基于數(shù)據(jù)挖掘的中醫(yī)藥治療微血管性心絞痛組方用藥規(guī)律分析

李東方，陳 音，李 艷

(1.北京市豐臺中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，北京 100072；2.北京市豐臺區(qū)鐵營醫(yī)院，北京 100079)

微血管性心絞痛(Microvascular angina，MVA)又稱“心臟X綜合征”(Cardiac syndrome X，CSX)，是指具有典型勞力型心絞痛癥狀，動態(tài)心電圖或運(yùn)動平板試驗陽性，而冠狀動脈造影正常，并除外冠狀動脈痙攣的一組臨床組合征[1]。目前，本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能與冠狀動脈內(nèi)皮功能障礙、微循環(huán)障礙、血管痙攣、炎性反應(yīng)、胰島素抵抗等有關(guān)[2]。有關(guān)MVA的治療多從冠心病二級預(yù)防藥物治療、心臟康復(fù)等手段入手，但臨床療效欠佳，部分患者因癥狀反復(fù)發(fā)作而易產(chǎn)生焦慮抑郁，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[3]。研究表明，約有50%不合并冠狀動脈狹窄疾病的冠狀動脈微循環(huán)障礙女性患者后續(xù)可發(fā)生急性心肌梗死、心力衰竭及心源性猝死等事件[4-5]，因此，尋求更加有效的治療手段意義重大。近年來，中醫(yī)藥在治療MVA方面療效顯著，有著廣闊的運(yùn)用前景[6]，但限于中醫(yī)診療疾病的思路特點(diǎn)，臨床辨證治療與醫(yī)者主觀經(jīng)驗關(guān)系密切，導(dǎo)致目前中醫(yī)藥對MVA的病因病機(jī)和分型論治缺乏統(tǒng)一認(rèn)識。因此，本文通過計算機(jī)檢索中醫(yī)藥治療MVA的臨床文獻(xiàn)報道，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺挖掘MVA處方的組方用藥規(guī)律，以期為臨床合理選方用藥提供數(shù)據(jù)支持及參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 處方來源

在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網(wǎng)中選擇“高級檢索”，檢索項選擇“主題”，檢索詞為“微血管性心絞痛”或“心臟X綜合征”并含“中醫(yī)”或“中藥”或“中醫(yī)藥”或“中西醫(yī)結(jié)合”，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2020年6月24日。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①治療微血管性心絞痛的中醫(yī)經(jīng)驗方，包括臨床試驗、專家經(jīng)驗、個案報道；②所載文獻(xiàn)中藥處方服用方法為口服，且有完整的藥物組成和詳細(xì)劑量；③中藥方劑被證實有一定療效。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①沒有明確記載藥物組成和劑量的文獻(xiàn)；②綜述和動物實驗類文獻(xiàn)；③治療藥物為中成藥或中藥注射液的文獻(xiàn)；④所載方劑組成重復(fù)的文獻(xiàn)。

1.4 分析軟件

本課題采用“中醫(yī)傳承輔助平臺V2.5”軟件，該軟件由中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所提供。

1.5 數(shù)據(jù)篩選及規(guī)范化

共檢索到中醫(yī)藥治療微血管性心絞痛的相關(guān)文獻(xiàn)355篇，依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)81篇，從中提取中醫(yī)處方61首。對每一首方劑的中藥以《中華人民共和國藥典》(2020年版)[7]為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行規(guī)范，如全當(dāng)歸、當(dāng)歸統(tǒng)一成當(dāng)歸，生大黃、大黃、川軍統(tǒng)一成大黃。對于平臺軟件中缺少的一些中藥進(jìn)行添加，如功勞葉等。數(shù)據(jù)錄入完畢后，由雙人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的審核，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.6 數(shù)據(jù)分析

通過“統(tǒng)計報表系統(tǒng)”模塊中的“基本信息統(tǒng)計功能”，進(jìn)行藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計分析。通過“數(shù)據(jù)分析系統(tǒng)”模塊中的“頻次統(tǒng)計”功能，將單味藥的出現(xiàn)頻次由大到小進(jìn)行排序，應(yīng)用“組方規(guī)律”功能將藥物組合出現(xiàn)頻次從大至小排序，應(yīng)用“新方分析”功能，在選擇合適的“相關(guān)度”和“懲罰度”前提下進(jìn)行聚類分析，然后點(diǎn)擊“提取組合”按鈕，得到新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計

2.1.1 四氣統(tǒng)計 結(jié)果顯示，61首處方中共涉及中藥98味，其中性溫出現(xiàn)最多(237次)，性涼出現(xiàn)最少，僅5次，見圖1。

圖1 藥物四氣頻次(次)

2.1.2 五味統(tǒng)計 98味藥物中，辛味、甘味、苦味的居多，其中味辛的達(dá)257次，味甘的有241次，最少的是澀味，僅出現(xiàn)5次，見圖2。

圖2 藥物五味頻次(次)

2.1.3 歸經(jīng)統(tǒng)計 對涉及的98味中藥進(jìn)行歸經(jīng)統(tǒng)計，對出現(xiàn)頻次由高到低排序，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療微血管性心絞痛的藥物主要?dú)w心經(jīng)，其次是肝經(jīng)和脾經(jīng)，見圖3。

圖3 藥物歸經(jīng)頻次

2.2 藥物頻次統(tǒng)計

藥物頻次統(tǒng)計結(jié)果中，使用頻次最高的前三味藥分別是丹參(31次)、川芎(27次)、當(dāng)歸(24次)，藥物種類以活血化瘀、化痰藥、理氣藥、補(bǔ)氣藥為主，見表1。

表1 使用頻次≥10次的中藥頻次及類別

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則算法，對所有61首方劑進(jìn)行“組方規(guī)律”分析，將支持度個數(shù)設(shè)為12，置信度設(shè)為0.7，得到高頻藥物組合共26對，其中出現(xiàn)頻次最高的組合為“川芎-丹參”，結(jié)果見表2。對得出的藥物組合進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，提取出17條關(guān)聯(lián)規(guī)則(見表3)，并繪制關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)(見圖4)。

表2 方劑中出現(xiàn)頻次≥12次的藥物組合

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況(置信度≥0.7)

圖4 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)展示

2.4 基于熵聚類的組方規(guī)律分析

運(yùn)用“改進(jìn)的互信息法”功能，依據(jù)處方數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，將“相關(guān)度”設(shè)為8，“懲罰度”設(shè)為3，進(jìn)行聚類分析，運(yùn)用“復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類”功能進(jìn)行層次聚類分析，演化出3～4味核心藥物組合12個，見表4，以及新方6個，見表5。新方可視化網(wǎng)絡(luò)展示圖見圖5。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的新方組合

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的候選新方

圖5 新處方網(wǎng)絡(luò)展示

3 討論

中醫(yī)傳承輔助平臺軟件將一般統(tǒng)計、文本挖掘、關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等挖掘分析方法加以集成，融“數(shù)據(jù)錄入-管理-查詢-分析-網(wǎng)絡(luò)可視化展示”為一體，為名老中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、醫(yī)案分析、疾病防治用藥規(guī)律分析、中藥應(yīng)用規(guī)律、新藥研發(fā)及處方篩選提供了便利有效的工具[8]。本文運(yùn)用上述軟件總結(jié)中醫(yī)藥治療微血管性心絞痛的用藥規(guī)律，并根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘算法生成新方，為臨床合理有效選方用藥提供參考依據(jù)。

傳統(tǒng)中醫(yī)無“微血管性心絞痛”一詞，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬“胸痹”“心痛”等范疇。漢代醫(yī)家張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病篇》提出“陽微陰弦”的病因病機(jī)，基于“邪之所湊，其氣必虛”的理論，當(dāng)代醫(yī)家認(rèn)為“陽微”指氣血陰陽的虧虛，“陰弦”多指“痰濁、瘀血、濕毒”等，從而形成本病“本虛標(biāo)實，虛實夾雜”的特點(diǎn)。以下結(jié)合數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果，探討微血管性心絞痛的具體病機(jī)及中醫(yī)藥治療本病的組方規(guī)律。

四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計結(jié)果表明，溫性藥物最多，占比高達(dá)46.6%，可見此類藥物在本病治療中廣泛運(yùn)用?！梆鲅脺貏t通”“病痰飲者，當(dāng)以溫藥和之”，臨床常用的活血化瘀藥、化痰藥、理氣藥性多偏溫，具有化痰通瘀、理氣止痛之功效，這亦佐證了胸痹“陽微”的病因。在藥味使用上，辛甘苦居多。辛類藥具有“能散、能行”的特點(diǎn)，活血藥大多屬于辛散之品，多針對氣滯血瘀、寒凝心脈等實證。甘味藥具有補(bǔ)益、緩急、和中的作用，體現(xiàn)了胸痹“本虛”的特點(diǎn)，可用于氣陰虧虛、陽氣不足等虛證，可減輕胸痛發(fā)作時的癥狀。苦能燥濕、瀉熱、堅陰，痰濁閉阻型胸痹多用之。歸經(jīng)方面，心肝脾最多，心主血脈，肝藏血，脾主統(tǒng)血，三臟對血液的正常運(yùn)行發(fā)揮重要作用。另外，肝主疏泄，脾主運(yùn)化，從臨床觀察分析可知，微血管性心絞痛病人多生活或情緒壓力較大，平素飲食亦喜嗜肥甘厚味，最終導(dǎo)致肝氣郁滯、脾失運(yùn)化，久之瘀血、痰濁內(nèi)生，阻滯心脈，乃發(fā)胸痛。因此，從藥物歸經(jīng)可推測微血管性心絞痛的可能病機(jī)為“氣滯痰阻血瘀”。總之，四氣五味歸經(jīng)的統(tǒng)計結(jié)果體現(xiàn)了治療胸痹“標(biāo)本兼治、補(bǔ)瀉兼施”的用藥原則。

由表1可知，在治療微血管性心絞痛的組方中，單味藥物頻次由高到低依次是：丹參、川芎、當(dāng)歸、枳實、甘草、柴胡、瓜蔞、黃芪、芍藥、茯苓等。其中不乏活血養(yǎng)血之丹參、川芎、當(dāng)歸、芍藥，化痰寬胸之茯苓、瓜蔞，疏肝理氣之柴胡、枳實，亦有益氣扶正之甘草、黃芪。在所有藥物中，丹參使用頻率最高，具有活血祛瘀、調(diào)經(jīng)止痛、涼血消癰、除煩安神之功效，治療胸痹療效顯著?！侗静荨吩唬骸暗⑸辔犊?，心與包絡(luò)血分藥也，主養(yǎng)血，去心腹痛疾結(jié)氣，久服利人?！薄秼D科明理論》亦有“一味丹參散，功同四物湯”之說。該藥祛瘀生新，性倍川芎；補(bǔ)血生血，功過歸地；調(diào)血斂血，力堪芍藥?，F(xiàn)代大量藥理學(xué)研究證實，丹參中含有的丹參素具有擴(kuò)張冠狀動脈、改善微循環(huán)、改善心肌供血、保護(hù)心肌細(xì)胞的臨床應(yīng)用價值，目前臨床廣泛運(yùn)用治療心絞痛的丹紅注射液、復(fù)方丹參片主要成分即是丹參。頻次第二的為川芎，川芎辛溫，歸肝、心包、膽經(jīng)，為“血中之氣藥”，活血兼行氣，氣血同調(diào)，配伍丹參，具有活血化瘀、行氣止痛之功。結(jié)合表2高頻藥物組合，“川芎-丹參”出現(xiàn)頻率最高，圖4藥物組合關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)展示圖中丹參、川芎兩藥居于核心位置，綜合分析，活血化瘀是微血管性心絞痛的核心治療大法。表2高頻藥物組合中除了活血化瘀藥對，還有“柴胡-枳實”等理氣寬胸之品，揭示了疏肝理氣、寬胸止痛亦為本病的又一治法。表3的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則情況表明，薤白和瓜蔞的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，兩者正是臨床治療胸痹經(jīng)典方劑瓜蔞薤白白酒湯的核心藥對，分析結(jié)果不僅與臨床相符，還揭示痰濁內(nèi)阻亦是微血管性心絞痛的常見類型。綜上不難發(fā)現(xiàn)，氣滯痰阻血瘀是微血管性心絞痛的主要病因病機(jī)，理氣化痰通瘀的同時益氣扶正是微血管性心絞痛的治則治法，與中醫(yī)藥治療胸痹心痛的理論基礎(chǔ)相符。

中醫(yī)傳承輔助平臺軟件區(qū)別于其他數(shù)據(jù)分析軟件的最大之處在于，不僅可以挖掘顯性規(guī)律，還可以對隱藏在現(xiàn)有方劑藥物中的規(guī)律進(jìn)行隱形挖掘，從而為中醫(yī)藥的創(chuàng)新發(fā)展提供一定思路與方法[9]?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類和無監(jiān)督的熵層次聚類算法，本文對61首處方進(jìn)行新方挖掘，得到12個新方核心組合，演化出新方6個。新方1桃仁、牛膝活血化瘀，半夏化痰消痞，桔梗理氣寬胸，黨參補(bǔ)氣生津，本方藥味少而精，體現(xiàn)了“痰瘀同治、補(bǔ)瀉兼施”的基本思想，可用于以痰瘀互結(jié)為主兼正氣不足之虛實夾雜證。新方2茯苓、白術(shù)、陳皮三藥相合，是臨床常用化痰泄?jié)岬挠行帉?，配伍牛膝，全方共奏滌痰通瘀之功，適用于痰濁內(nèi)盛兼瘀血內(nèi)阻之實證。新方4可看作經(jīng)典方劑枳實薤白桂枝湯的類方，通陽散結(jié)、祛痰下氣。新方6可看作四逆散的加減方，適用于肝氣郁結(jié)之胸痹心痛。新方3和新方5之藥物可分為兩類：一類為滋陰養(yǎng)血藥，另一類為破血逐瘀藥。目前有觀點(diǎn)認(rèn)為絡(luò)脈失和為本病的病機(jī)，通絡(luò)止痛可有效緩解臨床癥狀，因此破血逐瘀藥有廣闊的運(yùn)用前景。但此類藥物往往戕伐人體正氣，因此兩方均佐以扶正之品。總之，所得的候選新方，既沒有完全脫離已有處方，又很好體現(xiàn)了方劑組方的配伍思路，說明通過此軟件挖掘的新方合理有效，有一定的臨床運(yùn)用價值。

綜上，本文通過檢索中醫(yī)藥文獻(xiàn)治療微血管性心絞痛的方劑藥物，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺對組方用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘分析，并在此基礎(chǔ)上演化出若干新方組合。治則以化痰通瘀、理氣止痛為主，并遵循“顧護(hù)正氣”之宗旨。新方為中醫(yī)藥治療微血管性心絞痛臨床用藥及新藥研發(fā)提供了參考依據(jù)，但其療效需臨床不斷驗證。