應(yīng)合理選擇糖尿病合并心力衰竭患者的藥物治療

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院 那開(kāi)憲

（接9月上）

為什么糖尿病易發(fā)生心力衰竭

糖尿病一系列生理或代謝異常，包括自主神經(jīng)病變、微循環(huán)功能障礙、代謝或能量改變以及晚期糖基化終末產(chǎn)物聚集增加等，引發(fā)心肌細(xì)胞受損，例如壞死或凋亡。又由于長(zhǎng)期糖代謝異常，導(dǎo)致附著于心肌細(xì)胞的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，加重了心肌細(xì)胞損傷，從而導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展。尤其值得一提的是，越來(lái)越多的證據(jù)表明脂肪心肌內(nèi)異位聚集促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)一步促進(jìn)心功能不全和心衰發(fā)生發(fā)展。一旦糖尿病患者發(fā)生心衰，其死亡率增加10倍，5年生存率僅為12.5%，預(yù)后較轉(zhuǎn)移性乳腺癌更差。另一方面，心衰增加患者胰島素抵抗、葡萄糖耐量受損和糖尿病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外研究表明糖尿病與心力衰竭密不可分，兩者之間的關(guān)系是相互促進(jìn)，相互惡化的關(guān)系。這意味著兩種疾病同時(shí)存在帶來(lái)的結(jié)局遠(yuǎn)不是簡(jiǎn)單地將兩者相加，糖尿病和心衰均進(jìn)一步惡化腎功能，并增加腎功能衰竭或腎功能受損患者不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為糖尿病是心衰患者入院以及心血管或全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

糖尿病合并心力衰竭時(shí)如何合理應(yīng)用抗心力衰竭藥物

射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（HFrEF）治療策略已由以往短期血流動(dòng)力學(xué)干預(yù)轉(zhuǎn)變?yōu)殚L(zhǎng)期的、修復(fù)性的治療策略，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過(guò)度激活及心肌重構(gòu)成為心力衰竭治療的關(guān)鍵。HFrEF的有效管理應(yīng)關(guān)注危險(xiǎn)誘因和基礎(chǔ)病因。有多種類型的藥物有助于減輕HFrEF癥狀并可能延長(zhǎng)壽命。

（1）ACEI和ARB類藥物。國(guó)內(nèi)外指南推薦HFrEF合并T2DM的患者均應(yīng)使用ACEI類藥物，ACEI均能顯著改善患者臨床癥狀，對(duì)輕、中、重度心力衰竭均有效，并增加生存率，使總死亡率平均下降24%。當(dāng)患者不能耐受ACEIs的副作用（如咳嗽、血管神經(jīng)性水腫）可用ARBs替代。在使用ACEI或ARB類藥物時(shí)，應(yīng)從小劑量開(kāi)始，逐漸遞增，直至達(dá)到目標(biāo)劑量，一般每隔1-2周劑量倍增1次。調(diào)整到合適劑量應(yīng)終身維持使用，避免突然撤藥；在應(yīng)用過(guò)程中需要關(guān)注血鉀和腎功能。在開(kāi)始用藥或增加用藥劑量時(shí)，建議監(jiān)測(cè)電解質(zhì)和肌酐水平。如果肌酐增高＞30%，應(yīng)減量，如果仍繼續(xù)升高，應(yīng)停用。

（2）β受體阻滯劑。β受體阻滯劑不是糖尿病患者的禁忌證，在改善心肌缺血、改善心功能、防治心臟猝死、改善預(yù)后等方面與非糖尿病患者一樣有效。國(guó)內(nèi)外指南指出，對(duì)于糖尿病合并心衰患者，除非有禁忌或不能耐受外，均需長(zhǎng)期應(yīng)用β受體阻滯劑。β受體阻滯劑應(yīng)與利尿劑合用，防止出現(xiàn)鈉水潴留加重。從小劑量開(kāi)始應(yīng)用（目標(biāo)劑量的1/8），逐步增加至靶劑量或最大可耐受劑量（心率55-60次/min）。應(yīng)用過(guò)程中避免突然停藥。目前對(duì)于心衰患者的心率控制，治療達(dá)標(biāo)的靜息心率仍以55-60次/min為宜，輕度活動(dòng)后心率增加幅度不超過(guò)20次/min。在治療幅度方面，平均心率降低8-10次/min時(shí)效果較好，降低＞14次/min時(shí)，患者死亡率顯著下降。在心衰患者治療過(guò)程中，應(yīng)盡早達(dá)到能耐受的最大劑量，降低靜息心率，使其最大獲益，同時(shí)需注意發(fā)生心動(dòng)過(guò)緩、房室阻滯、心衰加重等問(wèn)題，尤其在用藥早期以及增加劑量時(shí)需特別注意。

（3）鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑與ACEI或ARB及β受體阻滯劑一起應(yīng)用可以改善心肌缺血、改善心功能、防止心臟猝死發(fā)生。應(yīng)用過(guò)程中需監(jiān)測(cè)腎功能和血鉀水平，防止出現(xiàn)腎功能障礙、高鉀血癥。

（4）沙庫(kù)巴曲/纈沙坦。臨床研究發(fā)現(xiàn)沙庫(kù)巴曲/纈沙坦（LCZ696）在降低HFrEF患者死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)方面優(yōu)于依那普利。T2DM亞組分析顯示，對(duì)于有或無(wú)T2DM的患者，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦與依那普利相比，沙庫(kù)巴曲/纈沙坦組患者的HbA1c水平更低。故沙庫(kù)巴曲/纈沙坦能夠明顯改善糖尿病患者的代謝功能。

（5）伊伐布雷定。伊伐布雷定是一種選擇性竇房結(jié)細(xì)胞起搏離子流（If）通道阻滯劑，通過(guò)抑制起搏電流降低竇房結(jié)的自律性，從而起到減慢竇性心率、而不增加心肌耗氧量的作用，因此，它只應(yīng)用于竇性心律的患者。伊伐布雷定顯著降低了心血管死亡或心衰住院（復(fù)合終點(diǎn)）風(fēng)險(xiǎn)。國(guó)內(nèi)外指南指出，已經(jīng)應(yīng)用了目標(biāo)劑量或最大劑量的β受體阻滯劑、ACEI或ARB和醛固酮拮抗劑充分治療后仍有癥狀的LVEF≤35%，且竇性心率仍≥70次/min，應(yīng)考慮應(yīng)用伊伐布雷定降低心衰住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于不能耐受β受體阻滯劑或存在禁忌證的有癥狀且LVEF≤35%、竇性心率≥70次/min的心力衰竭患者應(yīng)考慮接受伊伐布雷定治療。起始劑量2.5mg、2次/d，根據(jù)心率調(diào)整用量，最大劑量7.5mg、2次/d，患者靜息心率宜控制在60次/min左右，不宜低于55次/min。

（6）利尿劑。利尿劑的應(yīng)用有助于減輕癥狀和降低住院率。國(guó)內(nèi)外指南指出所有HFrEF患者，如有液體潴留，均須應(yīng)用利尿劑改善癥狀，除非有禁忌證。利尿劑應(yīng)與ACEI、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑合用。目標(biāo)是達(dá)到“干體重”，應(yīng)避免過(guò)度利尿?qū)е掠行аh(huán)血量降低及腎臟灌注不足。在應(yīng)用過(guò)程中要注意監(jiān)測(cè)體重、出入量、電解質(zhì)及腎功能。

（7）地高辛。洋地黃類藥物主要包括地高辛、西地蘭、毒毛旋花子甙K等，由于其正性肌力和負(fù)性頻率作用，被用于治療心衰和房顫，能較快緩解癥狀，減少住院次數(shù)。指南指出，應(yīng)用地高辛的主要益處在于減輕患者心衰的臨床癥狀，降低患者再次住院率，但不影響生存率。因此，地高辛適用于在HFREF已使用利尿劑、ACEI（或ARB）、β-B和醛固酮拮抗劑、LVEF＜45%，仍有持續(xù)癥狀的患者，伴快速Af患者尤為合適。應(yīng)用地高辛?xí)r需注意禁忌證和慎用情況，如嚴(yán)重的竇房傳導(dǎo)阻滯、Ⅱ度或高度房室阻滯、急性心肌梗死后、合用胺碘酮、β受體阻滯劑等，不適當(dāng)應(yīng)用洋地黃類藥物，或者與負(fù)性傳導(dǎo)作用藥物合用，可能會(huì)帶來(lái)較嚴(yán)重的臨床風(fēng)險(xiǎn)，需加以注意。當(dāng)患者服用維拉帕米、奎尼丁和胺碘酮時(shí)，應(yīng)減小地高辛的劑量。因?yàn)檫@些藥物會(huì)引起地高辛血藥濃度的升高。

（8）可能有害而不予推薦的藥物。①噻唑烷類降糖藥物，可使心衰惡化；②大多數(shù)鈣拮抗劑，有負(fù)性肌力作用，使心衰惡化。氨氯地平和非洛地平除外，必要時(shí)可用；③非甾體類抗炎劑和COX-2抑制劑，可導(dǎo)致水鈉滯留，使心衰惡化，并損害腎功能。

糖尿病合并射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（HFpEF）的規(guī)范化藥物治療

在治療舒張功能不全的患者時(shí)，要記住一點(diǎn)，即糾正潛在可治療的病因和使病情加重的因素尤其重要，例如：針對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄的瓣膜置換術(shù)；預(yù)防心動(dòng)過(guò)速（應(yīng)用β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、射頻消融和起搏）并維持心房有效收縮（通過(guò)電復(fù)律或藥物復(fù)律）；避免應(yīng)用地高辛，除非同時(shí)存在左心室收縮功能不全和（或）快速性心房顫動(dòng)（地高辛用于增加心肌收縮力，故不需要用于舒張功能不全）。尤其要避免將地高辛用于梗阻型肥厚性心肌病的治療，此時(shí)左心室收縮力的增加會(huì)使流出道壓力階差進(jìn)一步增大。鈣通道阻滯劑，例如二氫吡啶類（硝苯地平、氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼索地平），以及非二氫吡啶類（維拉帕米和地爾硫?）均可以用于舒張功能不全性心衰的治療。

哪一些糖尿病常用藥物不利于心力衰竭治療

目前大多數(shù)指南推薦將鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑和二甲雙胍作為心衰合并T2DM患者（腎功能輕度降低，例如eGFR＞30mL/min）的一線藥物；對(duì)于穩(wěn)定性心衰患者，二甲雙胍為高優(yōu)先級(jí)?；请孱惡鸵葝u素可作為二線或三線治療。但是如果患者存在嚴(yán)重腎功能或者肝功能損害，不推薦使用二甲雙胍；若患者有低氧血癥相關(guān)臨床狀況（如急性心衰、休克或敗血癥），不應(yīng)使用或應(yīng)停用二甲雙胍，以免發(fā)生乳酸酸中毒。能夠增加心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的藥物包括噻唑烷二酮（TZD，羅格列酮和吡格列酮）和二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑沙格列汀。