山莨菪堿結(jié)合孟魯司特治療過敏性紫癜患兒的臨床研究及復(fù)發(fā)的危險因素分析

朱小波 范海燕 劉金祥

如皋市人民醫(yī)院兒科（江蘇如皋226500）

過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）是臨床較為常見的自限性疾病之一［1］，目前過敏性紫癜的臨床機制尚不明確［2］，主要認為過敏性紫癜與抗原以及抗體的結(jié)合，進而在血管壁沉著［3］。山莨菪堿可在一定程度上促進機體的血液循環(huán)能力，通過對毛細血管的自我約束性修復(fù)，進一步降低血管的外滲能力，提升機體的抗炎作用［4］。孟魯司特是重要的糖皮質(zhì)激素，通過對白三烯的受體的顯著拮抗作用，抑制過敏性紫癜疾病進展［5］。本研究主要探討山莨菪堿結(jié)合孟魯司特治療HSP 患兒的臨床效果及復(fù)發(fā)的危險因素，以指導(dǎo)臨床治療。

1 資料與方法

1.1 一般資料以我院2018年1月2019年12月診治的120 例過敏性紫癜患者作為研究對象，其中男54 例，女66 例，平均年齡（8.69 ± 2.69）歲，體質(zhì)量指數(shù)平均為（24.55 ± 2.69）kg/m2，發(fā)生腎損傷患者55 例，過敏性紫癜疾病類型：單純型過敏性紫癜患者45 例，關(guān)節(jié)型過敏型紫癜患者41 例，混合型過敏性紫癜患者34 例，病程平均（9.26 ± 2.65）d，按照隨機分組原則，將以上患者隨機分為觀察組以及對照組，每組患者60 例，兩組患者的一般資料的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），詳見表1。所有患者家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)倫理委員會論證通過。

患者入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合過敏性紫癜診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）無精神類疾?。唬?）病史資料完整；（4）入院前1 個月未使用任何激素以及抗凝類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）原發(fā)性腎病患者；（2）血液系統(tǒng)疾病患者；（3）藥物性損傷患者；（4）血小板減少型紫癜。

表1 兩組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups±s

表1 兩組患者的基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups±s

男/女） 腎損傷情況（例） 疾病類型（單純/關(guān)節(jié)/混合） 年齡（歲） 體重指數(shù)（kg/m2） 病程（d）352622/20/188.77±1.2124.66±2.029.11±2.03組別觀察組對照組t/χ2 P 值例數(shù)60 60性別（25/29/31 0.539 0.463 29 0.302 0.583 23/21/16 0.164 0.921 8.61±1.91 0.584 0.585 24.44±2.03 0.595 0.553 9.41±2.22 0.772 0.441

1.2 研究方法兩組患者均采取孟魯司特（魯南貝特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20083372 生產(chǎn)批號：20170526，10 mg/次，每日1 次）治療，觀察組患者再此基礎(chǔ)上聯(lián)合采用山莨菪堿（杭州民生藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021706，生產(chǎn)批號：20170109，5 mg/次，每日3 次），兩組患者均治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 治療效果比較治療效果評價標(biāo)準(zhǔn)：通過對患者的治療，1 周內(nèi)患者的臨床癥狀以及體征均顯著消失，同時并未見反復(fù)性發(fā)作則為痊愈。經(jīng)過治療3 周后，患者的臨床癥狀以及體征均顯著消失，輕度復(fù)發(fā)，腎功能顯著下降則為有效。經(jīng)過治療4 周后，皮膚的出血點并未見消退，反復(fù)復(fù)發(fā)則為無效?？傆行?（痊愈+有效）/總例數(shù)［7］。

1.3.2 兩組患者的臨床癥狀改善情況比較分別對兩組患者的紫癜消失時間、腹痛消失時間、關(guān)節(jié)腫痛消失時間進行比較。

1.3.3 兩組患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)比較分別對于治療前以及治療1 個月進行采集靜脈采血4 mL，離心（3 000 r，15 min）分離血清后，采用酶聯(lián)免疫法對比兩組患者血清腎素（Renin）、腎上腺素（E）、血管緊張素Ⅱ（ACEIⅡ）以及去甲腎上腺素（NE）含量之間的差異水平。

1.3.4 兩組患者的炎性因子水平比較分別對患者的白介素4（IL-4）、白介素6（IL-6）、白介素10（IL-10）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、干擾素（INF-γ）水平進行比較。炎性因子水平檢測主要采取酶聯(lián)免疫法進行，實驗試劑主要來自上海羅氏，實驗操作流程嚴(yán)格按照說明書進行。

1.3.5 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較分別對兩組患者治療3 ～6 個月的復(fù)發(fā)情況進行比較。

1.3.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較分別對兩組患者治療中的腹痛、頭暈以及惡心之間的差異進行比較。

1.3.7 治療6 個月患者復(fù)發(fā)的單因素分析分別對復(fù)發(fā)以及非復(fù)發(fā)患者的性別、年齡、疾病類型、體質(zhì)量指數(shù)、反復(fù)性皮疹、EB 病毒感染、血小板升高、D-二聚體升高、腎損害情況進行比較。

1.3.8 多因素分析采用logistics 所因素分析對治療6 個月患者復(fù)發(fā)的危險因素進行分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以［n（%）］表示，采用χ2檢驗比較，正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗比較，疾病復(fù)發(fā)的危險因素采用logistic 回歸分析，統(tǒng)計結(jié)果以P＜0.05 視為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的總有效率（93.33%）顯著高于對照組（73.33%）（P＜0.05），見表2。

表2 治療效果比較Tab.2 Comparison of treatment effect 例（%）

2.2 兩組患者的臨床癥狀改善情況比較觀察組患者的紫癜消失時間、腹痛消失時間、關(guān)節(jié)腫痛消失時間顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

2.3 氧化應(yīng)激反應(yīng)比較兩組患者治療前應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)激素水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1 個月后，兩組應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)激素水平均升高，但觀察組應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)激素水平明顯低于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.4 兩組患者的炎性因子水平比較治療前，兩組患者的IL-4、IL-10、INF-γ以及TNF-α水平之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)過治療后，兩組患者的IL-4、IL-10、INF-γ以及TNF-α水平顯著下降，且觀察組患者的IL-4、IL-10、INF-γ以及TNF-α水平顯著低于對照組（P＜0.05），見表5。

表3 臨床癥狀改善情況比較Tab.3 Comparison of improvement of clinical symptoms±s

表3 臨床癥狀改善情況比較Tab.3 Comparison of improvement of clinical symptoms±s

組別 例數(shù) 紫時癜間（消d失）腹時痛間（消d失）消關(guān)失節(jié)時腫間（痛d）觀察組606.47±2.303.37±1.413.47±1.30對照組t 值P 值60 8.42±2.21 4.753 0.000 5.09±1.46 6.564 0.000 6.42±2.21 8.912 0.000

表4 氧化應(yīng)激反應(yīng)比較Tab.4 Comparison of oxidative stress ±s

表4 氧化應(yīng)激反應(yīng)比較Tab.4 Comparison of oxidative stress ±s

nin（pg/mL）E（mg/mL）ACEIⅡ（pg/mL）NE（mg/mL）組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)60 60 Re治療前1.18±0.45 1.17±0.46 0.120 0.904治療后1.79±0.44 2.55±0.22 11.967 0.000治療前25.44±4.65 24.99±4.18 0.557 0.578治療后46.30±4.72 54.30±4.06 9.953 0.000治療前17.45±4.11 18.25±4.12 1.065 0.289治療后26.44±4.69 38.25±5.13 13.161 0.000治療前221.55±37.25 223.59±36.66 0.302 0.763治療后246.62±27.99 287.44±34.42 7.127 0.000

表5 兩組患者的炎性因子水平比較Tab.5 Comparison of inflammatory factors between the two groups±s

表5 兩組患者的炎性因子水平比較Tab.5 Comparison of inflammatory factors between the two groups±s

4（pg/mL）IL-10（pg/mL）INF-γ（pg/mL）TNF-α（pg/mL）治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后組別觀察組對照組t 值P 值例數(shù)60 60 IL-治療前3.47±1.30 3.42±1.21 0.218 0.828 1.37±0.41 2.09±0.46 9.051 0.000 3.49±1.44 3.45±1.30 0.160 0.873 1.37±0.41 2.44±0.55 12.082 0.000 2.58±0.61 2.55±0.99 0.200 0.842 0.97±0.64 1.27±0.97 2.001 0.048 3.25±1.09 3.22±1.23 0.141 0.888 1.15±0.36 2.55±0.03 30.019 0.000

2.5 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較觀察組患者治療3個月以及6個月的復(fù)發(fā)率顯著低于對照組（P＜0.05），見表6。

表6 兩組患者復(fù)發(fā)情況比較Tab.6 Comparison of recurrence between the two groups例（%）

2.6 兩組患者的不良反應(yīng)比較兩組患者不良反應(yīng)之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表7。

2.7 治療6 個月患者復(fù)發(fā)的單因素分析復(fù)發(fā)組患者與非復(fù)發(fā)組患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、性別、疾病類型之間的差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組患者的反復(fù)性皮疹、EB 病毒感染、血小板升高、D-二聚體升高、腎損害情況之間的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表8。

表7 兩組患者的不良反應(yīng)比較Tab.7 Comparison of adverse reactions between the two groups例（%）

2.8 治療6 個月患者復(fù)發(fā)的多因素分析反復(fù)性皮疹、EB 病毒感染、血小板升高、D-二聚體升高、腎損害均為造成過敏性紫癜患者復(fù)發(fā)的獨立危險因素，見表9。

表8 治療6 個月患者復(fù)發(fā)的單因素分析Tab.8 Single factor analysis of relapse in 6 months after treatment例（%）

表9 治療6 個月患者復(fù)發(fā)的多因素分析Tab.9 multivariate analysis of relapse in patients after 6 months of treatment

3 討論

過敏性紫癜（henoch-schonlein purpura，HSP）又被稱之為自限性急性出血癥［8］，主要侵犯患者的皮膚以及其他器官的微動脈，造成患者局部的過敏性血管炎。流行病學(xué)調(diào)查顯示［9］，過敏性紫癜主要常見于學(xué)齡前兒童，常見于7 ～14 歲。主要以急性無菌性毛細血管炎癥反應(yīng)為其主要的病理反應(yīng)基礎(chǔ)［10］。該疾病主要涉及患者的多個系統(tǒng)以及臟器，主要以皮膚、胃腸道、骨關(guān)節(jié)、腎臟損傷為主，有研究顯示［11］，小兒過敏性紫癲發(fā)病機制可能與某種致敏源的變態(tài)反應(yīng)相關(guān)，但是具體的發(fā)病機制尚不清晰［12］。EB 病毒是臨床常見的感染菌之一，其顯著的是B 淋巴細胞特征，在淋巴細胞中能夠建立起較為隱性的感染［13］，進而刺激患者的炎性細胞增生以及轉(zhuǎn)換，同時EB 病毒產(chǎn)生的抗體在宿主體內(nèi)持續(xù)存在，所以在發(fā)病后隨著患者EB病毒感染程度的升高，在腎臟上皮細胞中大量積蓄，進而造成患者腎臟損傷的嚴(yán)重性［14］。在過敏性紫癜患者的治療中，主要采取糖皮質(zhì)激素治療，長期使用糖皮質(zhì)激素，可能會造成患者的骨質(zhì)疏松以及肥胖等異常反應(yīng)［15］，所以在對患者的治療中，及時通過對患者的聯(lián)合治療，對于縮短患者的臨床治療時間，降低不良反應(yīng)具有積極的意義。

在本研究中，觀察組患者的總有效率（93.33%）顯著高于對照組（73.33%），觀察組患者的紫癜消失時間、腹痛消失時間、關(guān)節(jié)腫痛消失時間顯著低于對照組，分析認為，孟魯司特具有顯著的抗炎作用，通過對白三烯受體的顯著性抑制性作用，顯著增加血管的通透性，降低機體的血管抗原沉著，對于機體的遲發(fā)型變異反應(yīng)具有顯著的意義［16］。山莨菪堿則主要通過對患者的局部血管的循環(huán)能力的提升作用看，進而提升患者的抗原成分的新陳代謝能力［17-20］。本研究在對患者的應(yīng)激反應(yīng)以及炎性反應(yīng)水平的分析中，觀察組患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)以及炎性反應(yīng)水平顯著下降。劉杰等提出，通過對過敏性紫癜患者的治療中，采用山莨菪堿結(jié)合孟魯司特治療，效果顯著，與本研究結(jié)果一致［21］，另外，通過安全性分析，兩組患者的不良反應(yīng)之間的差異不存在統(tǒng)計學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥的安全性較好。

通過對過敏性紫癜患者復(fù)發(fā)的危險因素分析，患者的反復(fù)性皮疹、EB 病毒感染、血小板升高、D-二聚體升高、腎損害均是復(fù)發(fā)的獨立危險因素。提示，在臨床治療中，持續(xù)性的皮疹以及反復(fù)性的發(fā)作，局部病毒造成的炎性反應(yīng)分泌物，對于患者的腎臟上皮細胞造成的損傷不斷積累［22-23］，腎臟超過耐受能力，發(fā)生腎臟損傷，所以在對患者的治療過程中及時對患者的危險因素進行識別，早期進行個體化治療，對于患者的治療效果以及預(yù)后具有積極的意義［24］。

綜上所述，山莨菪堿結(jié)合孟魯司特治療過敏性紫癜患者，炎性反應(yīng)以及氧化應(yīng)激反應(yīng)均顯著下降，復(fù)發(fā)性較低，通過對患者的復(fù)發(fā)影響因素分析，反復(fù)性皮疹、EB 病毒感染、血小板升高、D-二聚體升高、腎損害均是復(fù)發(fā)的獨立危險因素。