血清膽紅素水平對高危非ST段抬高型心肌梗死的預(yù)測效能

李虹敏，張躍，袁夢，李廣平

1天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，天津300211；2天津市心血管病離子與分子機(jī)能重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3天津心臟病研究所

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是臨床上常見的危重癥，主要改變是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流急劇減少或阻塞，從而危及生命。ACS包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不穩(wěn)定型心絞痛（UAP），NSTEMI發(fā)病率高于STEMI［1］。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，急診科出現(xiàn)急性胸痛的患者中STEMI占5%～10%，NSTEMI占15%～20%，UAP占10%，其他心臟疾病占15%，非心臟疾病占50%［2］。多種心臟和 非 心 臟 的 情 況 均 類 似NSTE-ACS的 表 現(xiàn)［3］。GRACE評分已被證實(shí)為評估ACS患者住院死亡和出院后死亡的重要工具，然而GRACE評分的復(fù)雜性給臨床快速應(yīng)用帶來了困難。找到一類簡單便捷的替代指標(biāo)，能夠指示GRACE評分的程度，幫助臨床醫(yī)生初步、快速地評估病情嚴(yán)重程度，對臨床應(yīng)用具有重要價(jià)值。膽紅素是膽色素的一種，為膽汁的主要成分，包括總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）和間接膽紅素（IBIL）［4］。血紅蛋白中的血紅素代謝成IBIL，然后通過肝臟代謝IBIL轉(zhuǎn)化為DBIL，后被分泌成膽汁酸。TBIL是DBIL和IBIL的總和，以前膽紅素被認(rèn)為是一種有毒的代謝廢物，然而現(xiàn)在研究顯示其具有抗氧化［5］、抗炎［6］和神經(jīng)保護(hù)作用［7］。近年來，膽紅素被確定為冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素，低水平和高水平的血清膽紅素都與CAD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［8］。前期研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血清膽紅素水平與GRACE評分呈負(fù)相關(guān)［9］。而在STEMI或NSTEMI患者中，高syntax評分組的血清膽紅素明顯高于低syntax評分組［10］。本研究分析了NSTEMI患者病情嚴(yán)重程度的影響因素，并探討了血清TBIL對其高?；颊叩念A(yù)測效能。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年9月—2019年9月天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院收治的NSTEMI患者127例。NSTEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌壞死標(biāo)志物陽性，且具有以下特征之一：急性缺血性胸痛；心電圖提示ST或T波變化（ST段壓低，T波倒置、低平，假性T波正常化［11］。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重肝病、自身免疫性疾病、癌癥、血液病、嚴(yán)重瓣膜病、感染性疾病以及有出血史的患者。所有患者都接受了完整的體格檢查和危險(xiǎn)因素評估，病史和臨床癥狀也被記錄。

1.2 資料收集 收集患者臨床資料，包括血壓、體質(zhì)量、身高，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），既往史。每個(gè)患者入院24 h內(nèi)完成外周靜脈血采集。血液學(xué)指標(biāo)采用自動(dòng)血液學(xué)分析系統(tǒng)進(jìn)行測定。采用標(biāo)準(zhǔn)方法測定膽紅素、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白膽固醇、尿酸、肌酐、葡萄糖、心肌肌鈣蛋白（cTnI）等生化指標(biāo)。GRACE評分是根據(jù)8個(gè)預(yù)后因素計(jì)算的，這些因素包括年齡、入院時(shí)心率、收縮壓（SBP）、Killip分級、肌酐水平、ST段偏移、肌鈣蛋白升高或其他壞死心臟生物標(biāo)志物、入院時(shí)是否有心臟驟停。根據(jù)GRACE評分（低?！?09分、中危109～140分、高危≥140分）［1］分組。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis分析；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，組間比較采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)方法。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fischer's精確檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)分析法分析血清膽紅素水平與GRACE評分的相關(guān)性。利用多因素Logistic回歸分析法分析NSTEMI患者病情嚴(yán)重程度的影響因素。運(yùn)用受試者工作特征曲線（ROC）描述TBIL的預(yù)測價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NSTEMI患者病情嚴(yán)重程度單因素分析結(jié)果127例NSTEMI患者根據(jù)GRACE評分低危組24例，中危組33例，高危組70例。低危組TBIL 12.45（10.17，18.37）μmol/L、DBIL 2.2（1.72，2.62）μmol/L、IBIL（11.48±4.57）μmol/L，中 危 組TBIL 13.6（11.15，16.85）μmol/L、DBIL 2.4（1.90，3.70）μmol/L、IBIL（12.11±4.96）μmol/L，高 危 組TBIL 9.75（8.17，12.17）μmol/L、DBIL 1.9（1.67，2.50）μmol/L、IBIL（8.82±3.85）μmol/L，低危組和高危組TBIL、IBIL比較，中危組和高危組TBIL、DBIL、IBIL比較，P均＜0.05。Spearman相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，GRACE評分與TBIL、IBIL呈負(fù)相關(guān)（r分別為-0.338、-0.346，P均＜0.05）。低 危組年齡（52.92±10.8）歲、男8例（75%）、BMI（26.06±4.42）kg/m2、吸 煙18例（75%）、高血壓13例（54%）、糖尿病8例（33%）、腦血管疾病1例（4.2%）、cTnI 0.23（0.02，2.19）ng/dL、尿 酸（333.70±97.40）μmol/L、血 糖（7.71±0.67）mmol/L、總膽固醇（4.64±0.79）mg/dL、甘油三酯（2.11±1.17）mg/dL、LDL（3.18±0.7）mg/dL、高密度脂蛋白（0.86±0.16）mg/dL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（40.85±3.23）U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（54.41±9.69）U/L、血紅蛋白（145.95±35.58）g/L，中危組年齡（63.42±9.9）歲、男26例（78%）、BMI（25.36±2.99）kg/m2、吸煙22例（66%）、高血壓18例（54%）、糖尿病12例（36%）、腦血管疾病6例（18%）、cTnI 0.04（0.01，0.2）ng/dL、尿 酸（327.42±122.00）μmol/L、血 糖（7.64±0.50）mmol/L、總膽固醇（4.70±0.69）mg/dL、甘油三酯（1.79±1.10）mg/dL、LDL（3.17±0.73）mg/dL、高密度脂蛋白（0.88±0.18）mg/dL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（41.11±3.64）U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（53.01±17.95）U/L、血紅蛋白（145.63±12.20）g/L，高危組年齡（73.89±11.9）歲、男36例（51%）、BMI（24.27±5.54）kg/m2、吸煙44例（63%）、高血壓42例（60%）、糖尿病23例（33%）、腦血管疾病12例（17%）、cTnI 1.8（0.17，7.9）ng/dL、尿酸（358.88±113.80）μmol/L、血糖（6.44±0.21）mmol/L、總膽固醇（4.51±0.71）mg/dL、甘 油 三 酯（1.67±0.91）mg/dL、LDL（3.04±0.63）mg/dL、高密度脂蛋白（0.90±0.21）mg/dL、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（40.45±2.72）U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（52.69±14.58）U/L、血紅蛋白（140.15±14.68）g/L，低危組和中危組年齡比較，低危組和高危組年齡、男性、cTnI比較，中危組和高危組年齡、男性、cTnI比較，P均＜0.05。

2.2 NSTEMI患者病情嚴(yán)重程度多因素分析結(jié)果 多因素Logistic回歸分析顯示，TBIL（B=-0.038，95%CI為-0.062～0.015，P=0.002）和cTNI（B=0.025，95%CI為0.003～0.046，P=0.025）水平是NSTEMI患者病情嚴(yán)重程度的影響因素。

2.3 血清TBIL預(yù)測高危NSTEMI患者的效能 當(dāng)TBIL預(yù)測臨界值為12.05μmol/L時(shí)，其診斷NSTE?MI高危患者的靈敏度為74%，特異度為73%，曲線下面積為0.715，95%CI為0.625～0.806，P＜0.05。

3 討論

目前，心血管疾病仍然是全人類高發(fā)病率和高病死率的主要原因。ACS是心血管疾病中最重要的分支，指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊急性破裂，并釋放大量促凝物質(zhì)，導(dǎo)致血栓形成，最終引起冠狀動(dòng)脈不完全或完全閉塞，使心肌缺血或發(fā)生不同程度壞死的一組臨床綜合征［12］。NSTEMI是ACS中發(fā)病率最高的分型，臨床表現(xiàn)為突發(fā)胸痛、長時(shí)間不緩解，心電圖檢查提示急性心肌缺血性損害，但不伴ST段抬高［13］。由于臨床表現(xiàn)多樣性及診斷工具的局限性，NSTEMI在臨床診療上具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。盡管NSTEMI的治療已取得了長足的進(jìn)展，但藥物和再灌注治療仍然沒有得到及時(shí)和充分的應(yīng)用，這導(dǎo)致患者心臟不良事件增加。因此，對出現(xiàn)NSTEMI或可能出現(xiàn)NSTEMI的患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層顯得尤為重要。

評估心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的方法有很多種，包括GRACE評分、TIMI評分和PURSUIT評分。GRACE評分是世界上第一個(gè)ACS的前瞻性研究［14］，根據(jù)GRACE評分將ACS患者分為不同的危險(xiǎn)分層，評估預(yù)后。實(shí)踐證明，GRACE評分評價(jià)體系具有較強(qiáng)的代表性和實(shí)用性。大量相關(guān)臨床研究表明，GRACE評分可以預(yù)測患者近期和長期心臟病發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，并幫助臨床醫(yī)生選擇合適的治療策略［15-16］。許多研究表明，氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化、心絞痛、心肌梗死等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。膽紅素作為一種膽色素，已被發(fā)現(xiàn)具有抗氧化的作用［17］。因此，膽紅素被認(rèn)為具有預(yù)防心血管疾病的作用。KUNUTSOR等［18］發(fā)現(xiàn)，循環(huán)TBIL和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)之間呈對數(shù)線性逆相關(guān)。AKBOGA等［6］發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定冠心病患者血清膽紅素與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化嚴(yán)重程度呈獨(dú)立負(fù)相關(guān)。文獻(xiàn)［19］報(bào)道，低TBIL是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）后心臟死亡和支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測指標(biāo)。然而，膽紅素是否能保護(hù)心血管系統(tǒng)一直存在爭議。GAO等［20］評估了2 502例ACS和穩(wěn)定型心絞痛患者，均接受了PCI治療，其中較高的TBIL預(yù)示著出現(xiàn)3年不良事件的風(fēng)險(xiǎn)升高。BAU?MANN等［21］也發(fā)現(xiàn)，STEMI患者TBIL升高與PCI前血流受損（TIMI≤2）及院內(nèi)MACE升高相關(guān)。此外，有兩項(xiàng)大型薈萃分析也顯示了相反的結(jié)果。SHEN等［22］發(fā)現(xiàn)，較高的TBIL是AMI患者發(fā)生MACEs和心血管死亡的預(yù)測因子。LAN等［23］發(fā)現(xiàn)，較高的TBIL可顯著改善動(dòng)脈粥樣硬化心血管疾病的預(yù)后。本研究顯示，中危、低危組比較，高危組患者血清膽紅素水平顯著降低。進(jìn)一步相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，血清TBIL、IBIL水平與GRACE評分呈顯著負(fù)相關(guān)。提示血清TBIL或IBIL水平較低的NSTEMI患者可能有較高的風(fēng)險(xiǎn)。因此，NSTEMI患者的TBIL和IBIL可用于評估病情嚴(yán)重程度。還有研究表明，急性心肌梗死后的心功能不全可能導(dǎo)致膽紅素水平升高。

為了明確哪種膽紅素在預(yù)測GRACE評分中扮演更重要的角色，我們通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)TBIL的預(yù)測價(jià)值優(yōu)于IBIL，并且憑借ROC分析，TBIL=12.05μmol/L是指示GRACE評分高危組的分界點(diǎn)，目前的機(jī)制之一認(rèn)為低TBIL和高風(fēng)險(xiǎn)NSTEMI患者之間的相關(guān)性是因?yàn)槟懠t素的抗氧化效果，其能抑制脂質(zhì)和脂蛋白的氧化能力優(yōu)于谷胱甘肽，比如LDL，直接關(guān)系到人體的血清總抗氧化能力。其次膽紅素的產(chǎn)生與血紅素加氧酶（HO）的活性有關(guān)［24］，而HO活性可以反映抗氧化能力。低膽紅素水平可能意味著較低的抗氧化能力，較低的保護(hù)功能和較差的臨床結(jié)果。另外還有研究表明，在穩(wěn)定的冠心病患者中，TBIL與hs-CRP呈負(fù)相關(guān)［6］。這些結(jié)果表明，除了已知的抗氧化作用外，較高的TBIL可能還具有抗炎作用。VITEK等認(rèn)為，膽紅素在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也能抑制E-選擇素、血管細(xì)胞黏附分子1和細(xì)胞間黏附分子1［25］。

總之，TBIL和cTNI是NSTEMI患者病情嚴(yán)重程度的影響因素，TBIL＜12.05μmol/L是NSTEMI患者高?；颊叩挠行ьA(yù)測指標(biāo)。