重視常規(guī)檢查在疑難肝病診斷思路中的提示價值

陳淑如 崇雨田 李新華

疑難肝病暫無明確定義，臨床上少見病、罕見病和(或)臨床表現(xiàn)不典型，運用積分系統(tǒng)診斷的肝臟疾病相對診斷難度相對較大，可算作疑難肝病的范疇，如大部分的遺傳代謝性肝病、銅藍(lán)蛋白正常的肝豆?fàn)詈俗冃浴⒆陨砻庖咝钥贵w陰性的自身免疫性肝病、因果關(guān)系不完全明確的藥物性肝損傷、全身系統(tǒng)疾病的肝損傷等。肝組織病理和基因檢測在疑難肝病診斷中具有重要價值，但易受專業(yè)水平、技術(shù)因素和報告解讀的影響，如不能結(jié)合臨床，亦會給疑難肝病的診斷帶來混淆。在疑難肝病診斷中，需詳細(xì)采集病史、完善體格檢查和全面分析常規(guī)檢查，找到蛛絲馬跡，并形成完整的臨床思維，結(jié)合必要的肝組織病理和基因檢測，相互補充和印證，最終得出正確的診斷。

疑難肝病大體思路可按癥候群進行分析，如黃疸查因、門脈高壓癥查因、肝硬化查因、肝(脾)腫大查因、膽汁淤積查因、肝衰竭查因、肝占位查因等?；虬磽p傷模式進行分析，如孤立性生化學(xué)指標(biāo)異常、肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、肝血管損傷型、混合型等。常規(guī)檢查是實驗室檢查的基礎(chǔ)項目，每一項檢查結(jié)果均需仔細(xì)分析，但部分指標(biāo)及指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)容易被忽視，本文將論述常規(guī)檢查指標(biāo)在疑難肝病癥候群和損傷模式分析中的提示意義，供大家臨床參考。由于感染性疾病常具有自身的臨床表現(xiàn)特點和特殊的實驗室檢查，本文未針對感染性疾病導(dǎo)致的中毒性肝損傷進行分析。

一、血常規(guī)在疑難肝病診斷中的提示作用

1.重視網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和紅細(xì)胞體積分布寬度在分析溶血及鐵過載中的提示意義

高間接膽紅素血癥是臨床比較常見的癥候群，按照膽紅素的來源與轉(zhuǎn)化，病因包括紅細(xì)胞破壞和肝臟攝取與轉(zhuǎn)化游離膽紅素障礙，其中溶血性疾病與UGT1A1基因缺陷病是臨床鑒別診斷的重點；另一個癥候群為鐵超載，分繼發(fā)性鐵超載和原發(fā)性血色病，繼發(fā)性鐵超載的最常見病因為溶血性疾病。在高間接膽紅素血癥和鐵超載的分析思路中，血常規(guī)紅系相關(guān)指標(biāo)為臨床鑒別診斷提供了重要依據(jù)，除分析是否存在貧血和貧血的類型外，需注意網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)和紅細(xì)胞體積分布寬度，網(wǎng)織紅細(xì)胞升高和紅細(xì)胞體積分布寬度增大[1]常作為溶血狀態(tài)(不伴貧血的溶血)的重要提示，如血清乳酸脫氫酶(LDH)升高和(或)脾臟增大，可進一步提示患者存在溶血情況。當(dāng)上述紅細(xì)胞指標(biāo)無任何異常時，高間接膽紅素血癥則重點考慮UGT1A1基因缺陷病，需行UGT1A1基因(含啟動子區(qū)域)檢測明確病因。嬰幼兒期或兒童期發(fā)病的高間接膽紅素血癥和鐵超載且存在溶血狀態(tài)或貧血時，需重點注意紅細(xì)胞和血紅蛋白缺陷性疾病，結(jié)合紅細(xì)胞脆性試驗結(jié)果，紅細(xì)胞脆性增加常提示原發(fā)性紅細(xì)胞膜缺陷性疾病，如遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥[1]；紅細(xì)胞脆性降低時需注意葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6-PD)缺乏癥、地中海貧血和丙酮酸酶缺乏癥。另外，溶血性疾病所致高間接膽紅素血癥和鐵超載患者的膽色素結(jié)石發(fā)病率升高[2-3]，早發(fā)的、有家族史的膽石癥病史可作為支持依據(jù)。

2.血常規(guī)一系或多系異常在門脈高壓和肝(脾)腫大查因中的提示意義

門脈高壓可分為硬化性門脈高壓和非硬化性門脈高壓，引起非硬化性門脈高壓的病因繁多，血液系統(tǒng)疾病為常見病因之一。肝外門靜脈阻塞或肝靜脈阻塞所致的肝前性、肝后性門脈高壓癥病因分析中，易栓癥、骨髓增殖性疾病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿所致的遺傳或獲得性血液高凝為最常見病因[4]。非硬化性門脈高壓患者出現(xiàn)脾腫大但不伴有脾功能亢進，甚至出現(xiàn)“反?！毙匝?xì)胞增多時，需重點鑒別骨髓增殖性疾病，如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、慢性白血病等；出現(xiàn)一系或多系減少，甚至骨髓衰竭[5]時，需重點鑒別骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓纖維化、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿和短端粒綜合征等。

肝(脾)腫大合并血常規(guī)多系異常時，需注意血液系統(tǒng)良惡性腫瘤，如白血病、淋巴瘤、組織細(xì)胞增多癥等；合并中性粒細(xì)胞減少或缺乏時，需注意糖原累積?、馼型[6]和Shwachman-Diamond綜合征(SDS)[7]，SDS表現(xiàn)為胰腺功能不全和中性粒細(xì)胞減少，肝臟常呈脂肪變；以貧血為主時，需注意血色病、卟啉病和溶酶體貯積病等，更少見病因如甲基丙二酸血癥影響維生素B12代謝，表現(xiàn)為巨細(xì)胞性貧血。

血常規(guī)的常規(guī)指標(biāo)在疑難肝病癥候群鑒別診斷思路中的提示如圖1所示。本文各幅圖中列舉的是該思路下需要考慮的較常見的疾病，不能囊括所有疾病，重點在于發(fā)散思維，擴展臨床思路。

二、生化學(xué)檢查在疑難肝病診斷中的提示作用

1.孤立性生化學(xué)指標(biāo)異常

孤立性AST升高需考慮肌源性損傷和巨谷草轉(zhuǎn)氨酶血癥。大部分肌源性損傷患者同時伴肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)等酶水平的升高，少部分患者僅表現(xiàn)為AST升高，且部分遺傳性肌病患者ALT升高明顯高于AST，因此，對任何AST和(或)ALT升高患者的臨床診斷，思路均不能局限于肝病，需結(jié)合患者存在運動能力下降、體檢肌肉壓痛等情況來仔細(xì)甄別，避免長期誤診。體內(nèi)有多個臟器可生成和分泌谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)，但血清中檢測的GGT主要為肝臟來源，GGT獨酶升高或缺乏需重點考慮GGT1基因缺陷病[8-9]。另外，吸煙患者可存在輕度GGT增高，臨床需注意。與GGT不同，血清堿性磷酸酶(ALP)可為肝源性或非肝源性，ALP獨酶升高需鑒別非肝源性ALP升高(如骨源性)和巨堿性磷酸酶血癥。孤立性高膽汁酸血癥常見于鈉?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽(NTCP)缺陷病[10]，該病為常染色體隱性遺傳性疾病，SLC10A1基因缺陷導(dǎo)致鈉?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運多肽功能障礙，影響血清中的膽汁酸轉(zhuǎn)運進入肝細(xì)胞內(nèi)。孤立性高結(jié)合膽紅素血癥病因主要為Dubin-Johnson綜合征和Rotor綜合征。低膽堿酯酶血癥無其他肝臟合成和儲備能力下降的相應(yīng)依據(jù)時，需注意先天性丁酰膽堿酯酶缺乏癥(BCHE基因缺陷)[11]。

2.多項肝生化學(xué)檢查指標(biāo)異常

當(dāng)存在多項肝生化學(xué)檢查指標(biāo)異常時，可結(jié)合《藥物性肝損傷診治指南(2015年)》中提出的動態(tài)R值[R=[ALT實測值/ALT 正常值上限(ULN)]/(ALP實測值/ALP ULN)]，可用于判斷肝損傷模式及演變。在具體分析中，生化學(xué)常規(guī)檢查常不能直接提示病因，需結(jié)合病毒學(xué)標(biāo)記物、免疫學(xué)指標(biāo)、銅鐵代謝、影像學(xué)等各種實驗室檢查結(jié)果進行綜合判斷。

膽汁淤積型是臨床上疑難肝病相對集中的損傷模式，生化學(xué)指標(biāo)建議ALP水平高于1.5倍ULN、且GGT水平高于3倍ULN時可診斷膽汁淤積性肝病，而臨床上恰可通過“反常”性持續(xù)性低GGT來提示膽汁生成或分泌異常的遺傳缺陷疾病。結(jié)合膽汁酸水平，低GGT伴高膽汁酸血癥在成人中最常見的病因為ATP8B1和ABCB11基因缺陷病，表現(xiàn)為良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥(BRIC)或進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(PFIC)1和2型；兒童患者疾病譜較廣，包含ATP8B1(PFIC 1型)、ABCB11(PFIC 2型)、TJP2(PFIC 4型)、NR1H4(PFIC 5型)、MOY5B(PFIC 6型)、VPS33B或VIPAS39(關(guān)節(jié)攣縮、腎功能不全和膽汁淤積綜合征)ARC和USP53[12]等基因缺陷病。低GGT不伴高膽汁酸血癥需考慮先天性膽汁酸合成障礙(CBAS)[13]，除膽汁淤積性肝病外，常伴有脂肪瀉、腦病和脂溶性維生素缺乏表現(xiàn)。

圖1 血常規(guī)在相關(guān)癥候群鑒別診斷思路中的提示

孤立性生化學(xué)指標(biāo)異常的診斷思路和根據(jù)R值判斷損傷模式如圖2所示。

3.肝損傷合并營養(yǎng)物質(zhì)代謝障礙

氨基酸代謝病、碳水化合物代謝異常、脂肪酸氧化障礙、線粒體病、希特林蛋白缺乏癥等疾病均影響能量代謝，此類疾病多于新生兒期、嬰幼兒期發(fā)病，常表現(xiàn)為急性腦病、嚴(yán)重低血糖、代謝性酸中毒、肝衰竭或多器官功能損傷。部分患者受遺傳缺陷、臨床外顯率和環(huán)境因素等多重影響，呈慢性、反復(fù)發(fā)作或緩慢進展型，于兒童期、青少年期甚至成人期發(fā)病。青少年期和成人期發(fā)病患者臨床表現(xiàn)常不典型，醫(yī)護人員對疾病認(rèn)知程度較低，且成人醫(yī)院普遍未開展質(zhì)譜和相關(guān)酶活性檢查，極易被漏診、誤診。分析空腹能量代謝指標(biāo)(包括空腹血糖、血酮、血脂、游離脂肪酸、β-羥丁酸、乙酰乙酸、乳酸等)異常對青少年期和成人期發(fā)病的疑難肝病診斷思路具有提示意義，因此推薦不明原因肝病患者進行空腹生化全套(包括肝腎功能、血脂、肌酶等)、血乳酸、血酮體及血尿質(zhì)譜分析，以獲得足夠多的信息用于遺傳代謝性肝病的診斷。

不明原因肝腫大、肝硬化合并空腹低血糖需注意糖原累積病，糖原累積?、?、Ⅵ、Ⅸ型在成人期發(fā)病并不罕見，常合并混合型高脂血癥、高尿酸血癥、空腹高酮和高乳酸血癥等代謝紊亂。臨床進食大量果糖(蔗糖)誘因下出現(xiàn)發(fā)作性低血糖合并肝腎損傷，需考慮遺傳性果糖不耐受癥。嚴(yán)重低血糖合并肝臟、肌肉、神經(jīng)系統(tǒng)、心臟等能量代謝活躍的器官損傷時，需注意脂肪酸氧化障礙和線粒體病，低酮性低血糖可作為脂肪酸氧化障礙的重要提示，線粒體病常合并嚴(yán)重的乳酸酸中毒。另外，升糖和降糖激素水平的異常亦可導(dǎo)致低血糖，當(dāng)合并不明原因膽汁淤積或肝硬化時，需注意垂體柄阻斷綜合征(PSIS)[14]，該病以嬰幼兒期發(fā)病為主，但也有成人病例報道。

高脂血癥可分為繼發(fā)于膽汁淤積性肝病的高脂血癥和脂類代謝紊亂，繼發(fā)于膽汁淤積性肝病的高脂血癥其血脂變化與膽汁淤積病程直接相關(guān)，可按膽汁淤積性肝病鑒別診斷思路進行分析，脂蛋白X的升高可影響膽汁淤積性肝病患者的血脂檢查結(jié)果，引起假性低密度脂蛋白升高[15]。遺傳性或代謝綜合征引起的脂代謝紊亂常合并脂肪肝、皮膚黃色瘤及早發(fā)的心腦血管事件。遺傳性脂代謝異?；颊咄嬖谂cBMI不相稱的高脂血癥(BMI偏低)，血脂水平常顯著升高，容易繼發(fā)急性胰腺炎，病因需考慮鑒別家族性高甘油三酯血癥、家族性高乳糜顆粒血癥和膽固醇酯沉積病等。肝損傷與能量代謝指標(biāo)異常的診斷思路如圖3所示。

4.肝損傷合并其他臟器或系統(tǒng)損傷

生化學(xué)檢查除肝功能和能量代謝指標(biāo)外，還有腎功能、肌酶、胰酶等指標(biāo)，當(dāng)肝損傷合并其他臟器或系統(tǒng)損傷時，分為獨立疾病、并發(fā)癥和一元論三種關(guān)系，由于肝損傷常為全身疾病的首發(fā)或部分表現(xiàn)，且此類疾病容易漏診誤診，診斷時需要有整體觀，用一元論分析肝損傷合并其他臟器或系統(tǒng)損傷的可能病因。肝臟和腎臟是人體重要的代謝器官，且膽管板和腎小管發(fā)育存在部分共同信號通路，因此，肝臟和腎臟損傷在遺傳代謝性疾病中常共同發(fā)生，如肝腎纖維囊性病變[16-17](纖毛病，常見疾病有先天性肝纖維化、多囊肝多囊腎)、淀粉樣變性、糖原累積病(Ⅰ型最常見肝腎損傷)、肝豆?fàn)詈俗冃?、Alagille綜合征、遺傳性果糖不耐受癥、Zellweger綜合征(肝腦腎綜合征)等。肝臟和肌肉為能量代謝活躍器官，容易受能量代謝影響，同時細(xì)胞器豐富，在貯積病中容易受累。肝臟和肌肉損傷需考慮肌炎和糖原累積病(Ⅲ型最常見肝臟和肌肉損傷)，罕見病因需考慮脂肪酸氧化障礙和線粒體病。肌肉損傷以心肌為主時，常見病因為心臟病合并淤血性肝病，罕見病因需考慮糖原累積病和溶酶體貯積病，如糖原累積病、Hunter病、Danon病等。肝和胰腺損傷常見的病因有IgG4相關(guān)性疾病、囊性纖維化、血色病、希特林蛋白缺乏癥、乳糜瀉、遺傳性脂代謝異常、SDS等，其中IgG4相關(guān)性疾病、囊性纖維化和SDS運用一元論整體觀分析?？杀苊庹`診。

圖2 孤立性生化學(xué)指標(biāo)異常的診斷思路和R值判斷損傷模式

三、凝血功能異常

大部分凝血因子由肝臟合成，且半衰期較短，因此凝血功能異常在肝臟疾病的早期判斷和病情嚴(yán)重性評估中具有重要價值。相較于心血管疾病中對活化部分凝血活酶時間(APTT)的監(jiān)測，在肝臟疾病的診斷和評估中，凝血酶原時間(PT)和纖維蛋白原(Fib)更為重要。當(dāng)PT延長、Fib明顯下降，同時伴其他肝功能指標(biāo)異常時，常提示肝臟合成能力下降，補充維生素K可讓PT稍縮短，但常不能糾正凝血障礙。當(dāng)PT延長、Fib無明顯下降時，需注意膽汁淤積和蛇毒、老鼠藥中毒，補充維生素K?？捎行Ц纳颇δ?。當(dāng)PT輕度延長，F(xiàn)ib呈現(xiàn)出與其他肝臟功能不相匹配的顯著下降時，需注意先天性纖維蛋白原貯積病，其中個別基因特殊位點突變(如FGG基因284～375位氨基酸的錯義突變和缺失突變)[18]可表現(xiàn)為纖維蛋白原貯積病，常伴有肝腫大。同時我們也要重視D-二聚體增高對血栓性疾病[如血栓性血小板減少性紫癜(TTP)及抗磷脂抗體綜合征]及肝竇阻塞綜合征的提示作用。診斷的大體思路如圖4所示。

圖3 肝損傷與能量代謝指標(biāo)異常的診斷思路

圖4 凝血功能異常與肝損傷的診斷思路

圖5 高氨血癥的診斷思路

四、高氨血癥

空腹靜脈或動脈血氨可作為常規(guī)檢查為部分腦病和肝病診斷提供重要依據(jù)。在肝衰竭和肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的高氨血癥最常見病因為各型肝性腦病。在無肝衰竭和肝硬化基礎(chǔ)疾病的患者中出現(xiàn)高氨血癥需重點鑒別先天性門體分流、藥物誘發(fā)和代謝紊亂。先天性門體分流分為Abernethy畸形和門靜脈-肝靜脈瘺，超聲血管或CTA檢查?？勺鞒鲈\斷。代謝紊亂引起的高氨血癥的病因較多，包括尿素循環(huán)障礙、有機酸血癥、氨基酸代謝障礙、脂肪酸代謝障礙等，常發(fā)生于新生兒期、嬰幼兒期或兒童期，但部分患者如尿素代謝障礙[19]、希特林蛋白缺乏癥[20]可于青少年期或成人期發(fā)病。嗜食豆類、花生和高蛋白飲食等、厭食甜食及谷類的特殊飲食嗜好常提示希特林蛋白缺乏癥，高蛋白飲食誘發(fā)高氨血癥而血清尿素氮水平低則提示尿素循環(huán)代謝障礙性疾病，而其他遺傳代謝性疾病常需結(jié)合發(fā)病時的血質(zhì)譜和尿有機酸檢查進行綜合分析。高氨血癥的診斷思路如圖5所示。

綜上，本文簡要分析了常規(guī)檢查在疑難肝病診斷思路中的提示價值，強調(diào)在疑難肝病的診斷中需要完整的病史和體格檢查信息、詳盡的實驗室檢查指標(biāo)，并形成系統(tǒng)的臨床思維。在此基礎(chǔ)上，結(jié)合質(zhì)譜、肝組織病理、基因檢查等特殊檢查，爭取讓大部分患者得到確診，及時進行精準(zhǔn)治療，從而使疑難肝病不斷被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)知，使醫(yī)護人員管理患者的經(jīng)驗不斷積累成熟。