable serum biomarker for discriminating high-risk endometrial cancer.Tumor Biology，2017.39（6）：p.101042831770574.

[15]. Angioli，R.，et al.，The role of novel biomarker HE4 in endometrial cancer：a case control prospective study.Tumor Biology，2013.34（1）：p.571-576.

[16]. Levine，D.A.，Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma.Nature，2013.497（7447）：p.67-73.

作者簡(jiǎn)介：鄧穎（1995.11），女，漢族，碩士，重慶人，住院醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤、婦科內(nèi)分泌。