抗血管生成藥物治療非小細胞肺癌的研究進展

劉潤萍

（北海市人民醫(yī)院，廣西 北海）

0 引言

肺癌是極為高發(fā)的惡性腫瘤，全球癌癥新發(fā)病例在2018年已上升至1810 萬例，其中肺癌的發(fā)病率占居榜首[1]，尤其是非小細胞肺癌（NSCLC）占85%，其中57%非小細胞肺癌患者，發(fā)病確診時已是進展期肺癌，總生存期僅為4～6 個月，5 年生存期約為4.2%[2]?，F有文獻顯示血管生成是原發(fā)性腫瘤的生長、繁殖、轉移的關鍵環(huán)節(jié)[3]。血管內皮生長因子（VEGF）及其受體（VEGFR）則是誘導腫瘤新生血管生成最主要的核心因子。VEGF 可以與跨膜受體的酪氨酸激酶即VEGF 受體（VEGFR）相結合，刺激下游信號傳導，促進內皮細胞的繁殖、有絲分裂、分化、遷移以及新生血管腔的形成[4]?？寡苌伤幬镌谀[瘤微環(huán)境中發(fā)揮明顯作用，引起已有腫瘤血管發(fā)生退化，甚至抑制腫瘤新生血管生成，已成為在臨床上治療腫瘤的一種靶向手段[5]。目前抗血管生成藥物按靶點和作用機制有幾種：①抗VEGF 單克隆抗體如貝伐單抗、雷莫蘆單抗；②重組人內皮細胞血管抑制劑如恩度；③小分子酪氨酸激酶抑制劑如安羅替尼、阿帕替尼、尼達尼布。本文就抗血管生成藥物在治療中的策略和進展進行分析。

1 抗VEGF 單克隆抗體

（1）貝伐單抗（Bevacizumab）是一種重組的人源化抗VECF 單克隆抗體，可以選擇性的結合人血管內皮生長因子（VEGF），抑制VEGF 的生物活性，阻止VEGF 與內皮細胞上的受體Flt-1 和KDR 相結合，導致VEGF 失去生物活性，從而減少了腫瘤血管的生成，抑制了腫瘤的生長[6]。

在美國國立綜合癌癥網絡指南中，已推薦貝伐單抗聯合鉑類化療方案為一線治療非鱗狀NSCLC 的方案。在兩個Ⅲ期國際多中心、隨機臨床實驗中已證實，有關貝伐單抗含鉑類的化療能夠提高治療有效率，并改善預后[7]。在2015年7 月，我國已批準貝伐單抗用于晚期、轉移性或復發(fā)性非鱗狀NSCLC 的一線治療。GOIRCAIFA FARM6PMJM Ⅲ期臨床試驗，入組204 例廣泛期NSCLC 患者，結果顯示，貝伐單抗組患者PFS 為6.7 個月，較對照組延長了1.0 個月，OS差異無統(tǒng)計學意義（9.8 個月vs8.9 個月）[8]。在我國進行的BEYOND 研究，結果令人振奮，顯示貝伐單抗聯合卡鉑和紫杉醇一線治療非鱗狀NSCLC，不僅延長了患者的PES（9.2個月）和OS（24.3 個月），而且OS 超過2 年，明顯超過西方數據[9]。研究證實貝伐單抗聯合化療是非鱗狀NSCLC 的一線方案。基于以上研究，貝伐單抗+卡鉑+紫杉醇方案（I 類證據）或其他含鉑雙藥+貝伐單抗方案（2B 類推薦）[10]已在中國臨床腫瘤學會（China Socinety of Clinical Oncology,CSCO）NSCLC 指南（2018 版）中得到推薦。

（2）雷莫蘆單抗（Ramucirumab）也是一種人源免疫球蛋白GI（IgGI），能與VEGFR-2相結合，以阻斷VEGF 與VEGFR2 的結合，達到抑制腫瘤新生血管生成，明顯減少腫瘤組織的血供，達到抑制腫瘤生長、轉移的目的[11]。在2014 年，雷莫盧單抗首次被美國FDA 批準用于治療晚期胃癌或胃食管連接部腺癌。雷莫盧單抗最早應用于NSCLC 的研究[12]在2014 年進行，雷莫盧單抗聯合紫杉醇、卡鉑一線治療進展期（ⅢB 期/Ⅳ期）NSCLC 患者的Ⅱ期的臨床試驗，共納入40 例。在多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床REVEL 研究中，共納入1253例非鱗癌和鱗癌NSCLC 患者，分為兩組，對照組單用多西他賽，聯合組用多西他賽加雷+雷莫蘆單抗聯合治療，結果發(fā)現，聯合組較對照組，中位OS 延長、PFS 延長、ORR 提高，但聯合組出現的不良反應包括中性粒細胞減少、白細胞減少、疲勞、高血壓等較對照組的高，但并未報道增加肺出血、胃腸道穿孔的風險?；诖隧椦芯浚?014 年12 月，FDA 批準雷莫蘆單抗成為用于鱗癌和非鱗狀小細胞肺癌患者治療的第一個抗血管生成藥物。在關于雷莫蘆單抗安全性的研究中，納入2649 例患者，分析與雷莫蘆單抗相關所有級別及高級高血壓發(fā)生率分別為16.4% 和9.8%[13]，此上研究結果表明雷莫蘆單抗聯合化療提高患者生活質量和安全性。

2 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）

（1）阿帕替尼（Apatimib）是我國自主研發(fā)的第一個小分子抗血管生成藥物，高度選擇作用于VEGFR-2，通過下調VEGFR-2 表達，抑制VECF 與其受體結合，從而達到抑制腫瘤血成及腫瘤發(fā)展。一項證實阿帕替尼單藥挽救姑息治療三、四線NSCLC 臨床試驗，納入42 例患者，研究表明ORR為9.5%，DCR 為61.9%，中位PES 為4.2 個月，中位OS 為6.0個月。對晚期肺腺癌患者并伴KRAS 突變的患者的研究顯示，一線、二線化療失敗后，再予阿帕替尼單藥治療，證實可以提高患者治療效益。Mi YJ 等[14]研究了阿帕替尼能抑制ABL轉運蛋白，逆轉多藥耐藥，證實能增強化療藥物的療效。臨床上應用阿帕替尼聯合阿霉素、紫杉醇等藥物治療，逆轉化療藥物的耐藥，為患者帶來希望?；谝陨涎芯浚谂R床治療晚期NSCLC 中，阿帕替尼表現有一定的有效性，有進一步研究的潛力。

（2）安羅替尼（Anlotinib）是一種口服、新型的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），作用于多個靶點，其中VEGFR1-3、FDGFR、FGFR、干細胞因子受體（c-kit）等均是安替尼的作用靶點。ALTER0303 研究證實安羅替尼在晚期NSCLC 三線治療中可顯著延長OS 和PES，OS 延長3.3 個月（9.6 個月vs6.3 個月），PES 延長4 個月（5.4 個月vs1.4 個月），ORR 延長3.3 個月（9.18%vs0.7%），并可改善晚期NSCLC 患者的生活能力，減輕患者經濟負擔。2018 年5 年，國家食品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準安羅替尼用于晚期NSCLC 患者的三線治療。

（3）尼達尼布（Ninteddanib）也是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，其主要作用靶點有VEGFR1-3、FDGFRα/β、FGFR1-3 及RET。一項針對ⅢB 期/Ⅳ期復發(fā)的NSCLC 患者進行的Ⅲ期LUME-Lung1 試驗，比較了1314 例患者，分為聯合組（尼達尼布+多西紫杉醇）主對照組（多西紫杉醇+安慰劑），發(fā)現PES 顯著延長（3.4 個月vs2.7 個月，P＜0.0019），OS 獲益（12.6 個月vs10.3 個月，P=0.0359）。在研究尼達尼布聯合培美曲塞在晚期非鱗狀NSCLC 二線治療的LUMELung2 試驗中，分析發(fā)現聯合組PES 延長（4.4 個月vs3.6 個月，P=0.0435），但OS 無獲益，且聯合用藥引起轉氨酶毒性。因為此兩項研究，歐盟批準尼達尼布聯合與多西他塞用于一線治療失敗的腺肺癌的治療。

3 重組人血管內皮抑素-恩度

恩度（Enndostar）是我國羅永章教授等自主創(chuàng)新研發(fā)的新型血管皮質抑素。恩度通過特異性作用于多靶點，阻斷新血管生成，達到抑制血管內皮細胞增殖，誘導癌細胞凋亡，并通過調整腫瘤細胞VEGF 的表達和蛋白酶的活性，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用，間接導致腫瘤休眠或退縮[15]。2005 年恩度聯合化療藥物治療NSCLC 被收入《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南（中國版）》指南中。2016 年，馬紅蓮等[16]研究表明恩度聯合同期放化療于局部晚期非小細胞肺癌有相當不錯的近期療效，且未增加不良反應。一項多中心、隨機對照、Ⅲ期臨床研究關于恩度和（或）順鉑聯合應用于惡性胸腹腔積液，表明聯合應用可延長腫瘤進展時間，使患者生活質量明顯改善，并未增加患者不良反應[17]，因為上述研究，恩度有較好的有效性及安全性，現已被國內批準有用于Ⅲ/Ⅳ期的NSCLC 患者。

4 總結

在非小細胞性肺癌的治療中，抗血管生成藥物的地位日益重要，在聯合靶向藥物、一線放化療藥、免疫治療中顯示了重要作用，延長PES 和OS，明顯提高患者生活質量，減少耐藥性，且并未增加患者不良反應。隨著多項研究的開展，抗血管生成藥物在肺癌的治療作用會更加受到重視，治療腫瘤的聯合方案在臨床中得到廣泛應用。