非小細(xì)胞肺癌表皮生長(zhǎng)因子受體20外顯子插入突變四例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫風(fēng)亭，劉崢，宋娟麗，王志芬，冀青青

非小細(xì)胞肺癌是肺癌中最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，而表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是非小細(xì)胞肺癌患者最常見(jiàn)的突變基因，且伴有EGFR基因突變的患者約占肺腺癌患者的50%［1］，其中19外顯子典型框內(nèi)突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變?yōu)槊舾型蛔?，?duì)靶向治療有效；20外顯子插入突變發(fā)生率較低，對(duì)化療及靶向藥物治療敏感性也較低，并且目前還沒(méi)有針對(duì)20外顯子插入突變的靶向藥物上市［2］。本文報(bào)道4例非小細(xì)胞肺癌EGFR 20外顯子插入突變患者，并對(duì)EGFR 20外顯子插入突變相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以為此類(lèi)患者的治療提供思路。

1 病例簡(jiǎn)介

患者1，女，47歲，主因“右肺腺癌靶向治療中，出現(xiàn)右臀部及腰部疼痛半個(gè)月”于2020-03-22就診于邯鄲市中心醫(yī)院。2018年6月，患者主因“間斷咳嗽、咳痰，痰中帶血半個(gè)月”就診于外院。查雙肺CT示：右肺門(mén)腫物，右側(cè)胸腔積液；行右肺門(mén)腫物穿刺，病理示：（右肺上葉）非小細(xì)胞肺癌，符合腺癌（外院）。給予紫杉醇+順鉑方案化療4個(gè)周期，后口服一代酪氨酸酶激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治療8個(gè)月（既往基因檢測(cè)結(jié)果和口服藥物不詳），進(jìn)展后自行口服奧希替尼治療7個(gè)月。入院后查體：體溫36.2 ℃，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，肝脾肋下未觸及。既往病史無(wú)特殊。查雙肺+上腹部增強(qiáng)CT示：右肺門(mén)軟組織腫物較前增大；雙肺結(jié)節(jié)較前增多、增大；部分胸椎椎體及左側(cè)部分肋骨、胸骨出現(xiàn)多發(fā)骨破壞，結(jié)合病史考慮骨轉(zhuǎn)移。入院診斷為：右肺腺癌Ⅳ期，骨轉(zhuǎn)移。給予骨轉(zhuǎn)移灶局部放療，劑量為3 000 cGy/10次。行基因檢測(cè)示：EGFR 20外顯子S768-D770dup插入突變。于2020-04-22起給予培美曲塞0.8 g（第1天）+順鉑30 mg（第1～4天）3周1次的方案化療，化療期間復(fù)查病情穩(wěn)定，現(xiàn)處于第4周期化療中。

患者2，女，72歲，主因“頭痛、頭暈20余天，間斷惡心、嘔吐2 d，發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤1 d”于2020-06-20就診于邯鄲市中心醫(yī)院?；颊咴蝾^痛、頭暈20余天于2020-06-19就診于當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院，顱腦MRI檢查示：顱內(nèi)多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤。入院后查體欠合作，步態(tài)不穩(wěn)，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音粗，雙肺未聞及干、濕啰音。查雙肺CT示：左肺上葉占位，考慮肺癌的可能性大；右肺下葉小結(jié)節(jié)；縱隔淋巴結(jié)腫大。顱腦增強(qiáng)CT示：顱內(nèi)多發(fā)占位，考慮轉(zhuǎn)移瘤可能性大。行肺部穿刺活檢示：（左肺上葉）浸潤(rùn)性腺癌。入院診斷為：左肺腺癌Ⅳ期，腦轉(zhuǎn)移，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。給予全腦放療：3 000 cGy/10次，局部加量：1 200 cGy/6次。行基因檢測(cè)示：EGFR 20外顯子N771dup插入突變。放療結(jié)束后患者一般癥狀好轉(zhuǎn)，未再訴頭痛、頭暈，因患者及家屬拒絕進(jìn)行下一步治療，于2020年7月自動(dòng)出院。

患者3，女，68歲，主因“左側(cè)胸痛2個(gè)月余”于2020-03-09就診于邯鄲市中心醫(yī)院外科。入院查體：意識(shí)清楚，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，雙肺呼吸音清。行雙肺CT示：雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤的可能性大；雙肺門(mén)及縱隔多發(fā)淋巴結(jié)影。完善顱腦MRI及全身骨掃描等檢查，結(jié)果未見(jiàn)轉(zhuǎn)移。入院診斷為：右肺占位。于2020-03-11全身麻醉下行胸腔鏡下右肺上葉楔形切除術(shù)，術(shù)后病理示：浸潤(rùn)性腺癌。基因檢測(cè)示：EGFR 20外顯子p.P772-H773i nsGNP插入突變，且伴隨PIK3CA Exon 20 c.3139C＞T p.H1047Y突變。患者于2020年4月起至今于院外規(guī)律口服奧希替尼（80 mg，1次/d）進(jìn)行靶向治療，治療2個(gè)周期后復(fù)查雙肺CT示：雙肺轉(zhuǎn)移灶較前縮小?；颊忒熜гu(píng)價(jià)為部分緩解?，F(xiàn)患者處于繼續(xù)口服奧希替尼進(jìn)行靶向治療中，一般狀況可，未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。

患者4，男，68歲，2020-08-05主因“右肺腺癌術(shù)后8年余，發(fā)現(xiàn)肺及骨轉(zhuǎn)移1年余，間斷胸悶20 d，發(fā)熱2 d”就診于邯鄲市中心醫(yī)院。2012年患者體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)右肺占位病變，于外院行右肺上葉切除+系統(tǒng)性淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理示：腺癌T1aN0M0。2018年8月因切口處疼痛于外院行骨掃描示：右側(cè)胸壁病變，伴7～9前肋受侵；行右側(cè)第8、9肋腫物穿刺活檢示：纖維組織中可見(jiàn)腺癌浸潤(rùn)；基因檢測(cè)示：EGFR 20外顯子p.P772-H773insTRNP插入突變。2018年11月—2019年3月行6個(gè)周期〔培美曲塞0.9 g（第1天）+卡鉑500 mg（第1天）+貝伐珠單抗500 mg（第1天）3周1次〕的方案化療，后行培美曲塞0.9 g（第1天）+卡鉑500 mg（第1天）+貝伐珠單抗500 mg（第1天）3周1次維持治療2個(gè)周期。2019-05-24復(fù)查雙肺CT示病情進(jìn)展，更換為二線多西他賽140 mg、3周1次治療2個(gè)周期；2019年7月復(fù)查雙肺CT示病灶較前增大，考慮再次病情進(jìn)展。2019年7月起采用三線吉西他濱+貝伐珠單抗治療2個(gè)周期。2019年10月開(kāi)始口服鹽酸安羅替尼（12 mg，1次/d），2020年3月復(fù)查雙肺CT示病灶再次進(jìn)展，改為口服馬來(lái)酸阿法替尼（40 mg，1次/d）。2020年5月于外院復(fù)查雙肺CT示：雙肺轉(zhuǎn)移灶較前增大，改為口服波奇替尼（16 mg，1次/d）（自行在網(wǎng)絡(luò)上購(gòu)買(mǎi)），2個(gè)周期后復(fù)查雙肺CT示肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)增大，改為口服TAK-788（160 mg，1次/d）（自行在網(wǎng)絡(luò)上購(gòu)買(mǎi)）。入院后患者呈端坐位，胸悶、氣促。查體：體溫36.8 ℃，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；右肺可見(jiàn)術(shù)后遺留瘢痕，右肺呼吸音減弱，語(yǔ)顫減弱，叩診濁音，左側(cè)呼吸音清，叩診清音；腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張；肝脾肋下未觸及。既往病史無(wú)特殊。行胸部超聲示右側(cè)大量胸腔積液。超聲引導(dǎo)下行雙側(cè)胸腔積液引流術(shù)，通過(guò)胸腔積液病理找到癌細(xì)胞。故診斷為：右肺腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)Ⅳ期，雙肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、右側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移。術(shù)后患者胸悶癥狀緩解，現(xiàn)患者處于口服奧希替尼（80 mg，1次/d）進(jìn)行治療中。

2 討論

本文4例患者中3例為非吸煙肺腺癌女性患者，這和20外顯子插入突變主要發(fā)生在亞裔、女性、非吸煙、腺癌人群中的分布特征是一致的［3］。EGFR突變大多數(shù)發(fā)生在18～21外顯子，80%～90%的突變是發(fā)生在19外顯子典型框內(nèi)突變或21外顯子L858R點(diǎn)突變，這兩種常見(jiàn)突變對(duì)第一代和第二代EGFR TKIs非常敏感［4］。20外顯子突變占所有非小細(xì)胞肺癌EGFR突變的4%～12%［2］，除去約50%的經(jīng)典耐藥T790M突變及少見(jiàn)敏感點(diǎn)S768I突變外，其他突變類(lèi)型均屬于20外顯子插入突變［5］。目前已發(fā)現(xiàn)122種EGFR 20外顯子插入突變的類(lèi)型，其中最常見(jiàn)突變位點(diǎn)為V769-D770ins ASV（占23%）和D770-771ins SVD（占17.6%）［6］。根據(jù)插入位置的不同，EGFR 20外顯子突變可分為兩種：插入位于c-螺旋酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域后（A767-C775）為后端插入，占EGFR 20外顯子突變的90%，常見(jiàn)的突變基因?yàn)镈770-N771insNPG，為EGFR-TKI耐藥突變；插入位于c-螺旋（E762-M766）為前端插入，占EGFR 20外顯子突變的4%，常見(jiàn)的突變基因?yàn)锳763-Y764insFQEA，為EGFR-TKIs敏感突變［7］。目前，EGFR 20外顯子突變被認(rèn)為是繼19Del、L858R點(diǎn)突變之后的第三大突變［4］，但針對(duì)EGFR 20外顯子突變的治療方法目前還沒(méi)有統(tǒng)一定論，本文對(duì)既往EGFR 20外顯子突變治療相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行回顧，以加深臨床醫(yī)生對(duì)其的認(rèn)識(shí)，為后續(xù)的臨床工作提供指導(dǎo)。

由于EGFR 20外顯子突變的非小細(xì)胞肺癌患者對(duì)一代及二代TKIs不敏感，因此以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療仍是EGFR 20外顯子突變患者的一線治療方案［8］。我國(guó)一項(xiàng)納入165例EGFR 20外顯子突變型非小細(xì)胞肺癌患者的真實(shí)世界研究顯示，接受一線含鉑方案化療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival，PFS）為6.4個(gè)月，而接受一線EGFR-TKIs（第一、二、三代）治療方案患者的中位PFS僅為2.9個(gè)月；二線接受紫杉醇為主的化療方案患者的中位PFS也長(zhǎng)于二線接受EGFR-TKIs治療方案患者（4.1個(gè)月與2.0個(gè)月）；接受EGFR-TKIs治療的患者獲益遠(yuǎn)不如接受化療的患者高［9］。故EGFR 20外顯子突變型非小細(xì)胞肺癌患者不論是一線還是二線接受傳統(tǒng)內(nèi)科化療，其療效均優(yōu)于EGFR-TKIs。本文患者1使用培美曲塞聯(lián)合順鉑化療能使其病情得到較好的控制，顯示出較好的療效，也驗(yàn)證了這一結(jié)論。

以?shī)W希替尼為代表的三代EGFR-TKIs，在體外試驗(yàn)中，對(duì)攜帶EGFR 20外顯子插入突變的細(xì)胞株表現(xiàn)出了較好的抗腫瘤活性。在一項(xiàng)真實(shí)世界研究中，6例攜帶EGFR 20外顯子插入突變的晚期肺腺癌患者接受奧希替尼（80 mg）治療，其中2例接受奧希替尼一線治療，其余為二線及二線以上治療，且其中2例患者在接受奧希替尼前接受過(guò)其他EGFR-TKIs治療，中位隨訪時(shí)間為6.2個(gè)月，最終，2例患者因疾病穩(wěn)定繼續(xù)接受奧希替尼治療，其余4例患者因病情進(jìn)展而停藥［10］。在奧希替尼加量（160 mg）治療EGFR 20外顯子插入突變的療效的研究中，共納入了21例EGFR 20外顯子插入突變陽(yáng)性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者，使用奧希替尼160 mg/d進(jìn)行治療，結(jié)果顯示：患者耐受性良好，最終客觀緩解率（objective response rate，ORR）為24%（4/17），疾病控制率（disease control rate，DCR）為82%（14/17），中位PFS為9.6個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）未達(dá)到，提示奧希替尼加量對(duì)EGFR 20外顯子插入突變也具有較好的抗腫瘤活性［11］。在本文中，患者3為EGFR 20外顯子p.P772-H773i nsGNP插入突變，且伴隨PIK3CA Exon 20 c.3139C＞T p.H1047Y突變，在使用常規(guī)劑量奧希替尼（80 mg）治療后達(dá)到完全緩解。由于該患者為個(gè)例，是否在該位點(diǎn)突變的患者使用奧希替尼能明顯改善其生存期還需進(jìn)一步探索與研究。

TAK-788屬于小分子EGFR/人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）抑制劑，可用于治療HER2突變及含鉑化療期間或化療后進(jìn)展的EGFR 20外顯子插入突變的非小細(xì)胞肺癌患者。在一項(xiàng)Ⅰ期/Ⅱ期的臨床研究中，20外顯子插入突變患者接受TAK-788治療后，中位PFS為7.3個(gè)月，ORR為43%［12］。本文患者4自行在網(wǎng)絡(luò)上購(gòu)買(mǎi)TAK-788，但治療效果不佳，這可能與患者藥物購(gòu)買(mǎi)渠道有關(guān)，導(dǎo)致患者治療效果比既往研究結(jié)果差，也不排除患者基因突變導(dǎo)致治療效果不佳的可能，具體原因還需要進(jìn)一步考證與探索。

波奇替尼是一種強(qiáng)力抗HER2和EGFR 20外顯子插入突變的靶向藥物，一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，既往接受過(guò)多線治療的HER2和EGFR 20外顯子插入突變的患者接受波奇替尼治療8周后，ORR為58%，DCR為90%，中位PFS為5.6個(gè)月［13］。最新報(bào)道顯示，波奇替尼治療EGFR 20外顯子插入突變的ORR僅為14.8%，未達(dá)到研究預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)（ORR 95%CI下限＞17.0%）；在其他次要終點(diǎn)上，中位PFS為4.2個(gè)月，中位DOR為7.4個(gè)月；腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為8.3%，無(wú)腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為15.5%；常見(jiàn)Ⅲ級(jí)毒副作用為皮疹（28%）、腹瀉（25%）、口腔炎（9%）和甲溝炎（6%），Ⅳ級(jí)毒副作用為腹瀉和皮炎各1例，沒(méi)有Ⅴ級(jí)毒副作用，但毒副作用較嚴(yán)重，88%的患者暫時(shí)停藥，68%的患者減量，10%的患者永久停藥；與其他TKIs相比，波奇替尼的安全性介于阿法替尼和達(dá)克替尼之間［14］。

厄洛替尼為第一代EGFR-TKIs藥物，對(duì)攜帶有19Del或L858R的非小細(xì)胞肺癌EGFR突變陽(yáng)性的患者治療有效。在一項(xiàng)回顧性研究中，2例一線化療耐藥進(jìn)展后接受厄洛替尼治療的患者腫瘤縮小30%以上，其中1例患者療效評(píng)價(jià)為完全緩解，PFS高達(dá)43個(gè)月，另1例患者PFS為7個(gè)月，結(jié)果提示厄洛替尼可以有效治療EGFR 20外顯子Gln787Gln插入突變［15］。

JNJ-372是一種靶向EGFR及cMet（一種由c-met原癌基因編碼的蛋白產(chǎn)物）的人源化雙特異性抗體，可以阻斷原發(fā)性及繼發(fā)性EGFR突變體和cMet通道，能夠同時(shí)抑制EGFR、cMet磷酸化及下游信號(hào)的激活，并且有較強(qiáng)的抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（antibody dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），用于治療既往接受含鉑化療進(jìn)展后攜帶EGFR 20外顯子插入突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。研究顯示，JNJ-372對(duì)多種基因突變（L858R、T790M等）均有不錯(cuò)的抑制效果，但整體ORR僅為30%左右；亞組分析結(jié)果顯示，接受奧希替尼治療后病情進(jìn)展繼而使用JNJ-372治療患者的ORR為28%；使用JNJ-372治療的EGFR基因Ex 20ins插入突變患者的ORR為30%，DCR為100%［16］。

阿法替尼為二代EGFR-TKIs藥物，用于EGFR突變陽(yáng)性但既往未接受過(guò)EGFR-TKIs治療或含鉑化療期間或化療后疾病進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌。一項(xiàng)來(lái)自荷蘭的研究采用阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療4例既往接受過(guò)鉑類(lèi)化療的EGFR 20外顯子插入突變患者〔其中2例患者接受過(guò)EGFR靶向治療后耐藥（1例為一代靶向治療，另1例為三代靶向治療）〕，其中3例患者接受阿法替尼40 mg/d，每2周注射1次西妥昔單抗（500 mg/m2），直至患者病情進(jìn)展或不可耐受；另1例患者接受阿法替尼40 mg/d，每2周注射1次西妥昔單抗（250 mg/m2），結(jié)果顯示：3例患者的腫瘤病灶明顯縮小，達(dá)到了部分應(yīng)答（腫瘤病灶縮小30%），患者的平均PFS為5.4個(gè)月（最短2.7個(gè)月，最長(zhǎng)17.6個(gè)月）［17］。

還有一項(xiàng)研究，首次報(bào)道奧希替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療1例EGFR 20外顯子插入突變患者，其接受貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，而后給予奧希替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療，5個(gè)月后腫瘤達(dá)到部分緩解，PFS已超過(guò)5個(gè)月［18］。

以上研究提示了厄洛替尼或奧希替尼聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)EGFR 20外顯子插入突變患者具有一定療效，但是否所有類(lèi)型的突變位點(diǎn)或者是任何一種EGFR-TKIs聯(lián)合西妥昔單抗均能對(duì)EGFR 20外顯子插入突變患者有效，還需更多的臨床試驗(yàn)來(lái)探索與驗(yàn)證。

20外顯子插入突變是EGFR突變中較為特殊的一種類(lèi)型，其插入類(lèi)型多樣，插入位點(diǎn)不同，導(dǎo)致藥物的治療效果以及對(duì)靶向藥物治療的敏感性也不同。本院4例患者的治療方式及治療效果也不盡相同，且目前關(guān)于EGFR 20外顯子插入突變的研究均為小樣本研究或者為個(gè)案報(bào)道，對(duì)于治療方法目前也無(wú)統(tǒng)一定論，在實(shí)際臨床工作中具體使用何種方式來(lái)治療非小細(xì)胞肺癌EGFR 20外顯子插入突變還需根據(jù)突變位點(diǎn)進(jìn)行分析，應(yīng)當(dāng)為患者制定個(gè)體化的治療方案。但在肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的時(shí)代前提下，由于腫瘤基因檢測(cè)工具檢測(cè)效能的不斷提高，越來(lái)越多的關(guān)于EGFR 20外顯子插入突變的突變類(lèi)型被人們所認(rèn)識(shí)，相應(yīng)的也會(huì)有更多針對(duì)該罕見(jiàn)突變的藥物出現(xiàn)，為EGFR 20外顯子插入突變患者帶來(lái)更好的生存獲益。

作者貢獻(xiàn)：劉崢進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；孫風(fēng)亭、冀青青進(jìn)行資料及文獻(xiàn)的收集；孫風(fēng)亭撰寫(xiě)論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；劉崢、宋娟麗、王志芬進(jìn)行文章的審校及中、英文修訂。

本文無(wú)利益沖突。