腦膠質(zhì)瘤治療現(xiàn)狀與進(jìn)展

李德培 陳忠平

中山大學(xué)腫瘤防治中心神經(jīng)外科/神經(jīng)腫瘤科（廣州510060）

膠質(zhì)瘤起源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，是最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤之一，年發(fā)病率約為3 ～ 6.4/10 萬。膠質(zhì)瘤分為局限性膠質(zhì)瘤和彌漫性膠質(zhì)瘤，本文主要討論彌漫性膠質(zhì)瘤。彌漫性膠質(zhì)瘤中以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM，WHO 4 級(jí)）最多見，即使經(jīng)過手術(shù)和放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療，5年生存率仍不足10%。近年來，膠質(zhì)瘤診療的進(jìn)步主要有提出分子病理、優(yōu)化傳統(tǒng)療法以及腫瘤電場治療。另外，分子靶向和免疫治療等新療法也積累了越來越多的經(jīng)驗(yàn)，但目前少有能真正改變臨床實(shí)踐的成果。以下將對腦膠質(zhì)瘤的治療現(xiàn)狀和研究進(jìn)展進(jìn)行介紹，以期結(jié)合最新進(jìn)展，加強(qiáng)對這一種難治性疾病的認(rèn)識(shí)。

1 診療指南的更新

腦膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療以手術(shù)切除為主，結(jié)合放化療等綜合治療手段。在現(xiàn)代循證醫(yī)學(xué)中，診療實(shí)踐指南是規(guī)范日常臨床決策和患者管理的主要依據(jù)。《中國中樞神經(jīng)系統(tǒng)膠質(zhì)瘤診斷和治療指南》是我國在惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中制定的第一個(gè)指南，并三次更新（2009、2012、2015年版）［1］；2018年國家衛(wèi)健委頒布《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范》［2］；2020年中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組牽頭聯(lián)合多家亞洲神經(jīng)腫瘤中心發(fā)布了成人彌漫性膠質(zhì)瘤臨床管理的國際指南［3］，這些指南是我國膠質(zhì)瘤規(guī)范化診療的主要指導(dǎo)和準(zhǔn)則。另外，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和歐洲神經(jīng)腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)（European Association of Neu?ro?Oncology，EANO）定期發(fā)布的相關(guān)指南也是了解膠質(zhì)瘤最新進(jìn)展和選擇治療方案的重要參考，獲得全球臨床醫(yī)師的普遍認(rèn)可。

2 分子病理和整合診斷

病理診斷和腫瘤分類是影響膠質(zhì)瘤手術(shù)后治療方案選擇的重要因素。2016 版WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類是目前膠質(zhì)瘤病理診斷的依據(jù)，其特點(diǎn)是引入分子病理的理念，要求檢測異檸檬酸脫氫酶（IDH）突變、染色質(zhì)1p/19q 聯(lián)合缺失等分子指標(biāo)，對膠質(zhì)瘤進(jìn)行組織病理和分子病理的整合式診斷和分類［4］。越來越多的證據(jù)表明成人IDH野生型星形細(xì)胞腫瘤中具有TERT 啟動(dòng)子突變、EGFR 擴(kuò)增或染色質(zhì)7+/10?拷貝數(shù)變異者，即使沒有微血管增生和腫瘤壞死等組織學(xué)改變，也可診斷為GBM；對于IDH 突變型星形細(xì)胞腫瘤，伴有CDKN2A/B 突變者惡性程度更高，可診斷為WHO 4 級(jí)星形細(xì)胞瘤，這些發(fā)現(xiàn)也被寫入最新一版的WHO 神經(jīng)腫瘤分類［5］。新版WHO 分類對更多的分子指標(biāo)進(jìn)行總結(jié)和推薦，對膠質(zhì)瘤的病理分類也做了較多修訂，包括膠質(zhì)瘤分類區(qū)分成人和兒童亞型；成人彌漫性膠質(zhì)瘤分類化繁為簡，提出僅分3 類（即GBM，IDH 野生型；星形細(xì)胞瘤，IDH 突變型；少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，IDH 突變型伴1p/19q 聯(lián)合缺失），強(qiáng)調(diào)了分子檢測的重要性；腫瘤分級(jí)在腫瘤類型內(nèi)進(jìn)行，需結(jié)合組織和分子特征。這些分子指標(biāo)的檢測需要進(jìn)一步規(guī)范，新版的WHO 分類也將逐步在國內(nèi)臨床中推廣。

3 手術(shù)治療

手術(shù)是膠質(zhì)瘤治療的基石，最大安全切除是膠質(zhì)瘤手術(shù)的原則。腫瘤的全切除與患者更長的生存期相關(guān)；相反，許多證據(jù)表明術(shù)后出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷和障礙不僅影響患者生存質(zhì)量，也與更差的預(yù)后相關(guān)。因此膠質(zhì)瘤手術(shù)在盡可能保存神經(jīng)功能的前提下，有病灶強(qiáng)化者要求完成強(qiáng)化病灶的全切除，無強(qiáng)化者需要切除T2/FLAIR 異常信號(hào)灶。腦功能區(qū)的限制和膠質(zhì)瘤彌漫性生長導(dǎo)致腫瘤邊界難以分辨是影響膠質(zhì)瘤切除范圍的主要因素，臨床上可應(yīng)用多模態(tài)MR、神經(jīng)導(dǎo)航、皮層/皮層下刺激和喚醒手術(shù)等技術(shù)提高對功能腦區(qū)的定位和保護(hù)，以及使用熒光輔助、術(shù)中MR、術(shù)中超聲和IDH 突變快速質(zhì)譜檢測等新技術(shù)提高對腫瘤邊界的辨別和切除程度。另外，腫瘤的擴(kuò)大切除能否帶來更多的生存獲益也是一個(gè)有爭議的問題。最近一項(xiàng)多中心的GBM 回顧性研究結(jié)果顯示進(jìn)一步切除強(qiáng)化外病灶能延長65 歲以下患者、以及伴有IDH 突變的65 歲以上老年患者的總生存時(shí)間（OS），這為臨床外科決策提供了重要的參考［6］。激光間質(zhì)熱療（LITT）可結(jié)合術(shù)中MR 實(shí)時(shí)精準(zhǔn)對腦內(nèi)病灶進(jìn)行消融，國內(nèi)外也有LITT 治療膠質(zhì)瘤、特別是深部小體積膠質(zhì)瘤的報(bào)道，有條件的中心可以探索開展此項(xiàng)腦腫瘤治療的新技術(shù)。

4 放療和化療

放療是膠質(zhì)瘤治療的重要補(bǔ)充，常規(guī)放療劑量為50～60 Gy。Alliance研究比較了高劑量（>60 Gy）與常規(guī)劑量放療在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的作用，最終結(jié)果于2020年發(fā)布，表明高劑量放療并不能延長低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者生存［7］。另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果也顯示高劑量放療不能改善高級(jí)別膠質(zhì)瘤預(yù)后［8］。

替莫唑胺（TMZ）是GBM 治療的一線藥物，但TMZ 等烷化劑的療效與膠質(zhì)瘤甲基鳥嘌呤?DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)相關(guān)，MGMT啟動(dòng)子非甲基化者容易產(chǎn)生烷化劑抵抗，需要探討其他治療方法。去水衛(wèi)矛醇具有獨(dú)特的雙功能DNA烷化劑活性，是不依賴于MGMT 機(jī)制的細(xì)胞毒性藥物，其在治療MGMT 啟動(dòng)子非甲基化的新診斷GBM 的一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)中顯示出良好的效果［9］。相反，MGMT 啟動(dòng)子甲基化者烷化劑化療反應(yīng)性和預(yù)后更好。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（NOA?09）對比了洛莫司汀（另一種烷化劑）聯(lián)合TMZ 與TMZ標(biāo)準(zhǔn)療法在伴有MGMT 啟動(dòng)子甲基化的新診斷GBM 中的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組患者中位OS高達(dá)48.1 個(gè)月，顯著高于TMZ 標(biāo)準(zhǔn)治療組（31.4 個(gè)月）［10］，提示烷化劑強(qiáng)化治療方案在MGMT 啟動(dòng)子甲基化膠質(zhì)瘤中的積極作用，但也需注意化療毒副反應(yīng)的累積。CATNON 研究是一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床研究評(píng)估放療同步或輔助TMZ 化療在1p/19q 非聯(lián)合缺失的間變性星形細(xì)胞瘤（WHO 3 級(jí)）的療效，中期結(jié)果顯示放療后輔助TMZ 與單純放療比較能延長患者生存，但放療同步及輔助TMZ 的作用目前尚未明確［11］。PCV（甲基芐肼、洛莫司丁、長春新堿）方案是低級(jí)別膠質(zhì)瘤治療的一線化療推薦，RTOG9802 研究發(fā)現(xiàn)對于IDH 突變的低級(jí)別膠質(zhì)瘤，無論是否存在1p/19q 的共缺失，放療聯(lián)合PCV 與單純放療比較均能延長無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和OS［12］。而RTOG 0424 探討TMZ 在低級(jí)別膠質(zhì)瘤中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受放療后輔助TMZ的患者生存優(yōu)于歷史對照［13］，因此國內(nèi)也常使用TMZ 用于WHO 2 和3 級(jí)膠質(zhì)瘤的治療。

5 腫瘤治療電場和其他物理治療方法

腫瘤治療電場（tumor?treating fields，TTF）是一種頭戴式的腦腫瘤治療設(shè)備，通過干擾微管蛋白和Septin 蛋白抑制腫瘤細(xì)胞分裂和增殖。TTF 用于GBM 的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果于2015年發(fā)表，發(fā)現(xiàn)TTF 聯(lián)合TMZ 治療較單用TMZ 能顯著提高新診斷GBM 的OS（20.9 個(gè)月vs.16.0 個(gè)月）［14］。因此國內(nèi)外指南均推薦TMZ 聯(lián)合TTF 作為新診斷GBM 的一線輔助治療方案（Ⅰ級(jí)證據(jù)），這也是膠質(zhì)瘤治療史上的一次突破。對于復(fù)發(fā)性GBM，雖然Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示TTF 與研究者選擇的化療比較并未延長患者生存，但考慮TTF 全身毒副作用小，而且在真實(shí)世界研究具有改善臨床預(yù)后的趨勢，也被指南推薦于復(fù)發(fā)性GBM 的治療（2B 證據(jù)）。TTF 于2020年正式引入國內(nèi)，但因費(fèi)用昂貴，仍未普及。目前多種國產(chǎn)TTF 設(shè)備和聯(lián)合治療方案也在積極研發(fā)，希望進(jìn)一步拓展TTF 在惡性膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用?？鼓[瘤藥物不易透過血腦屏障是膠質(zhì)瘤治療困難的一個(gè)原因，低頻脈沖超聲（low?inten?sity pulsed ultrasound，LIPU）能程控打開血腦屏障，一項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT02253212）正在評(píng)估LIPU 設(shè)備在復(fù)發(fā)性GBM 中的療效，初步結(jié)果顯示能增加化療療效。

6 靶向和免疫治療

即使經(jīng)過手術(shù)、放化療和TTF 治療，惡性膠質(zhì)瘤預(yù)后仍不理想，因此需要積極探索更多的新療法。分子靶向和免疫治療在其他惡性腫瘤中發(fā)展迅速，也是膠質(zhì)瘤新療法研發(fā)的重要方向。貝伐株單抗（bevacizumab）是第一個(gè)指南推薦用于復(fù)發(fā)性GBM 的靶向藥物，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示貝伐株單抗僅能延長病人PFS、未延長OS。但AVAglio 研究的分子亞組分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)貝伐株單抗治療TCGA前神經(jīng)元型GBM 可延長OS（貝伐株單抗組17.1 個(gè)月，安慰劑組12.8個(gè)月）［15］，該結(jié)果獲得歐美最新指南推薦。瑞戈非尼（regorafenib）是一種多重激酶抑制劑，靶向VEGFR、PDGFR、FGFR 等，REGOMA（Ⅱ期臨床）研究結(jié)果顯示相較于洛莫司汀，瑞戈非尼能改善復(fù)發(fā)性GBM 患者的生存（中位OS：7.4個(gè)月vs.5.6 個(gè)月）［16］。而安羅替尼是一種國產(chǎn)原研的多靶點(diǎn)口服小分子抑制劑，目前有臨床試驗(yàn)研究安羅替尼聯(lián)合替莫唑胺劑量密集方案在復(fù)發(fā)性GBM 中的潛在療效。另一個(gè)國內(nèi)主導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性GBM 存在PTPRZ1?MET 融合基因，此類患者預(yù)后更差，而靶向PRZ1?MET 融合基因的MET激酶抑制劑?PLB1001 在臨床前研究中有良好的抗腫瘤作用，相關(guān)臨床試驗(yàn)也在國內(nèi)多個(gè)中心招募患者［17］。兒童膠質(zhì)瘤常見BRAF 和NF1 基因改變，BRAF 抑制劑達(dá)拉非尼（Dabrafenib）和下游MEK1/2抑制劑司美替尼（selumetinib）在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中初見成效［18-19］。

以PD?1 單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來腫瘤免疫調(diào)節(jié)療法的一個(gè)熱點(diǎn)，臨床試驗(yàn)開展如火如荼，也在肺癌、惡性黑色素瘤和頭頸癌等獲得成功。但是，從幾個(gè)已完成的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果看來，PD?1 單抗在GBM 中的療效并不理想。一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究（Checkmate 143）對比了PD?1單抗納武單抗（Nivolumab）和貝伐單抗在復(fù)發(fā)性GBM 中的療效，但遺憾并沒有發(fā)現(xiàn)納武單抗可帶來生存的延長［20］。CheckMate?498 研究的對象是MGMT 啟動(dòng)子非甲基化的新診斷GBM，結(jié)果顯示放療聯(lián)合納武單抗與標(biāo)準(zhǔn)療法比較并不能延長OS。CheckMate?548 評(píng)估納武單抗聯(lián)合TMZ 在MGMT 啟動(dòng)子甲基化的新診斷GBM 中的療效，初步結(jié)果顯示PFS無獲益，OS結(jié)果未公布?；蚝兔庖呓M學(xué)研究發(fā)現(xiàn)伴有BRAF 和PTPN11 基因突變、MAPK 信號(hào)通路激活、更高的淋巴細(xì)胞瘤內(nèi)浸潤、更低的TCR 克隆多樣性以及極低突變負(fù)荷水平的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤對抗PD?1 治療的反應(yīng)性更佳［21-22］。此外，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PD?1 單抗的療效可能與使用時(shí)機(jī)有關(guān)，該研究比較術(shù)前使用PD?1 單抗（新輔助療法）和術(shù)后輔助性使用PD?1 單抗在手術(shù)可切除的復(fù)發(fā)性GBM 中的效果，結(jié)果顯示PD?1的新輔助療法顯著提高患者OS［23］。靶向其他免疫檢查點(diǎn)分子的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行，比如一項(xiàng)放療同步及輔助PD?L1 抑制劑（Durvalumab）治療新診斷MGMT 啟動(dòng)子非甲基化GBM 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入40 例患者，中位OS 達(dá)15.1 個(gè)月以上，優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)。

腫瘤疫苗是另一種具有臨床轉(zhuǎn)化前景的免疫療法，基于腫瘤特異性抗原靶標(biāo)生產(chǎn)的肽序列，可激發(fā)機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞，屬主動(dòng)免疫療法范疇。腫瘤疫苗包括單靶點(diǎn)疫苗、多靶點(diǎn)疫苗和個(gè)體化性疫苗，靶點(diǎn)有EGFRvIII、survivin 和IDH1?R132H 等。SurVaxM 是一種針對survivin 靶點(diǎn)的肽疫苗，在其治療新診斷GBM 的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02455557）中［24］，患者中位PFS 和OS分別達(dá)到15.5 和30.5 個(gè)月，已被美國FDA 批準(zhǔn)作為治療GBM 的孤兒藥。ERC1671 是一種由完整滅活的腫瘤細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞裂解物混合而成的腫瘤疫苗，2020 美國神經(jīng)腫瘤年會(huì)上公布其治療復(fù)發(fā)GBM 的Ⅱ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，發(fā)現(xiàn)接受ERC1671治療的13名患者的中位OS接近1年，與安慰劑組比較有顯著效果?！禢ature》雜志2019年報(bào)道了2 個(gè)新抗原疫苗治療GBM 的臨床研究，使用基因測序方法鑒別突變位點(diǎn)和新抗原表位后制作的個(gè)體化腫瘤疫苗安全性好，且能產(chǎn)生明顯的特異性免疫效應(yīng)；療效方面，中位PFS 為14.2 個(gè)月，中位OS為29個(gè)月，初步結(jié)果令人鼓舞［25-26］。此外，嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR?T）和溶瘤病毒等其他免疫療法的前期研究結(jié)果也表現(xiàn)出良好的抗膠質(zhì)瘤效果。比如，PVSRIPO 是一種重組脊髓灰質(zhì)炎病毒，而GBM 廣泛表達(dá)脊髓灰質(zhì)炎病毒受體CD155，二者具有結(jié)合力。瘤內(nèi)注射PVSRIPO 病毒治療復(fù)發(fā)性GBM 的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，61 例招募的患者中21%存活超過3年［27］?？傮w而言，膠質(zhì)瘤的分子靶向和免疫治療目前仍處于臨床探索階段，相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果需要持續(xù)關(guān)注，少數(shù)已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)并有效果的新藥物（如瑞戈非尼、SurVaxM 等）可在充分知情條件下試用于臨床。

7 療效評(píng)價(jià)和MDT 模式

接受放療聯(lián)合TMZ 等烷化劑治療的膠質(zhì)瘤患者中20% ～ 30%在治療期間、特別是治療早期會(huì)出現(xiàn)影像學(xué)上的假性進(jìn)展，表現(xiàn)為暫時(shí)性的強(qiáng)化病灶增大，容易與真正的腫瘤進(jìn)展混淆。另外，貝伐珠單抗由于改善了腫瘤血管的通透性，往往能有效地緩解影像學(xué)上的強(qiáng)化病灶和水腫癥狀，但這不等同于真實(shí)的抗腫瘤反應(yīng)，T2/FLAIR 序列上病變可持續(xù)進(jìn)展，最終被證明為腫瘤復(fù)發(fā)。因此膠質(zhì)瘤的療效評(píng)價(jià)目前推薦使用RANO 標(biāo)準(zhǔn)，要求結(jié)合磁共振T1 增強(qiáng)序列、T2/FLAIR 序列、臨床功能狀況和糖皮質(zhì)激素使用強(qiáng)度以綜合判定腫瘤的控制效果［28］。RANO 協(xié)助組還針對膠質(zhì)瘤免疫治療、兒童膠質(zhì)瘤治療和神經(jīng)功能量化等特定情況，提出了系列的療效評(píng)價(jià)建議，具有指導(dǎo)臨床實(shí)踐的作用。

正由于膠質(zhì)瘤病理分類、治療方法和療效評(píng)價(jià)的復(fù)雜性和多樣性，組建多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisci?plinary team，MDT）、運(yùn)用多學(xué)科綜合治療也是國內(nèi)、國際上推崇的膠質(zhì)瘤診療模式。膠質(zhì)瘤MDT是根據(jù)不同患者的病情和實(shí)際情況，由神經(jīng)外科、影像科、病理科、放療科和神經(jīng)腫瘤科等多學(xué)科?？迫藛T共同討論、確定診斷和治療方案，再由各相關(guān)科室按照方案給予治療，并定期進(jìn)行療效評(píng)價(jià)和必要的治療方案調(diào)整。在患者的全程管理中可多次組織MDT，以克服單一?？圃\療的局限性，為患者提供更為系統(tǒng)和續(xù)貫性的個(gè)性化綜合治療，進(jìn)一步提高患者的治療效果和生存質(zhì)量。

8 總結(jié)

國內(nèi)腦膠質(zhì)瘤的治療近十多年來并未有太大的突破，手術(shù)、放療和化療的傳統(tǒng)“三駕馬車”依然是膠質(zhì)瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療。分子病理的引入和腫瘤分類的更新具有革命性意義，越來越多的分子標(biāo)記物可用于腫瘤診斷、預(yù)后評(píng)估和指導(dǎo)個(gè)體化治療。TTF 等腦腫瘤物理療法是膠質(zhì)瘤治療的新方向，也獲得了一些成功，需要繼續(xù)推進(jìn)其在國內(nèi)的普及。靶向和免疫治療研發(fā)相對緩慢，這與惡性膠質(zhì)瘤的高度異質(zhì)性、免疫抑制特征和獲得性耐藥機(jī)制等原因有關(guān)，有必要深入研究膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的基因調(diào)控和微環(huán)境作用，以明確腫瘤治療抵抗的分子機(jī)制和發(fā)現(xiàn)新的分子治療靶點(diǎn)。多靶點(diǎn)和多療法聯(lián)合可能是克服膠質(zhì)瘤異質(zhì)性的方法，目前許多臨床試驗(yàn)也在探討聯(lián)合療法的實(shí)際作用。國內(nèi)越來越重視臨床試驗(yàn)的開展，臨床試驗(yàn)是驗(yàn)證新療法真實(shí)療效的主要途徑，需要進(jìn)一步提高臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、合作和實(shí)施管理。同時(shí)，開發(fā)新療法應(yīng)重視多學(xué)科合作以及基礎(chǔ)和臨床研究相結(jié)合，相信膠質(zhì)瘤的診療現(xiàn)狀將得到進(jìn)一步的改善。