過(guò)程分析技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用及監(jiān)管考量

張冀璇

摘要：由于藥物具有特異性、雙重性、質(zhì)量重要性和時(shí)間限制等特定特性，所以制藥行業(yè)也與整個(gè)制造業(yè)有很大不同。藥品研發(fā)整個(gè)生命周期的質(zhì)量必須得到重視，制藥企業(yè)才能穩(wěn)定生產(chǎn)出符合規(guī)定用途的藥品，這就需要對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行充分的理解和控制。從質(zhì)量控制到生產(chǎn)、到設(shè)計(jì)、再到管理的藥品生產(chǎn)過(guò)程是一個(gè)動(dòng)態(tài)的連續(xù)過(guò)程，在這個(gè)動(dòng)態(tài)的連續(xù)過(guò)程中，有效的管理是制藥行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。常規(guī)制藥生產(chǎn)通常是通過(guò)批量抽樣檢驗(yàn)的方式來(lái)評(píng)估的，也就是說(shuō)，手動(dòng)將樣品從生產(chǎn)線送到實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)分析，并在符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后發(fā)放許可。雖然該方法已經(jīng)很好地為公眾提供了合格的藥品，但是批量抽樣檢驗(yàn)的局限性仍然在一定程度上限制了生產(chǎn)效率。例如，用抽樣代替一般狀態(tài)的檢驗(yàn)過(guò)程很難保證。為了促進(jìn)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制的創(chuàng)新和效率，美國(guó)FDA在2002年提出了過(guò)程分析技術(shù)計(jì)劃（processanalyticaltechnology，PAT），旨在鼓勵(lì)將PAT引入藥品生產(chǎn)并控制藥品質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)藥品生產(chǎn)過(guò)程的控制和理解，提高藥品生產(chǎn)效率。

關(guān)鍵詞：過(guò)程分析技術(shù);過(guò)程控制;制藥工業(yè);應(yīng)用;監(jiān)管

引言

傳統(tǒng)上，國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)非常保守，即使是高度專業(yè)化的產(chǎn)品生產(chǎn)，也仍然以老式的批量加工（batchmanufacturing）模式為主。批量制造是一個(gè)多步驟過(guò)程，在每一個(gè)工藝步驟之后，通常暫停生產(chǎn)以檢查樣品質(zhì)量，有時(shí)材料需要儲(chǔ)存在容器中，或者運(yùn)送到另一個(gè)設(shè)施，等待進(jìn)行下一個(gè)制造步驟。因此，處理時(shí)間可能是幾日，甚至幾周。等待期間可能會(huì)對(duì)環(huán)境敏感的藥物活性成分（Activepharmaceuticalingredients，API）造成質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。

相比之下，連續(xù)生產(chǎn)（continuousmanufacturing，CM）是在一個(gè)對(duì)象上連續(xù)制造藥物的過(guò)程，在步驟之間沒(méi)有停頓，消除中間體分離程序。在連續(xù)生產(chǎn)中，材料完全集成在設(shè)備中的裝配線上，從而節(jié)省了工作時(shí)間，降低了人為錯(cuò)誤發(fā)生的可能性。持續(xù)生產(chǎn)還具有額外的優(yōu)點(diǎn)，包括自動(dòng)監(jiān)控所涉及的各個(gè)設(shè)備、問(wèn)題監(jiān)控和故障發(fā)生前的實(shí)時(shí)監(jiān)控。制藥行業(yè)現(xiàn)在也開始尋找持續(xù)生產(chǎn)藥品的優(yōu)點(diǎn)。在連續(xù)生產(chǎn)中，生產(chǎn)成品藥品所需的所有單元操作都在一個(gè)車間----統(tǒng)一管理系統(tǒng)中完成。而傳統(tǒng)批量制造是混合、稱重、壓片和包衣等各種操作過(guò)程，在不同的工序甚至不同的車間進(jìn)行。

1 PAT技術(shù)要點(diǎn)

由于PAT主要用于產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程的控制以及分析，因此它的控制依據(jù)為產(chǎn)品本身特性以及產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)。PAT除了對(duì)原輔材料以及中間體的質(zhì)量控制和整個(gè)生產(chǎn)環(huán)節(jié)的周期性檢測(cè)，還會(huì)參與到關(guān)鍵工藝節(jié)點(diǎn)的控制，目的是生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品。此外，PAT還是一個(gè)系統(tǒng)。它不僅包括必要的檢測(cè)，還包括一些現(xiàn)代化分析工具：過(guò)程控制工具以及終點(diǎn)監(jiān)控工具等。因?yàn)楫a(chǎn)品質(zhì)量不僅要求檢驗(yàn)結(jié)果合格，還要求生產(chǎn)過(guò)程平穩(wěn)，以保證持續(xù)提供合格的產(chǎn)品。

2PAT概念

PAT是通過(guò)及時(shí)測(cè)量正在加工的原材料和材料的關(guān)鍵質(zhì)量和性能特征，對(duì)生產(chǎn)和加工過(guò)程進(jìn)行設(shè)計(jì)、分析和控制。PAT中的分析是一個(gè)涉及多學(xué)科的綜合分析，PAT中的過(guò)程是一個(gè)貫穿整個(gè)藥品生產(chǎn)過(guò)程的過(guò)程。FDA提出的PAT測(cè)量包括3種類型，即近線檢測(cè)（at-line）、在線檢測(cè)（on-line）、線內(nèi)檢測(cè)（in-line）;PAT包括4種工具：多變量設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)收集和分析工具、過(guò)程分析工具、過(guò)程管理工具、持續(xù)改進(jìn)和知識(shí)管理工具。與傳統(tǒng)分析方法相比，PAT具有以下優(yōu)點(diǎn)：縮短了生產(chǎn)周期時(shí)間;防止廢物處理;實(shí)時(shí)發(fā)布;提高自動(dòng)化程度，增強(qiáng)操作人員的安全;減少人為錯(cuò)誤;提高能源和材料的使用效率;能夠識(shí)別和解釋所有變異的關(guān)鍵來(lái)源;過(guò)程的可變性可以控制;所用材料產(chǎn)生的設(shè)計(jì)空間、工藝參數(shù)、制造、環(huán)境等條件，能夠準(zhǔn)確可靠地預(yù)測(cè)產(chǎn)品質(zhì)量屬性。

3PAT的優(yōu)點(diǎn)

隨著科技的進(jìn)步，醫(yī)藥生產(chǎn)也在不斷發(fā)展。在產(chǎn)品生命周期中，有效利用最新的藥學(xué)科學(xué)、工程原理和知識(shí)可以提高生產(chǎn)和管理環(huán)節(jié)的效率。PAT旨在采用一種整體的系統(tǒng)方法來(lái)改善藥品質(zhì)量，該方法是根據(jù)科學(xué)和工程原理進(jìn)行評(píng)估的，可以降低劣質(zhì)產(chǎn)品和工藝的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)?；谶@一考慮，通過(guò)PAT技術(shù)進(jìn)行未來(lái)醫(yī)藥生產(chǎn)和管理的理想過(guò)程可以是：①在工藝設(shè)計(jì)階段確定產(chǎn)品質(zhì)量和效率;②在了解可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝參數(shù)的基礎(chǔ)上，制定相應(yīng)的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn);③在生產(chǎn)過(guò)程中，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行在線監(jiān)控;④根據(jù)最新規(guī)范要求，制定相應(yīng)的管理規(guī)定;⑤基于風(fēng)險(xiǎn)的管理;⑥在科學(xué)分析技術(shù)和材料的基礎(chǔ)上;⑦用PAT減少不合格批次產(chǎn)生的可能性和風(fēng)險(xiǎn)。

4過(guò)程分析技術(shù)在制藥工業(yè)中的應(yīng)用

4.1在化學(xué)藥生產(chǎn)過(guò)程中的應(yīng)用

傳統(tǒng)的化學(xué)劑生產(chǎn)過(guò)程是以批量生產(chǎn)為基礎(chǔ)的，即在每一生產(chǎn)階段結(jié)束時(shí)取樣，進(jìn)行離線試驗(yàn)，并在試驗(yàn)合格后進(jìn)入下一生產(chǎn)階段，直至最終產(chǎn)品生產(chǎn)完畢。整個(gè)生產(chǎn)周期從幾天到幾周不等，這在一定程度上影響了生產(chǎn)力。同時(shí)，由于抽樣的局限性，產(chǎn)品容易出現(xiàn)穩(wěn)定性和一致性問(wèn)題，影響最終產(chǎn)品的安全性。

PAT可實(shí)時(shí)監(jiān)控生產(chǎn)過(guò)程，從而控制關(guān)鍵的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，并實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程控制和工藝優(yōu)化目標(biāo)。PAT用于化學(xué)劑的主要成分是混合物、干燥、顆粒制造、包裝等。在混合藥物粉過(guò)程中，已經(jīng)有許多在線質(zhì)量監(jiān)測(cè)技術(shù)。將接觸式光纖探針引入攪拌機(jī)，并用nir光譜儀采集了攪拌過(guò)程中的光譜數(shù)據(jù)。隨著混合過(guò)程的進(jìn)行，光譜數(shù)據(jù)逐漸穩(wěn)定和接近，通過(guò)計(jì)算混合過(guò)程中光譜數(shù)據(jù)的典型偏差，可以準(zhǔn)確地確定混合的均勻端。

4.2過(guò)程監(jiān)控的實(shí)時(shí)控制和釋放政策

第一級(jí)控制是主動(dòng)自動(dòng)控制。使用流程控制系統(tǒng)實(shí)時(shí)控制部件的質(zhì)量屬性。自動(dòng)調(diào)整過(guò)程參數(shù)對(duì)干擾作出反應(yīng)，以確保質(zhì)量特性始終符合既定的接收標(biāo)準(zhǔn)。例如，NIR和反饋混合控制在供電過(guò)程中控制部件的主要部件。次要控制項(xiàng)是可選的分析控制項(xiàng)，包括適當(dāng)?shù)淖罱K項(xiàng)目測(cè)試，以及在已建立的設(shè)計(jì)空間中靈活處理材料屬性和程序參數(shù)。了解產(chǎn)品和工藝有助于確定材料和工藝可變性的潛在來(lái)源，這些來(lái)源可通過(guò)創(chuàng)建可變?cè)O(shè)計(jì)空間來(lái)影響產(chǎn)品質(zhì)量。例如，使用進(jìn)程監(jiān)視可以消除不相容。

第二級(jí)監(jiān)視是傳統(tǒng)的。由于對(duì)材料和工藝可變性對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響的理解可能有限，因此控制依賴嚴(yán)格限制的材料屬性和工藝參數(shù)，并通過(guò)對(duì)成品進(jìn)行全面測(cè)試，降低了不合格產(chǎn)品的排放風(fēng)險(xiǎn)。第二級(jí)控制通常不適用于連續(xù)制造控制，部分原因是制造過(guò)程中可能出現(xiàn)短暫中斷。

結(jié)束語(yǔ)

隨著科技的不斷發(fā)展，基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)管理的PAT應(yīng)用項(xiàng)目，存在的問(wèn)題和挑戰(zhàn)將根據(jù)存在的問(wèn)題來(lái)解決。幸運(yùn)的是，一些國(guó)外企業(yè)在化學(xué)藥品和制劑生產(chǎn)過(guò)程中成功應(yīng)用了PAT，在藥品生產(chǎn)過(guò)程中探索的國(guó)內(nèi)PAT逐漸取得了較大的概念突破，認(rèn)識(shí)到了生產(chǎn)質(zhì)量一致性和有效性的重要性。PAT加深了企業(yè)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解，提高了藥品生產(chǎn)效率，增強(qiáng)了質(zhì)量的均勻性，給企業(yè)帶來(lái)了巨大的經(jīng)濟(jì)效益。今后，隨著QbD/PAT逐步被藥品監(jiān)督體系和法規(guī)所認(rèn)可，PAT將成為藥品生產(chǎn)過(guò)程智能監(jiān)控的必然方法。

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