晚期前列腺癌治療進展

孔琪 王章桂

安徽省第二人民醫(yī)院（合肥230011）

前列腺癌是男性泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，在歐美國家發(fā)病率較高，是美國男性癌癥死亡的第二大常見原因（10%），僅次于肺癌［1］。據(jù)估計，2019年美國新增174 650 例前列腺癌，31 620 例將死于前列腺癌［1］。近年來，中國男性前列腺癌的發(fā)病率逐漸升高，尤其在年齡超過70 歲的老年患者中，嚴(yán)重影響了老年男性的生活健康［2］。前列腺癌早期缺乏特異的臨床癥狀，發(fā)生較隱匿，臨床上主要表現(xiàn)為尿頻，尿急、夜尿增多、尿流細弱，與前列腺增生癥狀類似；當(dāng)出現(xiàn)明顯的癥狀時，疾病多發(fā)展至中晚期［3］。對于早期前列腺癌的治療，臨床上多采用根治性前列腺癌切除術(shù)，腹腔鏡下前列腺癌根治術(shù)，立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SBRT）。然而前列腺癌極易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，臨床上多數(shù)患者初診時即失去了根治性治療的機會。對于晚期前列腺癌，化學(xué)治療，內(nèi)分泌治療是最常采用的治療方法，但近些年來，靶向治療、免疫治療迅速發(fā)展，顯著地改善了晚期前列腺癌患者的預(yù)后；對于寡轉(zhuǎn)移灶的前列腺癌患者，雄激素阻斷治療（androgen-deprivation therapy，ADT）聯(lián)合放療、減瘤性手術(shù)也可帶來很大的生存獲益。下面，本文將對晚期前列腺癌的最新治療進展作一綜述。

1 內(nèi)分泌治療

前列腺癌是一種激素依賴性疾病，在前列腺癌的治療中起到至關(guān)重要的作用，對于已經(jīng)采用手術(shù)去勢或藥物去勢的晚期前列腺癌患者，長期口服雄激素受體拮抗劑可顯著改善生存預(yù)后。臨床上較常使用的雄激素拮抗藥物包括氟他胺和比卡魯胺；醋酸阿比特龍、恩雜魯胺、阿帕魯胺這類新藥也廣泛應(yīng)用于臨床治療上。

1.1 醋酸阿比特龍醋酸阿比特龍在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成阿比特龍，后者是一種雄激素生物合成抑制劑，它可以抑制17α-羥化酶/C17，20-裂解酶（CYP17），該酶在睪丸，腎上腺和前列腺腫瘤組織中表達，是雄激素生物合成必須的一種酶類，因此可起到抑制腫瘤生長的目的。2020年日本發(fā)表的一項Ⅲ期，雙盲的隨機臨床研究表明，對于高危轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，醋酸阿比特龍聯(lián)合強的松顯示出了良好的療效和安全性，且生存獲益是長期的，醋酸阿比特龍組總體5年生存率為69.2%，安慰劑組為53.7%，死亡風(fēng)險也較安慰劑組低39%，但高血壓、低鉀血癥、3 ～4級肝毒性的發(fā)生率較安慰劑組增加。作為一種潛在的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，醋酸阿比特龍可改善這類新診斷的高危轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的預(yù)后［4］。一個大型的觀察性研究指出，對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期前列腺癌，口服醋酸阿比特龍可顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)（the central nervous system，CNS）事件的發(fā)生率（如椎體轉(zhuǎn)移引起脊髓壓迫，腦轉(zhuǎn)移等），但該研究還需要進一步評估治療持續(xù)時間、藥物的劑量及患者的總生存率對CNS 事件的影響［5］。

1.2 恩雜魯胺恩雜魯胺是一種雄激素受體抑制劑，能夠競爭性抑制雄激素與受體的結(jié)合，并且能抑制雄激素受體的核運轉(zhuǎn)以及該受體與DNA 的相互作用。FDA 已經(jīng)批準(zhǔn)該藥用于治療既往多西他賽化療失敗后的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）。在Ⅲ期的ARCHES 臨床研究中比較了恩雜魯胺聯(lián)合ADT 與安慰劑聯(lián)合ADT 治療在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC）患者中的療效，結(jié)果表明恩雜魯胺組較安慰劑組可降低61%的影像學(xué)進展及死亡風(fēng)險，且3 級及以上不良事件發(fā)生率無明顯上升（24.3%vs.25.6%）；恩雜魯胺聯(lián)合ADT 可顯著降低前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）進展風(fēng)險，首次有癥狀的骨骼事件、去勢抵抗和疼痛進展的風(fēng)險，啟動了新的抗腫瘤治療；但是還需要更多的研究來明確恩雜魯胺與雄激素受體抑制劑或化療聯(lián)合使用的順序［6］。ENZAMET 的Ⅲ期臨床試驗中，將1 125 例發(fā)生轉(zhuǎn)移的，激素敏感性前列腺癌患者隨機分為恩雜魯胺組和標(biāo)準(zhǔn)治療組（比卡魯胺、尼魯米特或氟他胺），在中位34 個月的隨訪中，結(jié)果顯示恩雜魯胺組生存率（overall survival，OS）顯著提高，3年的OS 為80%（標(biāo)準(zhǔn)治療組為72%），PSA 和臨床無進展生存期（progressionfree survival，PFS）也顯著延長，但乏力、癲癇的發(fā)生率較標(biāo)準(zhǔn)治療組明顯增多，尤其在早期接受過多西他賽化療的患者中；這項試驗的主要限制是在第一次計劃的中期分析中發(fā)現(xiàn)有利證據(jù)的后果，這種早期的分析可能高估了最終的治療益處［7］。

1.3 阿帕魯胺阿帕魯胺是第2 代非甾體雄激素受體抑制劑，2018年在美國批準(zhǔn)上市，臨床上用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌。它的作用原理與恩雜魯胺相似，也是抑制雄激素與受體結(jié)合，阻止雄激素受體向腫瘤細胞的細胞核中轉(zhuǎn)移。起到抑制雄激素促進腫瘤細胞生長的作用。SMITH等［8］將1 207 例具有高轉(zhuǎn)移風(fēng)險的非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC）患者按照2∶1 隨機分到阿帕魯胺組，安慰劑組，兩組患者繼續(xù)接受雄激素剝奪治療，結(jié)果表明，阿帕魯胺組的中位無轉(zhuǎn)移生存期為40.5 個月，而安慰劑組的中位無轉(zhuǎn)移生存期為16.2 個月；阿帕魯胺的疾病進展時間明顯長于安慰劑，皮疹、甲狀腺功能減退和骨折等不良事件的發(fā)生率較安慰劑組增多。另外一個多中心的Ⅱ期臨床研究納入了51 例具有高危因素的nmCRPC 患者，給予阿帕魯胺聯(lián)合雄激素阻斷治療，在28 個月的中位隨訪中，18 例患者（35%）仍在研究中，89%的患者在12 周后PSA 水平下降了50%，中位的PSA 進展時間為24 個月，中位無轉(zhuǎn)移生存期（metastasis-free survival，MFS）＞33.4 個月，主要的不良反應(yīng)為乏力；該試驗由于缺乏與阿帕魯胺、恩扎魯胺和ODM-201 的比較研究，因此無法得出不同雄激素受體拮抗劑治療nmCRPC 患者的相對有效性和安全性的結(jié)論［9］。

2 靶向治療

2.1 卡博替尼（Cabozantinib）卡博替尼是一種多受體酪氨酸激酶抑制劑，可強效抑制MET 和VEGFR2 信號通路，抑制腫瘤血管形成、浸潤和轉(zhuǎn)移，已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性腎細胞癌和甲狀腺髓樣癌的治療［10］。一個Ⅱ期的臨床研究納入了62 例轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌患者，予以卡博替尼聯(lián)合雄激素阻斷治療，中位隨訪事件31.2 個月，中位無進展生存期（progression free survival，PFS）達到16.2 個月，常見的3 級不良反應(yīng)包括高血壓、腹瀉、血栓栓塞事件［11］。對于既往接受多西他賽化療失敗后的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，COMET-1 和COMET-2 兩個Ⅲ期臨床研究，共納入了1 147 例患者，COMET-1 研究結(jié)果顯示卡博替尼較對照組可改善患者PFS（5.6 個月vs. 2.8 個月），但在總生存期（overall survival，OS）上（11.0 個月vs.9.8 個月）無顯著延長；盡管COMET-2 研究結(jié)果提示卡博替尼在OS 上有改善的趨勢（9 個月vs.7.9 個月），但在骨痛緩解上較對照組無明顯優(yōu)勢（15%vs.17%）［12-13］。

2.2 CUB 結(jié)構(gòu)域蛋白1（CDCP1）CDCP1 是一種SRC 家族激酶（SFKs）底物的跨膜蛋白，值得注意的是，CDCP1 與腫瘤抑制基因PTEN 的丟失有協(xié)同作用，兩者共同促進了前列腺癌的轉(zhuǎn)移，雄激素會抑制CDCP1 的表達，而雄激素的缺失與PTEN 的缺失共同促進了CDCP1 的上調(diào)以及隨后SRC/MAPK通路的激活，因此以抗CDCP1 為靶點的藥物研究可能會成為晚期前列腺癌的潛在治療策略［14］。

3 免疫治療

3.1 Sipuleucel-TSipuleucel-T是一種自體免疫細胞療法，可誘導(dǎo)針對前列腺酸磷酸酶（PAP）的免疫反應(yīng)，是第一個FDA批準(zhǔn)用來治療無癥狀或微小癥狀的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌［15］。IMPACT 的Ⅲ期臨床研究表明，Sipuleucel-T 與安慰劑相比，顯著延長了患者的OS（中位4.1 個月）。對于前列腺特異性抗原（PSA）≤22.1 ng/mL 的的患者，使用Sipuleucel-T后，OS改善了13個月。總的來說，這使得Sipuleucel-T 被批準(zhǔn)并推薦作為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的一線治療［16］。

3.2 PembrolizumabPembrolizumab 是一種高選擇性人源化單克隆抗體，通過阻斷程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）與其配體之間的相互作用，來阻止PD-1、程序性細胞死亡配體1（programmed cell death ligand-1 ，PD-L1）和PD-L2之間的相互作用。當(dāng)PD-1 通路的抑制被阻斷時，抗腫瘤免疫反應(yīng)增強。KEYNOTE-199 試驗是一個關(guān)于Pembrolizumab 的Ⅱ期臨床試驗，該試驗納入了258 例轉(zhuǎn)移性或局部晚期的經(jīng)過多種內(nèi)科治療的前列腺癌患者，并檢測腫瘤組織中PD-L1 的表達，研究結(jié)果表明，無論體內(nèi)PD-L1 的表達水平，均可明顯改善疾病控制率和中位生存率，3 ～5 級不良反應(yīng)發(fā)生率低（15%），安全有效［17］。

關(guān)于晚期前列腺癌免疫治療的研究在不斷進行中，最新的研究表明，適應(yīng)性細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK 細胞）在前列腺癌干細胞衍生的免疫原性肽的樹突狀細胞的敏化作用下，有可能用于靶向晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的免疫治療［18］。在關(guān)于CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）與高危前列腺癌患者預(yù)后的關(guān)系的相關(guān)研究表明，在根治術(shù)后的標(biāo)本中進行CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞密度檢測，結(jié)果顯示高密度的CD8+TIL 患者較低密度患者的5年總生存率（98%vs.91%，P= 0.01）和前列腺癌特異性生存率（99%vs.95%，P= 0.04）均有所提高，結(jié)果表明根治術(shù)后瘤體內(nèi)CD8+T 細胞浸潤與高危前列腺癌患者根治術(shù)后生存率的提高相關(guān)；通過免疫調(diào)節(jié)促進根治術(shù)前瘤體內(nèi)CD8+細胞毒性T 細胞的浸潤可能對該人群有益［19］。

4 放射治療

放療作為前列腺癌傳統(tǒng)的主流治療手段之一，無論在疾病早期、晚期、轉(zhuǎn)移期都有明確的治療適應(yīng)癥。對于局部晚期的前列腺癌，原發(fā)灶放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療可取得明確的療效，ZHANG 等［3］納入了52 例Ⅲ期或Ⅳ期的前列腺癌患者，原發(fā)灶臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）給予78.05 Gy/35 f，計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）給予75.95 Gy/35 f，所有患者接受了亮丙瑞林藥物去勢及比卡魯胺口服內(nèi)分泌治療，治療有效率為84%，中位生存時間40 個月，3年生存率59.6%。

在2017年晚期前列腺癌共識會議上，69%的小組成員建議，對于新診斷的寡轉(zhuǎn)移灶的前列腺癌患者，應(yīng)將局部根治性治療作為合適的治療方式［20］。2016年美國的一項回顧性分析，對于初診即發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，分別進行原發(fā)灶放療（中位劑量65 Gy）聯(lián)合雄激素阻斷治療，和單純雄激素阻斷治療，在進行了長達5.1年的中位隨訪，兩組的中位生存期分別為55 個月和37 個月，5年生存期分別為49%和33%，結(jié)果表明，對于發(fā)生轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，原發(fā)灶放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單純內(nèi)分泌治療可顯著延長生存期［21］。

但是在一些研究中，放療聯(lián)合全身治療并未取得很好的療效，HORRAD 試驗［22］是一個多中心的，前瞻性的臨床試驗，該試驗納入了432 例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的初治前列腺癌患者，按照1∶1 隨機分配到試驗組與對照組，試驗組采用雄激素阻斷治療聯(lián)合原發(fā)灶放療（劑量：70 Gy/35 f，或57.76 Gy/19 f），對照組單純采用雄激素阻斷治療，中位隨訪時間47個月。在試驗組與對照組中，血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）進展在兩組中分別為15、12 個月，放療聯(lián)合內(nèi)分泌治療未取得明顯的生存獲益，這可能與該試驗中原發(fā)灶放療劑量不足有關(guān)。

5 化學(xué)治療

5.1 多西他賽多西他賽是一種半合成的紫杉醇衍生物，其通過促進微管雙聚體裝配成微管，同時防止去多聚化過程而使微管穩(wěn)定，阻滯細胞于G2 和M 期，抑制細胞進一步分裂，從而抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。多西他賽是第一個被證實可以改善晚期前列腺癌患者生存率的化療藥物。SWEENEY 等［23］研究比較了6 個療程的多西他賽（75 mg/m2）聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單獨內(nèi)分泌治療的療效，該研究納入了790 例患者，結(jié)果表明，多西他賽聯(lián)合組較單獨內(nèi)分泌治療組，中位生存期分別為56.7、44 個月；OS 分別為49.2、32.2 個月。JAMES 等［24］研究也對比了多西他賽聯(lián)合內(nèi)分泌治療較單獨內(nèi)分泌治療在晚期前列腺癌患者的療效，在43 個月的中位隨訪中，多西他賽組組較單獨內(nèi)分泌組也取得了一個顯著的OS 獲益（65 個月vs. 43月）。而對于高齡患者（≥80 歲）而言，我國的一項研究指出多西他賽聯(lián)合強的松化療在中國80 歲高齡的mCRPC 患者中是耐受和有效的，尤其是PSA 水平的下降和骨痛方面的緩解上療效明顯，即使是體弱多病的老年患者，也可在仔細監(jiān)測下給予多西他賽化療［25］。卡博替尼的加入，增加多西他賽在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的療效，在一項研究的一期結(jié)果表明，卡博替尼聯(lián)合多西他賽的中位進展時間（the median time to progression，TTP）和OS 分別為13.6 個月和16.3 個月；二期研究提示與單用多西他賽/潑尼松相比，中位TTP 和OS更傾向于聯(lián)合用藥（21.0 個月vs.6.6 個月；23.8 個月vs.15.6 個月）［26］。

5.2 卡巴他賽卡巴他賽屬于抗微管類藥物，通過與微管蛋白結(jié)合，促進其組裝成微管，同時可阻止這些已組裝好的微管解體，使微管穩(wěn)定，進而抑制細胞的有絲分裂和間期細胞功能。對于內(nèi)分泌治療抵抗的晚期前列腺癌患者，多西他賽或紫杉醇化療耐藥后，JOLY等［27］研究表明卡巴他賽取得了一個中位時間3.4 個月的有效期，入組的60 例患者中，超過三分之一的患者生活質(zhì)量得到了改善，疼痛較前減輕。對于晚期前列腺癌患者來講，骨轉(zhuǎn)移帶來的疼痛嚴(yán)重影響了生活的質(zhì)量和壽命，卡巴他賽在這一人群中的治療起到了重要的作用。

6 冷凍治療

冷凍治療在局部復(fù)發(fā)的前列腺癌患者中也可取得不錯的療效。BARAT 等［28］研究納入了28 例放療后（無論是否手術(shù)切除）局部復(fù)發(fā)的前列腺癌患者，采用冷凍消融術(shù)進行治療，平均隨訪18 個月，21 例前列腺內(nèi)復(fù)發(fā)的患者，14 例冷凍治療成功；7 例前列腺外復(fù)發(fā)的患者中，2 例冷凍治療成功，血清PSA 較前下降。

7 展望

有關(guān)家族性前列腺癌種系突變的最新研究推動了新療法的進展。有研究表明多種基因突變可促進種系基因突變，最終導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)生，基因咨詢和基因檢測可以幫助識別有突變的男性，增加對疾病風(fēng)險的認(rèn)知［29］。此外有研究指出ANO7 基因型的表達與前列腺癌生化復(fù)發(fā)相關(guān)，提示ANO7 是潛在的前列腺癌易感基因，其表達升高與疾病嚴(yán)重程度及結(jié)局相關(guān)，ANO7 及其種系基因檢測可能為前列腺癌的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)帶來新的機遇［30］。電壓門控鈉離子通道β4 亞基（SCN4B）作為α亞基的輔助亞基，在細胞興奮中發(fā)揮著重要的作用，還可以作為黏附分子，影響腫瘤細胞的黏附及遷移活動，國內(nèi)的一項研究表明SCN4B 在前列腺癌中通過抑制腫瘤的增殖和侵襲從而發(fā)揮抑癌基因的作用，但表達率較低，細胞功能試驗表明，過表達的SCN4B 可抑制前列腺癌細胞的增殖和侵襲，且在隨訪中發(fā)現(xiàn)過表達患者的5年生存率較低表達者明顯延長。這表明SCN4B 分子的研究可能為前列腺癌的治療帶來新的進展［31］。

8 結(jié)論

有關(guān)前列腺癌的研究不斷進展，越來越多的靶向治療、免疫治療和新的激素治療應(yīng)用于臨床，患者的生存率也在不斷提高。但是如何選擇這些藥物的最佳使用順序仍然是一個挑戰(zhàn)；而對于晚期前列腺癌，不同作用機制的藥物聯(lián)合使用顯示了他的優(yōu)勢性，但總體獲益有限。只有更準(zhǔn)確地了解前列腺癌的發(fā)病機制，腫瘤的分子變化和耐藥機制，才能選擇最合適的治療手段，使患者得到最佳的治療。隨著前列腺癌發(fā)病基因及耐藥機制的不斷研究，未來晚期前列腺癌的治療將會得到很大的改進。