交界可切除胰腺癌新輔助治療應(yīng)用研究進展

王云躍，孫明生，涂偉

南昌市第一醫(yī)院普外科，南昌330008

交界可切除胰腺癌（BRPC）最初定義為行標準胰腺癌根治手術(shù)時有較大概率達到R1切除的胰腺癌［1］。新輔助治療中，新治療手段及理念不斷被提出，如新輔助放療評估立體定向體部放射治療（SBRT）是一種安全有效的治療胰腺癌的方法，可提高患者生活質(zhì)量、減少腹痛［2］；術(shù)前FOLFIRINOX 聯(lián)合個體化放化療后手術(shù)治療，具有較高的R0切除率，為BRPC治療帶來新思路［3］。新輔助治療具有以下特點和優(yōu)勢：抑制微轉(zhuǎn)移灶及原發(fā)灶進展［4］；誘導(dǎo)腫瘤細胞進入休眠狀態(tài)，滅殺游離腫瘤細胞和潛在的微小轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險［5］；減少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生［6］；對血供完整的腫瘤更具殺傷作用，對于能夠耐受全身性治療胰腺癌患者，可避免因術(shù)后并發(fā)癥而導(dǎo)致的輔助治療延遲［7］；有助于腫瘤生物學(xué)行為的評估和篩選，避免不必要的手術(shù)治療［8］；新輔助治療后局部胰腺組織纖維化，有助于降低術(shù)后胰瘺的發(fā)生［3］?，F(xiàn)對新輔助治療在BRPC 中的應(yīng)用研究進展進行綜述。

1 新輔助化療在BRPC治療中的應(yīng)用

1.1 治療方案 胰腺癌確診時腫瘤微轉(zhuǎn)移率很高，因此為限制疾病的局部進展和遠處進展來延長生存期，初始化療可能是胰腺癌最積極的化療方案［9］。FOLFIRINOX 方案（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑）在2011 年引入，該方案提高了患者中位生存期及客觀緩解率［10］。NCCN 指南推薦新輔助化療方案主要為FOLFIRINOX 或改良FOLFIRINOX為基礎(chǔ)的方案和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇［11］。FOLFIRINOX 的給藥周期 14 d，氟尿嘧啶在第 1 天以 400 mg/m2給藥，然后以 2 400 mg/m2連續(xù)輸注46 h；亞葉酸鈣400 mg/m2、奧沙利鉑85 mg/m2、鹽酸伊立替康180 mg/m2在第1 天給藥。改良FOL?FIRINOX 則為第1 天給予不含氟尿嘧啶方案給藥，其余與FOLFIRINOX 方案相同。吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇給藥周期為每4 周1 次，第1、8、15天以吉西他濱1 000 mg/m2輸注，后給予白蛋白結(jié)合型紫杉醇125 mg/m2輸注。傳統(tǒng)化療方案為吉西他濱單藥，在第1、8、15天每4周以1 000 mg/m2劑量給藥［12］。

1.2 療效 一項前瞻性研究納入了BRPC 患者267例，局部進展期胰腺癌（LAPC）患者413 例，化療方案為FOLFIRINOX 和吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇［13］，結(jié)果顯示，中位生存期（MS）為12.8 個月，總切除率為15.1%，BRPC 切除率為64.5%；接受切除術(shù)的患者中，BRPC 患者MS為35.4個月，LAPC 患者 MS 為 41.8 個月。RENI 等［14］納入 223 例 BRPC/LAPC 患者，給予 3~6 個月的 FOLFIRINOX 或紫杉醇聯(lián)合吉西他濱治療，MS為18.3個月，手術(shù)切除61例（BRPC 患者占55.6%），R0切除率為62.3%，與162例未切除患者相比，切除患者的生存周期明顯延長（分別為16.5 個月和30.0 個月）；BRPC 患者MS 為19.2 個月；CA199 基線減少>50%的患者與減少<50%或增加的患者相比，具有更長的生存期（分別為19.2個月和11.4個月）。切除率和CA199水平變化是預(yù)后獨立影響因素，而BRPC/LAPC 差異和基線CA199水平對生存率沒有顯著影響。雖然接受了新輔助治療的BRPC 和LAPC 患者的生存率并沒有統(tǒng)計學(xué)差異，但接受新輔助化療后的BRPC 患者與未切除患者相比，其生存周期明顯延長，手術(shù)切除效率更高，且整體R0切除率也明顯提高。

1.3 適用人群 研究表明，75 歲及以下的患者接受FOLFIRINOX 更有可能完成6 個月的療程，而在75 歲以上的患者中有四分之一未接受化療，一項針對因惡性梗阻接受姑息性膽道引流患者的研究也得出了類似結(jié)論［15］。在接受化療卻沒有完成治療計劃的患者中，超過50%的人年齡超過75 歲，>75 歲的患者更有可能接受吉西他濱單藥治療［16］。

由上可見，BRPC患者接受FOLFIRINOX治療可取得較好的效果，但化療方案提高BRPC 患者生存期的價值尚未得到證實。年齡、BRPC 患者的全身狀態(tài)和化療完成情況與手術(shù)切除效果相關(guān)；化療完成、切除率高有助于改善預(yù)后，而BRPC 與LAPC 的差異及CA199 反應(yīng)在多變量分析中不是重要的預(yù)后因素［17］。BRPC/LAPC 患者中，CA199 基線減少>50%，則更可能完成初次初始化治療并切除；然而初始化療完成在亞組中的作用具有爭議，因為上述研究納入人群以沒有高危特征的患者為主［18］。

2 新輔助放療在BRPC治療中的應(yīng)用

2.1 治療方案 SBRT成為胰腺癌治療的一種新的選擇。SBRT 允許在有限的目標體積內(nèi)以1~5 次精確應(yīng)用高劑量輻射。與標準放療相比，SBRT 治療BRPC 有一些理論上的優(yōu)勢，特別是其持續(xù)時間短，有可能避免延誤或中斷放療；此外，SBRT 具有較高的治療依從性，有助于抵消胰腺癌固有的輻射抗性，并可能降低與治療相關(guān)的不良反應(yīng)［19］。全身化療后給予小劑量的放療可減輕聯(lián)合化療引起的不良反應(yīng)，從而使一些臨床反應(yīng)不佳的患者獲益［20］。

MELLON 等［21］的 一 項 試 驗 納 入 159 例 患 者（BRPC 患者110 例、LAPC 患者49 例），患者接受2~3個月的化療，SBRT 治療在最后一次化療后至少7 d開始（平均20 d），然后接受連續(xù)5 d的SBRT，腫瘤的總放射劑量中位數(shù)為30 Gy，腫瘤血管界面的放射劑量中位數(shù)為 40 Gy。KHAROFA 等［22］進行的一項Ⅱ期試驗納入了18 例患者（BRPC 患者15 例和可切除患者3 例），患者接受3 個月的紫杉醇聯(lián)合吉西他濱或FOLFIRINOX 方案，化療結(jié)束后2~4 周開始SBRT，兩周內(nèi)分5次照射，計劃目標體積（PTV）照射的目標劑量為33 Gy，每部分6.6 Gy。8 例患者僅接受了33 Gy的PTV治療，其中2例出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)后修改方案；另外10例接受了33 Gy的PTV治療，外加低劑量25 Gy的PTV治療（對淋巴結(jié)和腸系膜血管覆蓋照射）。MURPHY等［23］的治療方案中對淋巴結(jié)和腸系膜血管照射覆蓋范圍更廣，采用常規(guī)的45.0~50.4 Gy每次劑量或25 Gy分5次的短程照射治療。

2.2 療效與不良反應(yīng) 在MELLON 等的研究中，BRPC 患者的切除率和R0切除率分別為51%和96%，中位總生存期（OS）估計為19.2 個月，僅有11 例患者出現(xiàn)大于3 級的放療相關(guān)不良反應(yīng)。KHAROFA 等［22］的研究主要觀察終點是 3 級或更高的胃腸道不良反應(yīng)，次要終點包括總體生存率、無進展生存率；完成SBRT 后，12 例患者接受了手術(shù)，11例接受了 R0切除；中位 OS 分別為 21 個月和 11 個月，7 例出現(xiàn)2 級胃腸道不良反應(yīng)，未出現(xiàn)3 級或更高級別的急性或晚期胃腸道不良反應(yīng)。MONINGI等［24］對 BRPC 和LAPC 患者進行了研究，顯示出類似結(jié)果，中位生存期為13.9 個月。從上述研究中可以看出，SBRT 后可以提高R0切除率，延長BRPC 患者中位生存期，縮短了常規(guī)照射治療的周期，避免因放療時間過長而延誤手術(shù)治療，同時其放療后3 級及以上胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率與常規(guī)放療相比明顯降低。雖然SBRT 實施方便且患者耐受性良好，但其可能會忽略腸系膜血管系統(tǒng)局部復(fù)發(fā)的高風(fēng)險區(qū)域，如果探索大分割治療方案，則需要能夠覆蓋高風(fēng)險血管并有效根除微小病灶的放射劑量［21］。

總之，放療的主要作用是提高R0切除率，并在術(shù)后提供持久的局部和區(qū)域控制［22］。SBRT 的優(yōu)勢包括每部分照射劑量更高、治療持續(xù)時間更短以及更容易整合到全劑量全身治療方案中。

3 新輔助放化療在BRPC治療中的應(yīng)用

3.1 治療方案 BRPC 既往手術(shù)后輔助化療效果不佳［25］。術(shù)前放化療已經(jīng)成為BRPC 新輔助治療中的常用方案，以FOLFIRINOX 或改良FOLFIRINOX、吉西他濱+白蛋白紫杉醇及以吉西他濱為基礎(chǔ)的放化療方案最常用［11］。這種新的輔助治療方法共有2個主要目標，一是通過提高R0切除率來增加BRPC患者的治愈率；二是通過限制局部和遠處的進展來延長生存期［23］。

VERSTEIJNE 等［26］的一項隨機Ⅲ期試驗納入248 例患者，119 例采用術(shù)前放化療、127 例立即手術(shù)，4 周內(nèi)開始放化療，放療在3 周內(nèi)對胰腺腫瘤和可疑淋巴結(jié)進行15 次2.4 Gy 的照射，在4 周療程的第1、8、15天聯(lián)合吉西他濱（1 000 mg/m2），在此之前和之后進行吉西他濱的改良療程［在3周的第1、8天聯(lián)合吉西他濱（1 000 mg/m2）］；對于立即手術(shù)的患者，4 周內(nèi)進行手術(shù)，切除并確認胰腺癌后，患者在4 周療程的第 1、8、15 天接受 6 個療程的吉西他濱治療（1 000 mg/m2）。MURPHY 等［23］一項單臂Ⅱ期臨床試驗中，患者在放化療和手術(shù)前接受4 個周期FOLFIRINOX 方案，再次CT 掃描中未發(fā)現(xiàn)進展的患者將接受額外的4 個FOLFIRINOX 周期（共8 個周期），且不安排術(shù)后化療；完成化療后如果腫瘤明顯可切除且無血管受累，建議患者接受短程質(zhì)子放化療，方案為以25 Gy 劑量行5 次放療或以30 Gy 劑量行10 次放療，放射至計劃的目標體積內(nèi)，后靜脈輸注卡培他濱（825 mg/m2），2 次/d，周一至周五給藥，持續(xù)2周；如果腫瘤有持續(xù)的血管侵犯，則給予長期放化療，方案為分28次進行50.4 Gy的長期放療，靜脈輸注卡培他濱（825 mg/m2），2 次/d，或氟尿嘧啶連續(xù)輸注［225 mg/（m2·d）］、在周一至周五放療期間給予。短療程放療后1~3 周或長療程放療后4~8 周進行手術(shù)。

3.2 療效與不足 EVA 等的研究主要觀察終點是MS，根據(jù)治療意向，術(shù)前放化療者MS 為16 個月，立即手術(shù)者MS 為14.3 個月，術(shù)前接受放化療的患者R0切除率為71%，而接受即刻手術(shù)的患者R0切除率為40%；接受腫瘤切除并開始輔助化療的患者的生存分析結(jié)果顯示，術(shù)前放化療延長了患者生存時間，術(shù)前放化療患者中較少有病理性淋巴結(jié)、神經(jīng)周圍侵犯、靜脈侵犯，但并未顯示出顯著的總體生存益處。MURPHY 等的主要觀察結(jié)果是R0切除率；在計劃接受8 個術(shù)前化療周期的43 例患者中，34 例能夠完成所有周期；27 例接受短期放化療，17 例接受長期放化療，31名患者實現(xiàn)了R0切除，隊列OS 為37.7個月；該研究中有9例患者出現(xiàn)3級或更高等級的不良反應(yīng)，尚無與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡，表明FOL?FIRINOX 方案隨后個體化放化療后R0切除率高，生存期延長，且具有一定的安全性。

3.3 特殊人群應(yīng)用情況 對于高齡、臨床表現(xiàn)不佳或存在嚴重合并癥等不符合FOLFIRINOX 適應(yīng)證的BRPC 或 LAPC 患 者 ，PETERSON 等［27］納 入 32 例（BRPC 22 例、LAPC 10 例）給予新輔助紫杉醇和吉西他濱治療，雖然BRPC 的MS 和無進展生存期（PFS）沒有優(yōu)于總?cè)巳?，但R0切除率提高、病情穩(wěn)定。KANG 等［28］的一項回顧性分析中，患者接受FOLFIRINOX（88 例）或 mFOLFIRINOX（42 例）作為一線化療方案，其中mFOLFIRINOX 組女性患者比例（30.7%、57.1%）和患者年齡（中位年齡分別為57歲、63.5 歲）更高，兩組客觀緩解率、OS 和PFS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義；在嚴重不良事件方面，mFOLFIRI?NOX 組中性粒細胞減少癥、厭食和腹瀉的發(fā)生率更低，表明兩種方案療效相當，但mFOLFIRINOX 方案安全性更高，因此，臨床可以用75%標準劑量的FOLFIRINOX 方案來減輕不良反應(yīng)，同時對療效影響小。

綜上所述，新輔助治療有助于降低BPRC 分期、緩解血管侵犯、提高R0切除率、控制腫瘤微轉(zhuǎn)移灶、降低復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，但目前尚不存在BRPC 的特異性治療方案。BPRC 的新輔助治療仍有一些問題需要解決：①尚缺乏BRPC 的公認定義，也未明確其隨時間的變化；②病理樣本有限，各研究中心及病理醫(yī)生水平差異，導(dǎo)致結(jié)論可變性增強［29］；③CT 檢查有自身局限性，即使在有CT 影像變化的情況下，腫瘤縮小程度的評估也有一定困難，這可能與致密的基質(zhì)成分干擾及治療相關(guān)組織纖維化有關(guān)［30］；④相關(guān)研究入選患者多為老年人或合并某些疾病的患者，確切療效仍需進一步擴大研究對象明確；⑤很多研究中位隨訪時間相對較短，限制了OS 相對于PFS的可解釋性［31］。相信隨著分子診斷技術(shù)和基因診斷技術(shù)的進步，BRPC 的個體化新輔助治療方案會更加完善和現(xiàn)實化。