大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性呼吸道疾病的長期使用
——BTS指南帶來的臨床思考

李玥懋 黃俊文 趙海金

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科慢性氣道疾病實(shí)驗(yàn)室（廣州510515）

大環(huán)內(nèi)酯類藥物是一類有14、15 或16 元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素，作用于細(xì)菌細(xì)胞核糖蛋白體50s 亞單位，阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于生長期抑制劑。目前臨床常用的有紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素等。近年來，眾多研究表明大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用及免疫調(diào)節(jié)作用在慢性呼吸道疾病的治療中具有重要的作用，并且已有臨床指南推薦以哮喘、慢性阻塞性肺疾?。ê喎Q慢阻肺）和支氣管擴(kuò)張癥（簡稱支擴(kuò)）為代表的慢性呼吸道疾病患者可以小劑量、長期使用阿奇霉素治療［1-2］。但臨床實(shí)踐中大環(huán)內(nèi)酯類藥物如何選擇，哪些疾病及表型更可能從治療中獲益，治療療程多長等問題均不甚明確。本文結(jié)合2020年英國胸科協(xié)會（BTS）關(guān)于長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的指南［2］，重點(diǎn)分析大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性呼吸道疾病患者臨床應(yīng)用的適應(yīng)證、主要依據(jù)、注意事項(xiàng)及未來需要重點(diǎn)考慮的問題。

1 BTS 指南概述與慢性呼吸道疾病應(yīng)用適應(yīng)證

BTS 指南［2］是第一個(gè)基于GRADE（推薦分級的評價(jià)、制定與評估）方法完成的長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的指南性文件，它將推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)烈推薦和有條件推薦，有助于臨床醫(yī)生充分權(quán)衡各種治療方案的利弊。與其他指南將應(yīng)用范圍限定于特定疾病不同，BTS 指南一方面涵蓋了哮喘、支擴(kuò)和慢阻肺三種臨床常見的疾病，并且對在閉塞性細(xì)支氣管炎，慢性咳嗽，組織性肺炎和彌漫性泛細(xì)支氣管炎等疾病上使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物做了簡要的介紹。針對大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性鼻竇炎和肺囊性纖維化的使用，因其他指南已有論述［3-4］，BTS指南未再提及。

慢性呼吸道疾病管理的兩個(gè)主要目標(biāo)：減輕呼吸困難或咳嗽等癥狀和減少急性加重。BTS 指南推薦大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期使用適應(yīng)于頻繁發(fā)作的患者［2，5］。頻繁發(fā)作的主要判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）規(guī)范使用高劑量吸入糖皮質(zhì)激素（> 800 μg/d）仍然未控制（哮喘控制問卷ACQ 評分≥0.75）的哮喘，這主要是基于AMAZES 研究中的入選人群［6］；（2）每年≥3 次急性加重的支擴(kuò)；（3）在過去一年中至少有3 次需要糖皮質(zhì)激素治療和至少1 次因急性加重需要住院治療的慢阻肺。

2 大環(huán)內(nèi)酯類藥物與支擴(kuò)

目前已有充分的證據(jù)支持大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以降低支擴(kuò)患者的急性發(fā)作頻率，改善生活質(zhì)量和減輕癥狀。2021年發(fā)表的中國成人支氣管擴(kuò)張癥診斷與治療專家共識［7］考慮到目前主要證據(jù)集中在歐美人群、亞洲人群罕見，推薦意見基本與BTS 指南一致，支持每年急性加重≥3 次的支擴(kuò)患者長期使用，共識同時(shí)認(rèn)為，對于采取了最佳的基礎(chǔ)治療和針對性的病因治療后仍有急性加重者，盡管急性加重< 3 次/年，也建議給予大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。關(guān)于使用療程，BTS 指南明確指出頻繁急性加重的支擴(kuò)患者應(yīng)至少使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物半年以上（強(qiáng)烈推薦），具有最大支持證據(jù)的給藥方案為：阿奇霉素500 mg（3 次/周），阿奇霉素250 mg（1 次/d）和琥珀酸紅霉素400 mg（2 次/d）。根據(jù)臨床治療反應(yīng)，阿奇霉素250 mg（3 次/周）的起始劑量可將副作用風(fēng)險(xiǎn)降至最低，隨后根據(jù)臨床反應(yīng)進(jìn)行劑量調(diào)整（有條件推薦）［2］。但我國2017年發(fā)表的《大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識》［8］指出，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在支擴(kuò)的用法、用量和療程仍無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，建議在國內(nèi)進(jìn)行多中心大樣本隨機(jī)對照研究以制訂統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2021中國成人支擴(kuò)專家共識［7］推薦接受長期治療定義為≥3 個(gè)月，同時(shí)指出阿奇霉素的不良反應(yīng)發(fā)生率可能與劑量有關(guān)，建議起始劑量為250 mg（3 次/周至1 次/d），紅霉素一般按照250 mg（1 次/d）的劑量維持。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物兼有抗菌、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用［9-10］，尤其對中性粒細(xì)胞炎癥具有一定的抑制作用。近期KEIR 等［11］發(fā)現(xiàn)痰中性粒細(xì)胞胞外陷阱（NETs）水平與支擴(kuò)患者的疾病嚴(yán)重程度和較差預(yù)后相關(guān)，在使用阿奇霉素（250 mg，3 次/周，持續(xù)一年）治療后，NETs生成明顯減少?；贜ETs可能在支擴(kuò)發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，有助于進(jìn)一步理解大環(huán)內(nèi)酯類藥物對支擴(kuò)患者防治作用機(jī)制。

3 大環(huán)內(nèi)酯類藥物與哮喘

雖然有研究提示長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以降低哮喘患者急性加重頻率和改善生活質(zhì)量，但在不同的指南和人群研究中對此仍存在爭議［12］。大環(huán)內(nèi)酯類藥物用于哮喘治療的證據(jù)主要來自于2017年Lancet 發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)（AMAZES 研究），納入420 例年齡在50～70 歲之間的中重度未控制哮喘患者，評估了連續(xù)口服阿奇霉素（500 mg，3 次/周）48 周的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)使用阿奇霉素治療可減少持續(xù)哮喘患者急性加重的頻率并改善生活質(zhì)量［6］。ERS/ATS 2014年的重度哮喘指南認(rèn)為阿奇霉素治療重度哮喘獲益有限，會帶來耐藥風(fēng)險(xiǎn)，不推薦用于重度哮喘的治療［13］。一項(xiàng)Meta 分析發(fā)現(xiàn)對于重度哮喘患者，使用阿奇霉素維持治療能夠減少哮喘急性加重［14］。在考慮抗生素耐藥性問題的同時(shí)，GINA 2021 將使用阿奇霉素納入了哮喘的階梯治療，推薦18 歲以上的重度哮喘患者在第5 級治療中根據(jù)表型可選擇阿奇霉素（3 次/周），考慮到臨床研究中使用3 個(gè)月未見明顯獲益，指南建議至少治療6 個(gè)月。指南同時(shí)指出，阿奇霉素添加到中劑量吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）+長效β2 受體激動劑（LABA）中進(jìn)行聯(lián)合治療是否有效尚未明確［15］。在哮喘管理中，BTS 指南對長期阿奇霉素治療給出了有條件的推薦，以減少50 ～ 70 歲哮喘患者的急性加重頻率，并強(qiáng)烈建議不要為了減少口服糖皮質(zhì)激素劑量而提供大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。

一般認(rèn)為，中性粒細(xì)胞型哮喘可能對大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有更好的治療反應(yīng)。臨床研究支持此觀點(diǎn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療可以降低中性粒細(xì)胞型重度哮喘患者的急性發(fā)作頻率、痰IL?8 濃度及中性粒細(xì)胞數(shù)量，而不區(qū)分表型分析時(shí)未見明顯差異［16-17］。動物模型研究亦提示，阿奇霉素通過非抗菌作用對哮喘中性粒細(xì)胞炎癥起抑制作用［18］。

4 大環(huán)內(nèi)酯類藥物與慢阻肺

如何防治慢阻肺急性加重是慢阻肺管理的重點(diǎn)之一，中性粒細(xì)胞的活化和聚集在慢阻肺急性加重中扮演重要角色。雖然存在爭議，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為，大環(huán)內(nèi)酯類藥物可以降低部分慢阻肺患者急性加重頻率［12］。我國2021年慢性阻塞性肺疾病診治指南指出在吸入藥物治療的基礎(chǔ)上，加用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（阿奇霉素的證據(jù)較充足，尤其是對于既往吸煙的患者）可以預(yù)防和減少慢阻肺急性加重［19］，BTS 指南［2，5］推薦（有條件）符合前述的急性加重標(biāo)準(zhǔn)的慢阻肺患者可以長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療。近期英國國家健康研究所一項(xiàng)Meta 分析表明預(yù)防性使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物（非四環(huán)素類或喹諾酮類）可以減少慢阻肺急性加重和不良事件，改善生活質(zhì)量［20-21］。同時(shí)，動物實(shí)驗(yàn)也支持小劑量阿奇霉素治療可減輕香煙煙霧誘發(fā)的小鼠肺氣腫和肺部炎癥［22］。因此，大環(huán)內(nèi)酯類藥物是慢阻肺治療中的重要選擇［12］，值得臨床重視，然而，哪種慢阻肺表型更可能受益及大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用時(shí)程等問題仍需進(jìn)一步闡明。

5 大環(huán)內(nèi)酯類藥物與其他慢性呼吸道疾病

BTS 指南認(rèn)為不明原因慢性咳嗽患者不建議（有條件）長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物；在英國的臨床實(shí)踐中，沒有足夠的證據(jù)來評價(jià)其對彌漫性泛細(xì)支氣管炎的作用。但建議（有條件）其用于預(yù)防和治療肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎。

6 大環(huán)內(nèi)酯類藥物常見副作用及注意事項(xiàng)

雖然大環(huán)內(nèi)酯類藥物副作用較小（胃腸道反應(yīng)為主）且耐受性良好，但為了提高藥物的效用、避免出現(xiàn)嚴(yán)重的副作用和減少耐藥性的產(chǎn)生，BTS指南［2，5］給出了適用于大多數(shù)疾病的建議：（1）優(yōu)化疾病管理：包括肺康復(fù)、矯正吸入器技術(shù)、戒煙和氣道清理等；（2）用藥前心臟功能評估，適時(shí)行心電圖檢查，并在QTc（QTc =校正心率后的QT 間期）符合以下條件時(shí)避免用藥：女性> 470 ms 或男性> 450 ms；（3）建議在基線、1 個(gè)月和6 個(gè)月后進(jìn)行肝功能檢查；（4）定期詢問評估聽力或平衡功能；（5）咳痰患者應(yīng)常規(guī)進(jìn)行痰微生物篩查（特別是非結(jié)核分枝桿菌），并在送檢前停藥兩周；（6）用藥治療一年后重新評估方案有效性；（7）鑒于耐藥性是大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期使用的常見問題，合理安排用藥時(shí)間（如阿奇霉素500 mg，3 次/周；阿奇霉素250 mg，3 次/周）和為長期使用的患者設(shè)置一個(gè)停藥期可以有效地減輕副作用和減少耐藥性。

近期有研究提示大環(huán)內(nèi)酯類藥物的使用與破壞胃腸道微生態(tài)有關(guān)，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)并增加局部或全身病理變化的風(fēng)險(xiǎn)［23］。而耐藥性增加也是長期使用大環(huán)內(nèi)酯藥物最常見的問題，所以，針對不同病情，應(yīng)提供合理且精確的用藥指導(dǎo)，適時(shí)設(shè)置停藥期，對胃腸道功能較差或紊亂者聯(lián)用護(hù)胃藥可能會有所幫助?！洞蟓h(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識》［8］也指出，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在肝臟代謝、肝功異常時(shí)應(yīng)慎用，建議在血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常高限3 倍時(shí)避免使用或停用，藥物使用不受腎功能影響。長期使用此類藥物其不良反應(yīng)主要有以下幾類，包括藥物相互作用、心臟毒性、耳毒性和菌群紊亂，應(yīng)引起臨床重視。

7 展望

臨床上國內(nèi)大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性呼吸道疾病的臨床應(yīng)用也逐漸廣泛，有一部分患者已經(jīng)表現(xiàn)出良好的治療反應(yīng)。研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（給予注射用阿奇霉素，取適量用注射用水配制成0.1 g/mL，再加入到5%的葡萄糖注射液中靜脈滴注，1 次/d。連續(xù)用藥3 d 后停藥4 d，改為口服阿奇霉素片10 mg/kg，連續(xù)用藥3 d 后停藥4 d 為1 個(gè)療程）能顯著改善難治性哮喘患兒的呼吸功能和臨床癥狀，且安全性較高［24］。小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物（阿奇霉素，125 mg/次，口服，1 次/d）聯(lián)合噻托溴銨粉吸入劑（18 μg/次，吸入治療，1 次/d）持續(xù)治療1年可明顯改善穩(wěn)定期慢阻肺肺功能及生活質(zhì)量［25］。長期小劑量阿奇霉素（口服，250 mg/次，1 次/d，持續(xù)治療6 個(gè)月）可以有效減少支擴(kuò)患者的急性發(fā)作次數(shù)，不良反應(yīng)較少［26］。還有國內(nèi)研究表明大環(huán)內(nèi)酯類藥物可有效改善非囊性纖維化支擴(kuò)患者肺功能，且阿奇霉素（250 mg，1 次/d，持續(xù)2 周）較克拉霉素（500 mg，1 次/d，持續(xù)2 周）效果更好，在使用低劑量阿奇霉素的患者中，臨床癥狀消失時(shí)間更短，肺功能得到有效改善，且不良反應(yīng)率更低［27］。

盡管如此，仍有很多問題值得大家關(guān)注。（1）大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療反應(yīng)是否與患者年齡有關(guān)。2020年BTS 指南是針對年齡大于16 歲的成年人，為其哮喘推薦意見提供證據(jù)的研究主要是50 ～70 歲的人群。那么，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在其他年齡哮喘患者效果如何，與治療效果有關(guān)的機(jī)制又是什么，這在支擴(kuò)、慢阻肺的效果又如何；（2）基于疾病表型進(jìn)行深入探討，慢性呼吸道疾病均可以區(qū)分不同的炎癥表型，是否中性粒細(xì)胞表型更可能獲益，如何確定中性粒細(xì)胞表型，除了細(xì)胞比例，還有哪些生物標(biāo)志物。慢性呼吸道疾病經(jīng)常合并存在，比如慢阻肺合并哮喘，支擴(kuò)合并哮喘或慢阻肺，大環(huán)內(nèi)酯類藥物又如何使用；（3）大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療反應(yīng)判斷的時(shí)機(jī)，是否有最短的時(shí)間判斷點(diǎn)，是1 個(gè)月、3 個(gè)月，還是更長時(shí)間，除了癥狀，還有哪些客觀指標(biāo)；（4）大環(huán)內(nèi)酯類藥物應(yīng)如何選擇，起始治療劑量、療程及維持方案，如果治療有效，維持治療的時(shí)間如何確定；（5）藥物休假可能有助于減少耐藥性的產(chǎn)生，同時(shí)保持療效，長時(shí)間接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物（超過6 個(gè)月）如何設(shè)定藥物休假時(shí)機(jī)。而再次啟動大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的時(shí)機(jī)和方案等均有待于臨床更多的觀察和證據(jù)。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用途徑是多方面的，在過敏性氣道炎癥模型中，阿奇霉素可以減少炎癥細(xì)胞如嗜酸性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的聚集，減輕炎癥反應(yīng)［28］。阿奇霉素亦可抑制炎癥小體的激活及IL?1 的分泌，這與慢阻肺及哮喘有關(guān)［29］。上皮損傷參與了慢性氣道疾病氣道炎癥和氣道重塑過程［30］，研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素在體外通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶?9（MMP?9）的釋放，顯著改善了支氣管上皮屏障的功能［31］。阿奇霉素還可通過改善Bax/Bcl?2 比率和抑制氣道上皮中Caspase?3 水平抑制氣道上皮細(xì)胞凋亡來改善氣道重塑［32］，也可通過抑制上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化改善卵清蛋白誘導(dǎo)哮喘小鼠氣道重塑［33］。阿奇霉素還可以降低支擴(kuò)患者氣道NETs 水平［11］。隨著研究的深入，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性呼吸道疾病的作用將逐漸被認(rèn)識。

總之，2020年BTS 指南為大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性氣道疾病中的應(yīng)用提供了重要的依據(jù)和參考。但BTS 指南在我國的應(yīng)用推廣尚需更多臨床研究予以驗(yàn)證，大環(huán)內(nèi)酯類藥物在慢性呼吸道疾病的作用機(jī)制亦值得深入探討，也期待更多的慢性氣道疾病患者可以從大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療中獲益。