正性肌力藥物在心力衰竭患者中的應(yīng)用進(jìn)展

賈修彤，程功，賈碩，張?bào)K，李兆

心力衰竭是因心臟的結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生異常改變，導(dǎo)致心室收縮、舒張功能障礙，進(jìn)而引起的一組復(fù)雜的臨床綜合征［1-2］。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國成年人（＞35歲）心力衰竭患病率為1.3%，即約1 370萬人患心力衰竭［3］。心力衰竭是各種心臟疾病的嚴(yán)重表現(xiàn)或終末期階段，多數(shù)急性心力衰竭患者經(jīng)住院治療后部分癥狀緩解而轉(zhuǎn)為慢性心力衰竭，而慢性心力衰竭患者常因各種誘因?qū)е虏∏榧毙约又囟枳≡褐委?，這種惡性循環(huán)造成心力衰竭患者死亡率和再住院率居高不下。近年臨床雖不斷改進(jìn)了心力衰竭的治療策略，但我國心力衰竭患者住院率仍較高、預(yù)后較差，因此心力衰竭的治療技術(shù)仍有很大的提升空間［4］。

傳統(tǒng)正性肌力藥物作為臨床治療心力衰竭的重要手段，主要通過增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度來增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，雖可有效改善血流動(dòng)力學(xué)和臨床癥狀，但也會(huì)造成惡性心律失常、死亡等不良結(jié)局。因此，尋找能夠有效改善心力衰竭患者心臟收縮功能和臨床癥狀及降低住院率、不良事件發(fā)生率的藥物逐漸成為臨床研究的熱點(diǎn)。新型藥物需要更大規(guī)模的研究來證實(shí)療效，且需要更為先進(jìn)的監(jiān)測手段來規(guī)避藥物的潛在風(fēng)險(xiǎn)，從而能夠使心力衰竭患者最大獲益。本文結(jié)合現(xiàn)有研究對(duì)正性肌力藥物在心力衰竭患者中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 傳統(tǒng)正性肌力藥物

1.1 強(qiáng)心苷類藥物 強(qiáng)心苷類藥物是質(zhì)膜的鈉-鉀-三磷酸腺苷（Na+-K+-adenosine triphosphate，Na+-K+-ATP）酶抑制劑，可分為外源性與內(nèi)源性，其中外源性強(qiáng)心苷類藥物種類較多，包括地高辛、毛花苷C、洋地黃毒苷等。地高辛是臨床常用的典型強(qiáng)心苷類藥物，可通過抑制細(xì)胞膜上的Na+-K+-ATP酶活性而升高心肌細(xì)胞內(nèi)游離的Ca2+濃度，進(jìn)而發(fā)揮正性肌力的作用，但該機(jī)制目前仍備受爭議。一項(xiàng)納入17 897例接受地高辛治療的心房顫動(dòng)患者的研究結(jié)果顯示，患者死亡率與地高辛血藥濃度獨(dú)立相關(guān)［5］。2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)制定的《急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南》［6］將洋地黃類藥物的推薦證據(jù)級(jí)別由Ⅱa級(jí)降為Ⅱb級(jí)，如經(jīng)規(guī)范藥物治療后仍有癥狀的射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者可考慮應(yīng)用洋地黃類藥物治療（推薦證據(jù)級(jí)別為Ⅱb級(jí)，B類）。近期有項(xiàng)研究結(jié)果顯示，接受地高辛治療的老年腎病綜合征出血熱并心力衰竭患者再住院率低于未接受地高辛治療者，且地高辛用藥情況與其全因死亡率無關(guān)［7］。MALIK等［8］研究表明，對(duì)于接受常規(guī)藥物（包括β-受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑）+地高辛治療的慢性心力衰竭并HFrEF患者，停用地高辛可能會(huì)導(dǎo)致臨床不良事件發(fā)生。上述研究表明，地高辛可降低心力衰竭患者住院率，且慢性心力衰竭尤其是HFrEF患者應(yīng)用地高辛治療有可能會(huì)降低不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前地高辛可降低心力衰竭死亡率的結(jié)論尚存在爭議，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》［2］仍維持對(duì)地高辛的Ⅱa級(jí)推薦證據(jù)，并強(qiáng)調(diào)小劑量應(yīng)用，且需要注意監(jiān)測其血藥濃度。

1.2 兒茶酚胺類藥物 兒茶酚胺類藥物包括多巴酚丁胺、多巴胺等，其中多巴酚丁胺常廣泛用于治療心源性休克及各種類型的心力衰竭，其可通過刺激β1-腎上腺素能受體而維持正常心功能。一項(xiàng)隨機(jī)生存試驗(yàn)（flolan international randomized survival trial，F(xiàn)IRST）結(jié)果表明，持續(xù)靜脈注射多巴酚丁胺與晚期心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［9］；另有一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，多巴酚丁胺可增加急性失代償性心力衰竭患者死亡率及再住院率［10］。最新研究表明，多巴酚丁胺對(duì)心源性休克患者心臟指數(shù)的改善效果優(yōu)于米力農(nóng)，二者對(duì)患者血流動(dòng)力學(xué)的影響無差異，但接受多巴酚丁胺治療者心律失常發(fā)生率較高［11］。根據(jù)上述研究可見，多巴酚丁胺可增加人體心排血量，同時(shí)增加心肌需氧量，進(jìn)而導(dǎo)致心肌缺血、快速性心律失常和心室功能障礙發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高。多巴胺的作用機(jī)制與用藥劑量有關(guān)，小劑量應(yīng)用可激動(dòng)多巴胺受體而擴(kuò)張腎動(dòng)脈，中等劑量應(yīng)用可激動(dòng)心臟β1受體而發(fā)揮正性肌力的作用，大劑量應(yīng)用可激動(dòng)心臟β1受體和外周血管α受體而導(dǎo)致外周血管收縮，增加心臟后負(fù)荷［2］。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，多巴胺與心功能障礙患者死亡率無關(guān)［12］。另有研究表明，既往有心力衰竭病史的膿毒癥患者應(yīng)避免應(yīng)用多巴胺［13］。目前臨床針對(duì)多巴胺的相關(guān)研究較少，且現(xiàn)有研究多存在一定偏倚，無法說明其對(duì)心力衰竭患者的獲益與危害?！吨袊牧λソ咴\斷和治療指南2018》［2］并不推薦正在應(yīng)用β-受體阻滯劑的患者使用多巴酚丁胺和多巴胺（推薦證據(jù)級(jí)別為Ⅱb級(jí)，C類）。

2 新型正性肌力藥物

2.1 磷酸二酯酶抑制劑 磷酸二酯酶抑制劑通過抑制環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine phosphate，cAMP）降解而升高其在細(xì)胞內(nèi)的濃度，增強(qiáng)心肌收縮力，直接擴(kuò)張血管，其中米力農(nóng)是其典型藥物。早期一項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果表明，并未發(fā)現(xiàn)米力農(nóng)可改善嚴(yán)重慢性心力衰竭患者的血流動(dòng)力學(xué)［14］，該研究因米力農(nóng)引起的藥物相關(guān)疾病發(fā)病率和死亡率過高而被提前終止。最新一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（ejection fraction retention in heart failure，HFpEF）患者對(duì)口服米力農(nóng)緩釋制劑具有良好的耐受性，且米力農(nóng)緩釋制劑可改善患者的運(yùn)動(dòng)耐量，但對(duì)患者的N末端腦鈉肽前體（N-terminal brain natrium precursor，NT-proBNP）水平無明顯影響［15］。米力農(nóng)與兒茶酚胺類藥物不同，其并不是通過刺激心臟中的β1-腎上腺素能受體來維持心臟收縮功能，因此其可能是應(yīng)用β-受體阻滯劑患者的首選正性肌力藥物。但米力農(nóng)的血漿t1/2相對(duì)較長，因此低灌注、腎功能損傷患者應(yīng)避免應(yīng)用。米力農(nóng)對(duì)心力衰竭患者影響的結(jié)論并不統(tǒng)一，因此還需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證?！?018年中國心力衰竭診斷和治療指南》［2］推薦急性心力衰竭患者的米力農(nóng)使用時(shí)間為3～5 d（推薦證據(jù)級(jí)別為Ⅱb級(jí)，C類）。

2.2 鈣離子增敏劑 與洋地黃類藥物、兒茶酚胺類藥物以及磷酸二酯酶抑制劑等正性肌力藥物不同，鈣離子增敏劑并不會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度或提高心肌細(xì)胞肌絲與鈣離子的最大結(jié)合能力。左西孟旦是目前臨床上應(yīng)用較廣泛的一種鈣離子增敏劑，可通過提高心肌肌鈣蛋白C（cardiac troponin C，cTnC）對(duì)鈣離子的靈敏度來增強(qiáng)心臟收縮力，并可開放血管平滑肌細(xì)胞上的三磷酸腺苷依賴性鉀離子通道而促進(jìn)血管擴(kuò)張［16-17］，且可能通過保護(hù)線粒體功能而發(fā)揮抗心肌缺血作用［18-20］。研究表明，左西孟旦對(duì)除心臟外的其他臟器亦具有保護(hù)作用［21］，一定周期內(nèi)重復(fù)應(yīng)用左西孟旦可降低心力衰竭患者NT-proBNP水平［22］，還可降低其再入院率和死亡率［23］。另有研究表明，應(yīng)用左西孟旦治療的心力衰竭患者在停藥一段時(shí)間內(nèi)仍能維持一定的治療效果［24］。另外，一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果表明，左西孟旦對(duì)慢性心力衰竭和腎功能損傷患者腎小球?yàn)V過率的改善效果優(yōu)于多巴酚丁胺［25］。因此，左西孟旦可作為心腎綜合征患者的首選正性肌力藥物。上述臨床試驗(yàn)和證據(jù)表明，左西孟旦可能成為臨床治療缺血性心臟病的新的治療策略，間歇性使用左西孟旦有望成為治療反復(fù)住院的晚期心力衰竭患者的有效方法?！?018年中國心力衰竭診斷和治療指南》［2］已將左西孟旦作為心力衰竭患者的Ⅱb級(jí)推薦。但鑒于應(yīng)用左西孟旦治療者存在低血壓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，因此臨床在應(yīng)用時(shí)應(yīng)持續(xù)監(jiān)測血壓。

2.3 可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluble guanylate cyclase，sGC）刺激劑 維立西呱是第一種通過一氧化氮（nitric oxide，NO）-sGC-環(huán)磷酸鳥苷（cyclic guanosine phosphate，cGMP）通路有效治療心力衰竭的藥物，是首個(gè)sGC刺激劑，其可不依賴內(nèi)源性NO水平而直接刺激sGC，同時(shí)又可增加sGC對(duì)NO的靈敏度［26］，維立西呱的這一機(jī)制能夠修復(fù)受損的NO-sGC-cGMP通路，降低心肌硬化、心肌纖維化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕心臟、血管和腎臟系統(tǒng)損傷，從而對(duì)靶器官起到一定的保護(hù)作用。VICTORIA 3期是一項(xiàng)多國、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的大型臨床試驗(yàn)，共入選42個(gè)國家和地區(qū)（包括中國）包含5 050例近期發(fā)生心力衰竭惡化的癥狀性HFrEF患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療下隨機(jī)給予維立西呱片（滴定至10 mg，1次/d）或安慰劑治療，結(jié)果顯示，維立西呱片治療者心血管死亡或心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)降低［27］。維立西呱片的全新作用機(jī)制提示了心力衰竭治療從血流動(dòng)力學(xué)、神經(jīng)內(nèi)分泌到目前細(xì)胞內(nèi)信號(hào)途徑第三代治療機(jī)制的進(jìn)一步發(fā)展，但在用藥過程中仍需注意藥物引起的癥狀性低血壓和暈厥等不良反應(yīng)的發(fā)生。

3 小結(jié)與展望

近年心力衰竭患者的發(fā)病率及死亡率雖有所降低，但其治療和管理仍是臨床面臨的難點(diǎn)問題。傳統(tǒng)正性肌力藥物雖在心力衰竭治療中發(fā)揮著重要作用，但鈣離子增敏劑等新型正性肌力藥物優(yōu)化了傳統(tǒng)治療的弊端，使心力衰竭患者獲益更加明顯，但新型正性肌力藥物對(duì)心力衰竭患者的作用仍需要更多的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

作者貢獻(xiàn)：賈修彤進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，撰寫及修訂論文；程功、賈碩、張?bào)K、李兆進(jìn)行文章的可行性分析；程功負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。