黃芪及其有效組分藥理作用與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

張瑞華,張靜文,劉 玲,石 勇,鈔 婷,王 川,王 斌,Abdulmalik Koya(尼日利亞),劉繼平

(陜西中醫(yī)藥大學藥學院，陜西 咸陽 712046)

中藥用藥歷史悠久，對傳染性疾病及許多慢性疾病的病程控制方面甚至優(yōu)于西藥，且具更小的不良反應(yīng)。補氣圣藥黃芪始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》中，性溫，味甘，以排膿治癰為主。而后隨著古代著名醫(yī)家對黃芪的應(yīng)用，其功用在消渴、氣陰不足、表虛等證得以展現(xiàn)。直至近代，黃芪的功效界定相對充實完善。其以補氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒升肌、利水退腫之效治療脾胃氣虛、中氣下陷、瘡瘍潰久不斂、浮腫尿少等癥。無論是單味藥或其復方，黃芪都發(fā)揮著舉足輕重的作用?，F(xiàn)代醫(yī)師將黃芪運用于臨床中更具有廣泛性和創(chuàng)新性，其化學成分多糖、黃酮類及皂苷被較多研究，黃芪注射劑應(yīng)用于臨床也已有多年。本文總結(jié)了近幾年黃芪及其有效組分的藥理作用及臨床應(yīng)用進展，以期為拓展黃芪臨床應(yīng)用范圍提供科學依據(jù)。

1 黃芪的藥理作用及作用機制

1.1 保護心血管 心血管疾病現(xiàn)仍是發(fā)病率、病死率極高的疾病。冠心病、心絞痛、心力衰竭等是臨床常見的心血管疾病類型。以黃芪多糖、黃芪甲苷為主要物質(zhì)基礎(chǔ)的實驗研究通過多種途徑影響這些疾病。血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合可誘發(fā)高血壓，高血壓則易引起心肌代償而進一步引起心肌纖維化產(chǎn)生。以多糖為主的黃芪水提物可減少纖維化中的膠原沉積，減輕心肌纖維化程度，同時還能降低血壓阻止纖維化形成。用柯薩奇病毒感染小鼠引起心室免疫細胞浸潤和進一步的心律失常發(fā)生時，miR-1過表達，黃芪總黃酮為主的提取物可抑制其過表達并恢復胞內(nèi)縫隙連接蛋白-43(Cx43)的水平，進而減輕心肌免疫細胞浸潤和心律不齊。Cx43作為細胞間信號交流的蛋白，磷酸化后會使間隙連接通道關(guān)閉，黃芪甲苷在恢復Cx43水平的同時還能降低P-Cx43的水平[1]。黃芪三萜皂苷對心肌也具保護作用，主要以調(diào)節(jié)心肌細胞凋亡相關(guān)因子Caspase-3，Bax，Bcl-2的表達水平對抗心肌細胞凋亡，保護病毒性心肌炎小鼠的受損心肌[2]，這種作用不僅在體內(nèi)有作用，體外也有同樣效果。血管炎癥是心功能障礙的因素。單用黃芪可以直接抑制血管炎癥小體NLRP3表達，減少炎癥因子釋放，與NLRP3抑制劑聯(lián)用有協(xié)同增效作用[3]。

1.2 抗腫瘤 中藥抗腫瘤作用已被廣泛研究。黃芪抗腫瘤環(huán)節(jié)主要涉及抑制腫瘤細胞增殖、遷移。黃芪甲苷可以抑制宮頸癌Hela細胞的增殖和遷移并反向調(diào)節(jié)其增殖和遷移能力，這與影響程序性死亡分子PD-1和配體PD-L1表達有關(guān)。杜芳等[4]在抗肝癌細胞增殖實驗中發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可通過上調(diào)LC38蛋白和下調(diào)LC3A、p62蛋白表達阻滯肝癌細胞周期，進而引發(fā)線粒體凋亡促進細胞的自噬作用使細胞凋亡。在黃嘌呤氧化酶誘導的肺癌細胞中，多糖能抑制LC3B蛋白和p62蛋白表達時肺癌細胞自噬小體增加。黃芪多糖不僅增強機體自噬作用也可以對抗瘤細胞的自噬作用，這進一步指明了黃芪多糖抗腫瘤的有效性。

黃芪抑制腫瘤細胞增殖不僅限于誘導腫瘤細胞凋亡。黃芪蛋白可以通過上調(diào)RIP1蛋白影響細胞黏附分子、氨基酸合成和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)損傷線粒體，間接增加ROS使細胞發(fā)生程序性壞死。P53基因缺失可抵抗RIP1的介導作用，黃芪蛋白通過p53通路與PLK3、DUSP5等7個抑癌基因作用抑制癌細胞增殖[5]。DNA損傷是肺癌小鼠的重要表現(xiàn)。一項彗星實驗表明，黃芪多糖通過VRK1途徑保護DNA的完整性抑制肺癌細胞增殖[6]。

免疫療法仍是臨床治療腫瘤主要手段之一。黃芪的補氣固表功效正提示了其調(diào)節(jié)免疫對抗腫瘤的重要性。黃芪黃酮組分可以提高Lewis細胞所致的脾指數(shù)和胸腺指數(shù)下降，同時可調(diào)控XBP1介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)免疫和抑制腫瘤生長[7]。巨噬細胞作為生物體內(nèi)不可或缺的免疫細胞，已成為許多學者抗癌研究的主要目標。黃芪甲苷可以增強巨噬細胞殺傷腫瘤細胞的能力，直接對抗腫瘤細胞，也可以增加巨噬細胞STAT1的磷酸化水平，啟動iNOS、IL-1β等靶基因轉(zhuǎn)錄促進M1型巨噬細胞極化發(fā)揮抗腫瘤的作用[8]。黃芪多糖通過平衡細胞促炎/抗炎也實現(xiàn)了M1型巨噬細胞極化，進一步抑制腫瘤增長。

1.3 免疫調(diào)節(jié) 免疫功能強弱與人體多種疾病有密切聯(lián)系。除上述提到的癌癥，還包括自身免疫病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病等。Th17和Treg作為CD4+T淋巴細胞的亞群，二者平衡性維持機體免疫穩(wěn)態(tài)。黃芪糖蛋白在抑制JAK-STAT3信號的同時降低Th17轉(zhuǎn)錄因子RORγ，下調(diào)Th17，激活JAK-STAT5通路，提高Treg轉(zhuǎn)錄因子Foxp3表達；上調(diào)Treg以調(diào)節(jié)Th17/Treg平衡[9]。過敏性鼻炎的發(fā)生主由免疫細胞及其因子參與，前文提到的黃芪甲苷可調(diào)控PD-L1對抗腫瘤，研究證明PD-L1和其受體作用影響Th17/Treg的平衡亦可緩解過敏性鼻炎的病理特征[10]，因此黃芪甲苷以PD-L1途徑治療過敏性鼻炎也具極大可能性。影響巨噬細胞是調(diào)節(jié)免疫的另一途徑，黃芪提取物可抑制自身免疫性腦脊髓炎模型小鼠CD4+、CD11b+巨噬細胞、CD11c+細胞百分比，抑制外周免疫細胞激活從而抑制進一步炎癥[11]。黃芪多糖調(diào)節(jié)細胞免疫通過增加模型鼠脾淋巴細胞和腹膜巨噬細胞的吞噬作用，進而改善模型小鼠胸腺指數(shù)和脾臟指數(shù)、恢復受損胸腺及脾臟組織，其對免疫器官作用使受損臟器免受抗癌藥更大的損害[12]。黃芪對巨噬細胞的調(diào)節(jié)作用呈雙向性，正常培養(yǎng)的巨噬細胞RAW264.7和LPS刺激培養(yǎng)的巨噬細胞對黃芪總黃酮作用的反應(yīng)相反，且劑量依賴[13]。黃芪強有力的免疫調(diào)節(jié)作用提示其可能通過諸如激活免疫效應(yīng)相關(guān)細胞活化及降低有害黏附分子途徑提高機能。

1.4 抗炎、抗氧化、抗衰老 炎癥反應(yīng)是許多疾病發(fā)生后的常規(guī)表現(xiàn)。黃芪總黃酮可抑制MAPKs通路關(guān)鍵蛋白p38和JNK過度磷酸化以及iNOS和COX-2表達，進而抑制炎癥生成[14]。黃芪甲苷能減少星形膠質(zhì)細胞激活釋放更多的促炎分子、促進已激活的星形膠質(zhì)細胞分泌保護因子，改善細胞炎性微環(huán)境抑制AD、PD引起的炎癥因子釋放。

抗氧化抗衰老方面，黃芪甲苷減少AD小鼠腦內(nèi)ROS、MDA含量，增加NADPH氧化酶亞基gp91phox和p47phox蛋白表達，升高SOD、GSH-Px活力保護神經(jīng)元[15]。除經(jīng)典通路外，黃芪甲苷還可以上調(diào)細胞自噬減輕氧糖剝奪/復氧復糖誘導的PC12細胞氧化損傷而保護神經(jīng)[16]。線粒體功能失調(diào)會使ROS增多，黃芪不僅直接減少ROS，還可以調(diào)節(jié)線粒體相關(guān)蛋白平衡性，穩(wěn)定線粒體進而減輕ROS造成的氧化損傷。氧化應(yīng)激是衰老發(fā)生的主要原因之一，黃芪通過增強抗氧化酶活性、減少氧化代謝產(chǎn)物改善氧化應(yīng)激，發(fā)揮抗衰老作用。

1.5 其 他 諸多研究表明，黃芪在保護肝腎，保護神經(jīng)、改善代謝等方面也有明顯作用。黃芪多糖類、黃酮類、皂苷類等可以減輕肝纖維化而保肝。一定濃度黃芪溶液調(diào)節(jié)經(jīng)典的p38MAPK通路上下游蛋白對抗大鼠肝纖維化，并降低肝損傷指標ALT、AST，而藥液濃度增加也未見肝臟毒性作用[17]。腎臟保護方面，黃芪甲苷抑制PI3K/Akt信號通路增加FoxO1活性減緩糖尿病腎組織損傷[18]。在神經(jīng)保護方面，黃芪對中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)均有作用。黃芪甲苷激活腦缺血模型鼠靶標HIF-1α通路保護神經(jīng)元再生細胞NSCs[19]，也可以保護視神經(jīng)細胞免受高糖培養(yǎng)的損傷。另外，葉妮等[20]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖還可以使C17.2神經(jīng)干細胞定向分化為目標細胞，這為臨床治療神經(jīng)退行性疾病提供了新思路。除此，黃芪還能以基因表達調(diào)控的形式調(diào)節(jié)細胞耐藥性[21]。

2 黃芪的臨床應(yīng)用

2.1 治療心肌疾病 臨床應(yīng)用黃芪治療病毒性心肌炎(VMC)較廣泛。VMC是病毒損傷心肌細胞后，誘發(fā)機體產(chǎn)生的自身免疫反應(yīng)。持續(xù)的病毒感染會造成心肌損傷加重。病毒性心肌炎在中醫(yī)上歸為“胸痹”范疇，李佳等[22]綜合分析大量病毒性心肌炎治療的用藥情況，黃芪的用藥頻次占比達42.17%。不僅中老年為VMC的患病群體，小兒患病群體在臨床也較常見。臨床使用黃芪顆?？蓽p少患兒心肌炎癥因子進而減輕損傷，調(diào)節(jié)T淋巴水平提高細胞免疫利于患兒預(yù)后恢復，聯(lián)合西藥治療也顯著有效。一項96例患兒分組治療臨床試驗中，黃芪注射液聯(lián)合磷酸肌酸鈉干預(yù)效果更優(yōu)，其心肌酶譜中CK、CK-MB、cTnI水平更低，更大程度上減輕心肌損傷[23]。與曲美他嗪聯(lián)用對患兒治療有效率高達89%，且未有明顯的不良反應(yīng)發(fā)生[24]。黃芪注射劑對急性心肌梗死也具顯著療效。既可以改善急性心梗患者心功能，調(diào)節(jié)NO、SOD和內(nèi)皮素(ET)水平而改善血管內(nèi)皮功能，也可以緩解患者疲勞、自汗、胸悶等癥狀。

2.2 治療認知疾病 眾所周知，認知活動是人不可或缺的腦部功能。認知障礙的影響因素是多方面的，輕度的認知受損若不及時治療則會發(fā)展成阿爾茨海默病。對此應(yīng)把控及時、有效的治療原則。多奈哌齊是臨床常用癡呆治療藥，與其單用治療效果相比，聯(lián)用黃芪注射液明顯改善患者認知功能，同時還降低了認知障礙患者用藥后腹瀉、失眠、疲勞等不良反應(yīng)發(fā)生率[25]。與丁苯酞軟膠囊聯(lián)合治療，血管性癡呆患者認知能力改善效果更顯著，患者生活能力也明顯提高[26]。董華[27]通過宮內(nèi)窘迫造模方法，構(gòu)建新生大鼠腦部缺氧引起的認知障礙模型，在黃芪總苷的干預(yù)下，其海馬內(nèi)Tau蛋白磷酸化水平下降，學習記憶能力顯著提高。這對臨床新生兒認知障礙治療具有指導意義。

2.3 治療癌癥 癌癥一直以來都是臨床上病死率高的疾病，現(xiàn)對癌癥患者治療仍舊以手術(shù)治療為主，但手術(shù)風險較高 。中藥抗癌作用一直用于臨床研究，黃芪的免疫增強作用對多種腫瘤類型有明顯干預(yù)作用。一項卵巢癌治療的臨床觀察顯示，與紫杉醇聯(lián)合順鉑對照組相比，加用黃芪注射液對患者病情的控制和治療有效率顯著增加，其通過降低血清炎癥因子、提高CD4+/CD8+，可完全逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)展進程、抑制新病灶生成從而改善患者的生活質(zhì)量、提高治愈率[28]。老年肺癌化療患者使用黃芪多糖注射液可改善化療所致骨髓移植現(xiàn)象并提高化療效果。黃芪與現(xiàn)代醫(yī)學技術(shù)聯(lián)用也有不同的作用，如聯(lián)合131I核素化療手段可減少化療的不適反應(yīng)，更大程度改善分化型甲狀腺癌患者生活質(zhì)量、提高生存率[29]。黃芪多糖聯(lián)合紅外(IR)治療發(fā)現(xiàn)，黃芪可增加人鼻咽癌對IR的敏感性，間接使癌細胞凋亡數(shù)量增加[30]。免疫力受損的癌癥患者更易接受藥物刺激，黃芪多糖就可減緩西藥引起的肝臟損傷。張喬等[31]還對比了黃芪、苦參、皂角刺的抗肝癌效果，黃芪對癌細胞的作用強度和效果比其余二者更優(yōu)。肝癌細胞的轉(zhuǎn)移與巨噬細胞的浸潤密切相關(guān)[32]，而黃芪可調(diào)節(jié)巨噬細胞表型抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展。這說明免疫增強作用在腫瘤治療上不可或缺，而黃芪作為免疫調(diào)節(jié)劑，治療癌癥有更大的應(yīng)用前景。

2.4 治療糖尿病及其并發(fā)癥 糖尿病是代謝紊亂性疾病，由紊亂引起的一系列并發(fā)癥會使患者生活質(zhì)量大幅度下降。黃芪注射劑或其復方對某些并發(fā)癥均有顯著治療效果。多項臨床觀察表明黃芪及復方對糖尿病腎病有顯著輔助治療作用，對三期患者也有效。主要治療環(huán)節(jié)包括減少尿微量白蛋白排泄量、降低炎性因子、提高血清renalase釋放、降低尿液PCX表達量、降低患者腎功能指標。與其他藥物聯(lián)用可改善胰島素敏感性、增加機體對胰島素利用率，協(xié)同降糖藥物降低血糖[33]。巨噬細胞、中性粒細胞、肥大細胞等免疫細胞大量的浸潤對腎臟炎癥和纖維化形成有極大影響，過激的免疫應(yīng)答未必對機體有益。黃芪對免疫的雙向調(diào)節(jié)作用一直被探究和證明，因此從免疫細胞角度診治糖尿病腎臟疾病有重要意義。糖尿病視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變也是黃芪輔助治療的對象。黃芪注射液或黃芪顆粒均可改善患者的視力及眼底病況。不同治療手段有助于黃芪制劑的作用發(fā)揮。定向的穴位注射黃芪注射液可顯著改善糖尿病下肢動脈硬化閉塞患者血液流變性和肢體慢性缺血狀態(tài)，治療有效率高達95%[34]。

2.5 影響自身免疫性疾病 免疫性疾病是由于免疫系統(tǒng)缺陷或亢進而引發(fā)。銀屑病又稱牛皮癬，多被認為是基因遺傳調(diào)控、免疫機制介導所致。黃芪注射劑使β-catenin mRNA表達下降，在不同濃度下對人永生化角質(zhì)形成細胞的增殖均有抑制作用[35]。聯(lián)合西藥可協(xié)同治療尋常銀屑病患者免疫紊亂狀態(tài)，以平衡Th1/Th2和外周血淋巴細胞IL-2及受體表達實現(xiàn)[36]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)是涉及多臟器的炎性結(jié)締組織病，狼瘡性腎炎就是其常見合并癥?，F(xiàn)臨床多用免疫抑制劑干預(yù)，但是對患者免疫力有長期削弱的弊端。一項病例報告顯示[37]，在運用黃芪復方基礎(chǔ)上雙倍增加黃芪使用量，患者精神萎靡、水腫等急性癥狀得以改善。尿蛋白、血沉、肝功能指標也回歸正常。李倩倩等[38]綜合評價了黃芪對SLE的影響，盲目使用黃芪會加重SLE，這從側(cè)面表現(xiàn)出黃芪應(yīng)辨證運用于SLE患者，根據(jù)不同的證型，可采用合理的黃芪組方干預(yù)SLE，而對于黃芪能加重SLE還欠確鑿的證據(jù)。

3 小 結(jié)

眾多研究均反映出免疫系統(tǒng)在機體內(nèi)起關(guān)鍵作用，如何維持免疫平衡以治療疾病將是臨床醫(yī)師們永恒的話題。中藥制劑的臨床作用有大有小，有正向、反向，這不僅在于中藥本身，更在于治療手段，藥物劑型、人的體質(zhì)等多方面因素。如黃芪納米粒通過口服干預(yù)膿毒癥誘發(fā)的心肌功能障礙小鼠的異常指征[39]，這正是利用了納米粒親和力高的優(yōu)勢增加黃芪效用力度。黃芪應(yīng)用于臨床現(xiàn)往往采用注射劑，但在新藥開發(fā)過程中，可以采用不同的制劑劑型擴大黃芪的廣度和深度。由藥理作用和臨床效果可明確得知，黃芪對多數(shù)疾病的干預(yù)效果多與免疫功能調(diào)節(jié)有關(guān)?，F(xiàn)臨床應(yīng)用的注射劑雖然顯現(xiàn)對多種疾病有效，但具體的機制還仍停留在動物研究上，并且與個別臨床機制研究不一致。未來應(yīng)深入研究黃芪的臨床機制，這將為黃芪應(yīng)用的有效性提供更確鑿的證據(jù)。