五苓散在神經(jīng)重癥并發(fā)水液代謝障礙治療中的應(yīng)用進(jìn)展

胡 霞,于朝春,張文雯

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200080)

近年來(lái)，隨著神經(jīng)重癥學(xué)科的不斷發(fā)展，臨床中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)重癥的患者常并發(fā)有水液代謝障礙，對(duì)患者的預(yù)后有著較大的影響。顱內(nèi)損傷、缺血、缺氧、炎癥、腦代謝障礙、腫瘤以及中毒等不同致病因素共同作用促使腦組織中水分異常增多，腦體積和重量增加，血腦屏障受損、腦細(xì)胞能量代謝障礙、腦微循環(huán)障礙、自主祌經(jīng)中樞功能異常、炎癥反應(yīng)、各種類型的分子介質(zhì)及蛋白等均參與了腦水腫的形成過(guò)程[1]。中醫(yī)學(xué)無(wú)“腦水腫”一詞，屬于“中風(fēng)” “癇病”“腦瘤”等范疇，其涉及多種中醫(yī)病癥，臨床證候錯(cuò)綜復(fù)雜，病機(jī)多為虛實(shí)夾雜，致病因素引起瘀血內(nèi)留，水津外滲，水瘀交結(jié)阻于腦絡(luò)[2]。五苓散最早出自于漢代張仲景的《傷寒雜病論》中，是臨床治療津液代謝障礙的常用方劑。現(xiàn)代臨床應(yīng)用及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室研究表明，該方療效顯著，適用范圍廣泛，可用于治療臨床各科的多種疾病，充分體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同證”“異病同治”和“辨證論治”的治療原則和思想。本文就五苓散在神經(jīng)重癥中并發(fā)水液代謝障礙的應(yīng)用進(jìn)展做一綜述，以求五苓散在神經(jīng)重癥學(xué)科中可以得到更好的應(yīng)用。

1 腦水腫病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腦水腫病機(jī)是氣血運(yùn)行不暢，瘀血和水津瘀結(jié)于腦內(nèi)，使腦府失養(yǎng)，神機(jī)失運(yùn)，故有神志不清、頭暈頭痛、煩躁等表現(xiàn)。津血相互滋生，充養(yǎng)血脈，瘀于腦府而影響水液代謝?！堆C論》指出，“瘀血既久，化為痰水” ，因瘀致水，瘀血而致津停液聚，瘀水互結(jié)，浸淫髓?！，F(xiàn)代學(xué)者對(duì)于腦水腫的中醫(yī)病機(jī)有不同的見(jiàn)解。王金成等[3]認(rèn)為中風(fēng)病腦水腫屬于中醫(yī)水氣病范疇，瘀血阻滯，經(jīng)水不通，最終形成腦水腫，其病位在血分，治療以活血利水為法，遵“活血而不耗血，利水而不傷陰”。張運(yùn)克教授總結(jié)多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為腦玄府開(kāi)闔失司和血腦屏障損傷在本質(zhì)上具有一致性，治療以行氣活血利水、開(kāi)通玄府為主[4]。

2 五苓散治療機(jī)制

2.1 五苓散在《金匱要略》中治療疾病機(jī)理 五苓散首見(jiàn)于漢代張仲景的《傷寒雜病論》中，可體現(xiàn)在辨太陽(yáng)病脈證并治和辨陽(yáng)明病脈證并治中。五苓散在《金匱要略》中也有提及，主要體現(xiàn)在辨痰飲咳嗽病脈證治，如條文“假令瘦人，吐涎沫而顛眩，此水也，五苓散主之?！焙拖市”悴焕懿∶}證治，如條文“脈浮，小便不利，消渴，宜利小便發(fā)汗，五苓散主之?！苯Y(jié)合《傷寒雜病論》與《金匱要略》關(guān)于五苓散的條文來(lái)看，五苓散的病機(jī)關(guān)鍵為：氣不化水。由于三焦氣化失常，氣不化水而形成里證，其臨床上可見(jiàn)脫水與蓄水并存。機(jī)體內(nèi)水液變動(dòng)不居，常隨三焦上下走竄，因其所處的部位不同，而出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。五苓散作為治療水濕內(nèi)停的經(jīng)典方劑，則充分體現(xiàn)了中醫(yī)“異病同證”“異病同治”和“辨證論治”的思想。

2.2 五苓散的處方組成及特點(diǎn) 五苓散外散表邪，內(nèi)利水氣，屬表里雙解之劑。組方由茯苓、澤瀉、豬苓、桂枝、白術(shù)組成，具有溫陽(yáng)化氣、利濕行水的功效，主要用以治蓄水證及痰飲、水濕證。方中重用澤瀉，性味甘淡寒，直達(dá)腎與膀胱，利水祛濕，兼能清熱，為君藥。茯苓、豬苓鞏固君藥利水滲濕之功，合而為臣。白術(shù)健脾燥濕，促進(jìn)運(yùn)化，既可化水為津，又可傳輸精津，使水精四布，而不直驅(qū)于下；桂枝解太陽(yáng)表證兼溫陽(yáng)化氣，內(nèi)助膀胱氣化，提壺揭蓋，助水液下行，共為佐藥。諸藥合用，共收利水滲濕，溫陽(yáng)化氣之效。五苓散的基本功效在于通陽(yáng)化氣，使體內(nèi)水液得以正常輸布，同時(shí)通過(guò)健脾燥濕利水，促進(jìn)恢復(fù)脾的運(yùn)化功能，則小便得利[5]。曹銘晨等[6]應(yīng)用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法確證了五苓散證之核心病機(jī)為膀胱氣化不利，水氣內(nèi)停。在核心病機(jī)及主癥的基礎(chǔ)上，五苓散臨床運(yùn)用頗廣[7]。

2.3 現(xiàn)代研究及臨床應(yīng)用 近年來(lái)，針對(duì)五苓散的中醫(yī)功效在西醫(yī)體現(xiàn)上的研究日趨深入，在諸多醫(yī)學(xué)科研者的實(shí)驗(yàn)研究中，陳國(guó)英[8]通過(guò)建立水負(fù)荷大鼠模型，在比較五苓散與常用西藥速尿劑的區(qū)別中發(fā)現(xiàn)五苓散有明顯的利尿作用，且對(duì)腎臟有保護(hù)作用。黃仲俊等[9]研究發(fā)現(xiàn)茵陳五苓散可影響脂代謝，抑制以及降低脂質(zhì)的過(guò)氧化反應(yīng)，具有護(hù)肝作用，從而治療非酒精性脂肪性肝病。關(guān)秀軍等[10]發(fā)現(xiàn)五苓散可通過(guò)改善慢性充血性心力衰竭患者的內(nèi)皮素、腦利鈉肽等因素，具有保護(hù)心臟的作用。

3 五苓散在神經(jīng)重癥中的應(yīng)用

3.1 五苓散在腦水腫中的應(yīng)用 腦水腫是諸多因素作用的結(jié)果，其主要是指過(guò)多的液體積聚于腦組織中[11]，其治療原則為：控制腦水腫、降低顱內(nèi)壓，而在治療上首選的是滲透性的脫水劑。近年來(lái)，常見(jiàn)的腦水腫脫水治療用藥有甘露醇、高滲鹽、利尿劑及激素等，但是由于其常并發(fā)有血糖異常、水電解質(zhì)紊亂、“反跳現(xiàn)象”[12-13]等不良反應(yīng)，中醫(yī)藥治療腦水腫則顯現(xiàn)出其特色與優(yōu)勢(shì)。李鑫等[14]在對(duì)76例顱腦損傷腦水腫患者的回顧性分析中，通過(guò)比較實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組在治療后腦水腫改善情況、電解質(zhì)變化、GCS評(píng)分等，發(fā)現(xiàn)五苓散不僅可以加速腦水腫的吸收，還可減少改善西藥治療引發(fā)的全身電解質(zhì)紊亂的問(wèn)題，其療效顯著、安全性高。而且相較于常規(guī)的利水藥，五苓散性質(zhì)更溫和、作用更持久[15]。周小毛等[16]在五苓散治療腦水腫的Meta分析中也提出一樣的觀點(diǎn)，并提出五苓散的療效與其使用療程長(zhǎng)短密切相關(guān)。相較于西醫(yī)治療，五苓散則顯得比較緩和，臨床上推薦與西藥聯(lián)合使用，其效果更佳。

3.2 五苓散在腦出血中的應(yīng)用 腦出血是神經(jīng)重癥中常見(jiàn)的疾病之一，具有起病急、進(jìn)展快、致殘和病死率高等特點(diǎn)，占全部腦卒中病例的10%～30%[17-18]。腦水腫可在腦出血后1～2 h內(nèi)出現(xiàn)，為腦出血的常見(jiàn)并發(fā)癥[19]，是影響患者病情及預(yù)后的關(guān)鍵因素[20]，因此抑制或減輕腦水腫的形成是治療腦出血的關(guān)鍵所在[21]。文獻(xiàn)研究顯示[22-23]，常用脫水劑如甘露醇、托拉塞米、七葉皂苷鈉等，單用或聯(lián)合使用其他藥物均對(duì)腦出血后的腦水腫有一定的療效，可加速血腫吸收，恢復(fù)神經(jīng)功能，但都不可避免的伴發(fā)水電解質(zhì)紊亂，不同程度的腎臟損害，和(或)“反跳現(xiàn)象”等不良反應(yīng)。郭明珠[24]在五苓散治療基底核區(qū)出血后腦水腫的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，五苓散因其雙向調(diào)節(jié)、保護(hù)腎臟、不影響電解質(zhì)等作用，在單純西藥治療上具有明顯優(yōu)勢(shì)。張靜等[25]認(rèn)為五苓散能夠起到減輕局部腦水腫從而保護(hù)腦組織的原因，可能是因?yàn)橐种屏薃QP-4(水通道蛋白4)。而AQP-4作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的類型之一，充當(dāng)著介導(dǎo)調(diào)節(jié)體內(nèi)水穩(wěn)態(tài)的作用[26]。先前有研究表明，AQP-4在腦水腫的形成與消退的機(jī)制中有著至關(guān)重要的作用[27-28]。

3.3 五苓散在腦梗死中的應(yīng)用 腦梗死是由于腦組織因缺血而造成的局部壞死，具有較高的致殘率和病死率，是臨床研究的一大熱點(diǎn)[29]。腦水腫為腦梗死的常見(jiàn)并發(fā)癥，占其病死率的80%左右[30]，降低顱內(nèi)壓、減輕腦水腫的程度是腦梗死治療的關(guān)鍵[31]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦梗死患者形成腦水腫的原因可能與血清中AQP1、AQP4、VEGF密切相關(guān)[32]，或與機(jī)體內(nèi)的線粒體相關(guān)[33]。宋菲等[34]在實(shí)驗(yàn)中認(rèn)為五苓散可能通過(guò)影響機(jī)體的線粒體生物合成基因從而改善腦卒中后的腦水腫情況。李星瑞[35]以急性腦梗死患者為研究對(duì)象，分為對(duì)照組和研究組，對(duì)照組給予給予20%甘露醇125 ml靜脈滴注，治療組給予加味五苓散顆?？诜?0%甘露醇125 ml靜脈滴注治療，兩組療程均為8 d。療程結(jié)束后，治療組臨床療效高于對(duì)照組，腦水腫改善效果優(yōu)于對(duì)照組，而且加味五苓散改善急性腦梗死后腦水腫的作用和緩持久，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，主要與在腦缺血治療中加味五苓散通過(guò)多靶點(diǎn)、多途徑降低自由基代謝并提高腦組織抗氧化能力，減輕腦損傷，進(jìn)而改善腦水腫。顧文政等[36]應(yīng)用冰黃五苓散直腸灌注缺血性腦卒中大鼠，測(cè)定腦組織含水量，評(píng)估改良神經(jīng)功能損害評(píng)分，評(píng)估冰黃五苓散對(duì)于缺血性卒中的治療效果，冰黃五苓散在治療過(guò)程中，減少腦組織含水量，減輕腦組織水腫和神經(jīng)細(xì)胞損傷程度，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。

3.4 顱內(nèi)惡性腫瘤 腦水腫是腦膠質(zhì)瘤非常嚴(yán)重的并發(fā)癥，影響患者的生存質(zhì)量，嚴(yán)重威脅人類生命和健康。澤瀉、白術(shù)者合用通利一身之水，可能通過(guò)上調(diào) p53 基因表達(dá)率、阻斷 VEGF 通路、阻斷 ErbB 信號(hào)通路、阻斷 ErbB/VEGF 信號(hào)通路緩解腦水腫[37]。沈有碧等[38]以腦轉(zhuǎn)移瘤患者為研究對(duì)象，分別給予五苓散加西醫(yī)常規(guī)脫水、激素治療和西醫(yī)常規(guī)脫水、激素治療，療程結(jié)束后，五苓散加西醫(yī)常規(guī)脫水、激素治療組腦水腫伴隨癥狀量化評(píng)分、腦水腫吸收率、神經(jīng)功能缺損評(píng)分、血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平等指標(biāo)優(yōu)于西醫(yī)治療組，未增加離子紊亂及腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，五苓散在減輕腦轉(zhuǎn)移瘤患者的腦水腫，改善臨床癥狀方面具有積極的作用，配合西醫(yī)的常規(guī)治療，可更好地提高臨床療效。

3.5 顱腦創(chuàng)傷 國(guó)內(nèi)已經(jīng)有人在基礎(chǔ)研究中探索五苓散對(duì)創(chuàng)傷性腦水腫的療效，孫晨岑等[39]應(yīng)用腦皮質(zhì)撞擊儀構(gòu)建顱腦創(chuàng)傷小鼠模型，對(duì)照組按體重每100 g給予1 ml 0.9%氯化鈉溶液灌胃, 五苓散組將五苓散藥液濃縮成1 g/ml后,按體重每100 g給予1 ml藥液灌胃,均 3 次/d。48 h后，顱腦創(chuàng)傷小鼠腦組織含水量顯著增加，腦組織含水量與創(chuàng)傷程度成正比，五苓散組神經(jīng)功能損傷評(píng)分、腦組織含水量低于對(duì)照組，線粒體拷貝數(shù)、PGC-1α、NRF1基因的表達(dá)水平高于對(duì)照組，應(yīng)用五苓散后有效發(fā)揮腦保護(hù)作用，降低顱腦損傷后腦水腫嚴(yán)重程度，減輕神經(jīng)損傷癥狀。黃仲俊等[9]應(yīng)用五苓散治療重癥顱腦損傷腦水腫患者，分析腦水腫面積、顱內(nèi)壓、神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分、格拉斯哥昏迷評(píng)分、日常生活能力、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白水平，評(píng)估五苓散治療效果，結(jié)果顯示五苓散能夠有效減輕患者炎癥反應(yīng)，加快腦組織水腫的吸收，促進(jìn)患者中樞神經(jīng)功能的康復(fù)，提高患者生活質(zhì)量，療效確切。

4 結(jié) 語(yǔ)

近年來(lái)，神經(jīng)重癥作為一門(mén)新興學(xué)科，受到醫(yī)學(xué)界的廣泛關(guān)注。與此同時(shí)，隨著經(jīng)方熱的興起，神經(jīng)重癥的中西醫(yī)結(jié)合治療也備受推崇。眾多臨床證明五苓散可用于多系統(tǒng)疾病的治療，其共同點(diǎn)均與機(jī)體水液代謝障礙相關(guān)。而在神經(jīng)重癥運(yùn)用中，最多見(jiàn)的為腦水腫后的中西醫(yī)治療，其療效顯著。但我們并不能一味的認(rèn)為腦水腫的中醫(yī)聯(lián)合治療就等于五苓散的應(yīng)用，這與五苓散的劑量、加減、療程及患者的病情癥狀均有一定的關(guān)系。在中醫(yī)的“辨證論治”思想中，先有“辨證”，才有“論治”，這也是“異病同治”“同病異治”的緣由，臨床中切不可脫離“辨證”，而單純“論治”。五苓散在神經(jīng)重癥并發(fā)水液代謝障礙的臨床治療中多屬于經(jīng)驗(yàn)性用藥，而其作用的具體機(jī)制，還有待于今后更多的臨床研究。