慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓手術(shù)適應(yīng)證選擇及手術(shù)預(yù)后進(jìn)展

劉展，劉曉鵬，林凡，鄭夏，孫光，甄雅南，劉鵬

慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH）被歸為第四大類肺動(dòng)脈高壓［1-2］，是由肺動(dòng)脈血栓纖維化轉(zhuǎn)化引起的一種肺動(dòng)脈高壓，可導(dǎo)致肺動(dòng)脈慢性阻塞并伴有微血管重構(gòu)［3-5］，進(jìn)一步引起肺血管系統(tǒng)的壓力和血管阻力增加，最終導(dǎo)致右心衰竭和過早死亡［6］，預(yù)后較差。有研究表明，平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary arterial pressure，mPAP） ＞ 30 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的CTEPH患者，若不經(jīng)過治療，僅有10%的患者能夠存活3年以上［7］。據(jù)報(bào)道，在一般人群中，CTEPH的發(fā)病率約為每百萬人3.2～50人［8］。診斷CTEPH需要同時(shí)具備以下3個(gè)條件：（1）≥3個(gè)月的充分抗凝治療；（2）右心導(dǎo)管檢查，mPAP＞25 mm Hg，肺毛細(xì)血管楔壓（pulmonary capillary wedge pressure，PCWP）≤ 15 mm Hg；（3）至少 1個(gè)節(jié)段肺組織存在灌注缺陷［3，5］。

肺動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)（pulmonary endarterectomy，PEA）為CTEPH患者提供了改善癥狀和預(yù)后的機(jī)會(huì)，在有經(jīng)驗(yàn)的中心，PEA的遠(yuǎn)期效果非常好［9-10］。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology，ESC）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society，ERS）指南推薦將PEA作為CTEPH患者的首選治療方案［3］。既往指南對(duì)PEA適應(yīng)證的篩選過于嚴(yán)格，高齡、合并癥、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）與血栓負(fù)荷的不匹配以及一般情況較差等均是PEA的禁忌證［3］。診斷意識(shí)不到位、轉(zhuǎn)診觀念較差、缺乏規(guī)范的肺動(dòng)脈高壓診治中心等導(dǎo)致許多患者喪失了手術(shù)機(jī)會(huì)，這也是患者不能接受手術(shù)、預(yù)后較差的原因。2015年ESC/ERS指南充分認(rèn)識(shí)到了這一問題，并指出PEA的可行性是由眾多因素共同決定的，這些因素不可能輕易標(biāo)準(zhǔn)化，所有確診的CTEPH患者應(yīng)接受手術(shù)可行性評(píng)估［3］?！吨袊蝿?dòng)脈高壓診斷和治療指南（2021版）》［11］也推薦對(duì)CTEPH患者進(jìn)行手術(shù)評(píng)估，如能手術(shù)，首選PEA。因此本文就CTEPH患者手術(shù)適應(yīng)證選擇及手術(shù)的近、遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行綜述，以期為CTEPH患者手術(shù)選擇提供參考依據(jù)。

1 手術(shù)適應(yīng)證及患者選擇

1.1 有經(jīng)驗(yàn)的中心 JENKINS等［12］在2017年定義了有經(jīng)驗(yàn)的中心，即有心胸外科手術(shù)經(jīng)驗(yàn)（包括深低溫停循環(huán)技術(shù)）以及經(jīng)驗(yàn)豐富的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)〔包括外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生、麻醉醫(yī)生、重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生、護(hù)士、體外循環(huán)師、呼吸治療師和能夠進(jìn)行肺動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)（balloon pulmonary angioplasty，BPA）的介入科醫(yī)生〕。而經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生定義為每年主刀完成＞20臺(tái)PEA，或者3年完成手術(shù)例數(shù)＞40 例［13］。

1.2 手術(shù)可行性評(píng)估 鑒于目前尚沒有任何一種客觀的評(píng)分系統(tǒng)來評(píng)估PEA的可行性及風(fēng)險(xiǎn)，美國圣地亞哥大學(xué)加州分校（University of California，San Diego，UCSD） 的 MADANI教授強(qiáng)烈建議所有CTEPH患者應(yīng)接受多次手術(shù)可行性評(píng)估，以確保患者不會(huì)因?yàn)榧夹g(shù)原因而錯(cuò)失根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)［14］。在第五屆世界研討會(huì)上，CTEPH工作小組推薦經(jīng)過一家中心評(píng)估不適合進(jìn)行PEA的患者到另一家更有經(jīng)驗(yàn)的中心再次進(jìn)行評(píng)估［4］。尤其是當(dāng)患者首診的中心經(jīng)驗(yàn)相對(duì)匱乏時(shí)，強(qiáng)烈建議患者轉(zhuǎn)診至經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行再次評(píng)估。對(duì)于病變范圍手術(shù)可及的患者，高齡、合并癥等高危因素并不是PEA的絕對(duì)禁忌證。對(duì)于既往曾經(jīng)評(píng)估不適合進(jìn)行PEA的患者，再次就診時(shí)必須重新進(jìn)行全面評(píng)估。PEA可行性評(píng)估中的關(guān)鍵點(diǎn)包括：（1）PEA是否能夠清除足夠多的血栓，術(shù)后肺動(dòng)脈壓力及PVR能否降至正常；（2）PVR升高程度與血栓負(fù)荷是否相匹配，是否可以排除廣泛微血管病變的可能［15］。一旦被認(rèn)定手術(shù)可行，PEA即是CTEPH患者首選的治療方案［3-4］。

參考UCSD最新的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，CTEPH根據(jù)其血栓起始部位不同分為4型［16］：Ⅰ型病變?yōu)檠袄w維組織起源于肺動(dòng)脈主干或左、右肺動(dòng)脈干；Ⅱ型病變?yōu)檠袄w維組織起源于葉或葉間動(dòng)脈水平；Ⅲ型病變?yōu)檠袄w維組織起源于肺動(dòng)脈段分支水平，近端肺動(dòng)脈內(nèi)膜近乎正常，剝脫時(shí)需要在每一個(gè)段分支內(nèi)建立剝脫平面并進(jìn)行剝脫；Ⅳ型病變?yōu)檠袄w維組織起源于肺動(dòng)脈亞段分支水平，此型是目前手術(shù)難度最高的病變，需要經(jīng)驗(yàn)極為豐富的中心才能完成。目前大多數(shù)外科中心可以完成Ⅰ、Ⅱ型病變及位于段分支水平的Ⅲ型病變手術(shù)，僅有少數(shù)中心能夠完成遠(yuǎn)端Ⅲ型病變及Ⅳ型病變手術(shù)［13，17］。不過，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，越來越多CTEPH手術(shù)團(tuán)隊(duì)能夠完成更多的Ⅲ型及Ⅳ型等遠(yuǎn)端病變，并有效改善了患者的血流動(dòng)力學(xué)和功能。因此，越來越多的中心開始建議，所有CTEPH患者，包括遠(yuǎn)端病變較多的患者，應(yīng)充分進(jìn)行PEA可行性評(píng)估［17-20］。

近年來，國際CTEPH協(xié)會(huì)建立了在線CTEPH影像交流社區(qū)（www.cteph-association.org/educational-platform/），注冊(cè)用戶可以上傳影像及文檔，如肺動(dòng)脈CT血管造影（computed tomographic pulmonary angiography，CTPA）、磁共振（magnetic resonance imaging，MRI），通氣/灌注（ventilation/perfusion，V/Q）掃描、肺血管造影檢查等的結(jié)果，上傳的資料將由專門的CTEPH專家小組進(jìn)行討論并給出專業(yè)的意見。需要注意的是，專家團(tuán)隊(duì)給出的意見僅是建立在影像學(xué)及病歷資料的基礎(chǔ)上，由于專家團(tuán)隊(duì)無法直接見到患者并進(jìn)行現(xiàn)場評(píng)估，因此其給出的建議僅能提供一定的參考。外科醫(yī)生還是需要根據(jù)患者的實(shí)際情況及自身的經(jīng)驗(yàn)決定最終的治療方案。鑒于PEA要求外科醫(yī)生必須有足夠的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，術(shù)者在評(píng)估患者手術(shù)可行性時(shí)必須充分考慮自身情況及手術(shù)技術(shù)水平。

1.3 手術(shù)安全性評(píng)估 對(duì)于病變范圍手術(shù)可觸及（即技術(shù)上可行）的患者，PEA是改善其遠(yuǎn)期預(yù)后的最佳治療手段。不過，需要重視的是，手術(shù)也伴隨著相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括心臟大血管外科手術(shù)的常規(guī)風(fēng)險(xiǎn)及PEA的特定風(fēng)險(xiǎn)，如肺再灌注損傷（約10%的患者發(fā)生［13］）等。因此，在評(píng)估患者PEA可行性時(shí)應(yīng)充分考慮患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。PEA可行性評(píng)估要考慮的一般因素包括：年齡、身體狀況、可能導(dǎo)致手術(shù)失敗的嚴(yán)重合并癥，如嚴(yán)重的肺實(shí)質(zhì)病變等。通過右心導(dǎo)管檢查獲取患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)也是PEA安全性評(píng)估的重要部分［3，21］。雖然術(shù)前高 PVR（＞ 1 000～1 200 dyn?s?cm-5）與術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［12，16-17］，但高PVR患者的手術(shù)獲益也最大，這類患者往往能夠獲得更顯著的PVR改善［12，17］。因此，高PVR并不是PEA的禁忌證［12，16］。但需要警惕的是，若患者術(shù)前PVR較高，同時(shí)手術(shù)可剝脫的血栓性物質(zhì)相對(duì)較少，則提示存在較嚴(yán)重的微血管病變［22-23］，是術(shù)后持續(xù)性或復(fù)發(fā)性肺動(dòng)脈高壓的危險(xiǎn)因素，但即便如此，對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的手術(shù)團(tuán)隊(duì)來說，其也不是PEA的絕對(duì)禁忌證［24］。綜上所述，CTEPH患者術(shù)前評(píng)估最重要的環(huán)節(jié)在于規(guī)范的右心導(dǎo)管檢查，準(zhǔn)確判斷患者病變范圍是否手術(shù)可及以及患者血栓負(fù)荷是否與PVR升高程度相匹配。鑒于PEA是目前CTEPH患者唯一可行的根治性治療方案及治愈機(jī)會(huì)，對(duì)于病變范圍手術(shù)可及且預(yù)期PVR能夠降至正常水平的患者，PEA沒有絕對(duì)禁忌證。

1.4 特殊類型患者的手術(shù)選擇 近年來，隨著圍術(shù)期死亡率的下降和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的增長，越來越多的CTEPH專家團(tuán)隊(duì)愿意為重度肺動(dòng)脈高壓和遠(yuǎn)端病變患者進(jìn)行手術(shù)［18，25-26］。有明確的慢性血栓栓塞但在休息狀態(tài)時(shí)肺血流動(dòng)力學(xué)接近正常的患者也被認(rèn)為是CTEPH的一種特殊類型［3］。其中一部分患者的mPAP高于健康人群，但低于CTEPH的診斷閾值［27-28］。目前，缺乏合適的術(shù)語來描述這種情況，在沒有肺動(dòng)脈高壓的情況下將這類患者診斷為CTEPH顯然是不合適的，因此來自劍橋大學(xué)的團(tuán)隊(duì)使用癥狀性慢性血栓栓塞性疾病（chronic thromboembolic disease，CTED）來定義這部分患者［6］。關(guān)于癥狀性CTED患者的治療目前仍存在爭議，可以考慮進(jìn)行手術(shù)以改善癥狀，并改善顯著的V/Q不匹配，但也有學(xué)者支持定期隨訪及保守治療［29］。關(guān)于癥狀性CTED的治療決策，最重要的是要權(quán)衡手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，并與患者進(jìn)行充分的溝通［27］。即使患者沒有任何癥狀，恢復(fù)閉塞的肺血管床灌注也是有益的（如可以消除患者剩余肺功能突然喪失的風(fēng)險(xiǎn)）。在某些有經(jīng)驗(yàn)的中心，已經(jīng)開始為某些選定的癥狀性CTED患者進(jìn)行PEA，以求改善患者癥狀，并預(yù)防潛在的慢性肺實(shí)質(zhì)損傷和繼發(fā)性小血管病變發(fā)生［30-31］。

2 手術(shù)預(yù)后

2.1 血流動(dòng)力學(xué)及心功能改善 大部分患者PEA后血流動(dòng)力學(xué)能夠恢復(fù)至正常或接近正常水平。UCSD統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，PEA 術(shù) 后 患 者 P VR 由 術(shù) 前 的 7 00～800 dyn?s?cm-5降 至 2 50 dyn?s?cm-5，下降了約 6 5%［18，32］。其他 P EA 后 明顯改善的參數(shù)還包括mPAP（由46 mm Hg降至26 mm Hg［18］）和中位6 min步行距離（由362 m增加至459 m［32］）。PEA后多數(shù)患者的心功能能夠明顯改善，美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA）分級(jí)由術(shù)前的Ⅲ～Ⅳ級(jí)改善為Ⅰ～Ⅱ級(jí)［23］，同時(shí)生活質(zhì)量也明顯提高［27］。血流動(dòng)力學(xué)的改善是迅速的，但是心臟結(jié)構(gòu)和功能的改善（逆重塑）通常需要更長的時(shí)間［33］。

2.2 圍術(shù)期死亡及預(yù)測因子 影響PEA患者預(yù)后的因素眾多，包括病程、CTEPH手術(shù)團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)、術(shù)前PVR、患者身體狀況、NYHA分級(jí)、合并癥及血栓的分布等［10，17-18，28］。在較大的PEA中心，隨著技術(shù)的進(jìn)步及經(jīng)驗(yàn)的積累，目前院內(nèi)死亡率通常＜5%［20］。

在目前已知的因素中，較高的術(shù)前PVR可能與圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［12，17，34］。在 U CSD，術(shù)前 P VR ＞ 1 000 dyn?s?cm-5患 者 圍 術(shù) 期 死 亡 率 為 4 .1%， 而 P VR ＜ 1 000 dyn?s?cm-5患者圍術(shù)期死亡率只有1.6%［18］。國際CTEPH注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)顯示，術(shù)前PVR＞1 200 dyn?s?cm-5的患者圍術(shù)期死亡率約是 P VR為400～800 dyn?s?cm-5患者的 3 倍［32］。不過，需要再次強(qiáng)調(diào)是，高PVR患者往往能夠獲得更大的血流動(dòng)力學(xué)改善及生存獲益。PVR＞1 200 dyn?s?cm-5的患者如果同時(shí)合并右心衰竭及遠(yuǎn)端病變，則手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極高，需要在經(jīng)驗(yàn)豐富的中心進(jìn)行手術(shù)，而手術(shù)成功的關(guān)鍵是確保清除足夠多的血栓［12］。術(shù)前體力活動(dòng)明顯受限也是圍術(shù)期死亡的高危因素之一，且與術(shù)后殘余肺動(dòng)脈高壓相關(guān)［32，35］。

2.3 術(shù)后殘余肺動(dòng)脈高壓 即便手術(shù)成功，仍有將近1/3的患者術(shù)后可能出現(xiàn)持續(xù)性（或殘余）肺動(dòng)脈高壓［36-38］。殘余肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生機(jī)制包括：（1）經(jīng)驗(yàn)不足的外科醫(yī)生無法完整清除遠(yuǎn)端病變；（2）近端病變患者并發(fā)小血管病變［17，39］。殘余肺動(dòng)脈高壓的確切發(fā)生率目前尚不清楚，因?yàn)樵S多中心并不會(huì)常規(guī)地對(duì)PEA后患者進(jìn)行右心導(dǎo)管測壓。此外，目前國際上對(duì)殘余肺動(dòng)脈高壓也沒有一致的定義［17］。

殘余肺動(dòng)脈高壓仍然是PEA后早期并發(fā)癥和死亡的最重要原因。在國際CTEPH注冊(cè)研究中，16.7%的患者術(shù)后出現(xiàn)殘余肺動(dòng)脈高壓，且此部分患者的圍術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯升高［32］。同樣，在UCSD，出現(xiàn)殘余肺動(dòng)脈高壓（PVR＞500 dyn?s?cm-5）和無殘余肺動(dòng)脈高壓（PVR ＜ 5 00 dyn?s?cm-5）的患者總死亡率分別為10.3%和0.9%［18］。

2.4 遠(yuǎn)期結(jié)果 根據(jù)現(xiàn)有研究報(bào)道，PEA后患者1年生存率約為90%，5年生存率約為80%，6～10年生存率約為70%［9，40-41］。在一項(xiàng)英國進(jìn)行的隨訪項(xiàng)目中，PEA后患者5年生存率為92.5%，其結(jié)果顯示患者只要能夠順利度過圍術(shù)期，往往能夠獲得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后［42］。來自國際CTEPH注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)顯示，PEA后患者1年生存率為93%，2年生存率為91%，3年生存率為89%，明顯高于未接受手術(shù)的患者［10］。最近我國一項(xiàng)多中心、前瞻性研究也得到了相似的結(jié)果，PEA后患者1、3、5、8年的生存率分別為92.6%、89.6%、87.5%和80.2%，PEA是CTEPH患者生存的獨(dú)立預(yù)測因素［43］。郭婷婷等［44］對(duì)279例未合并易栓癥的CTEPH患者進(jìn)行隨訪，隨訪中位時(shí)間為24個(gè)月，隊(duì)列的總生存率為91.2%，與既往報(bào)道結(jié)果［9，40-41］基本一致。

在接受PEA的患者中，死亡風(fēng)險(xiǎn)與患者術(shù)前NYHA分級(jí)高、右心房壓高、腫瘤病史、肺動(dòng)脈高壓靶向藥物的橋接治療、手術(shù)并發(fā)癥及同期進(jìn)行其他心臟手術(shù)密切相關(guān)［10］。英國的一項(xiàng)研究成功地追蹤了880例PEA后患者的生存狀況，這些患者在接受PEA后進(jìn)行了完整的隨訪，結(jié)果表明，mPAP、右心房壓和PVR高、心臟指數(shù)低與術(shù)后長期生存率呈負(fù)相關(guān)［9］。此外，來自歐洲CTEPH注冊(cè)研究的數(shù)據(jù)顯示，女性與CTEPH長期生存呈正相關(guān)〔校正后的危險(xiǎn)比為0.66，95%CI（0.46，0.94）〕［45］。而中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院的一項(xiàng)最新研究表明，對(duì)于老年CTEPH患者而言，貧血是其預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［46］。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，所有診斷CTEPH的患者應(yīng)充分進(jìn)行PEA可行性評(píng)估。對(duì)于病變范圍手術(shù)可及且預(yù)期PVR能夠降至正常水平的患者，PEA沒有絕對(duì)禁忌證。CTEPH患者接受PEA治療，其血流動(dòng)力學(xué)及心功能可以明顯改善，且遠(yuǎn)期生存率優(yōu)于未接受PEA治療的患者。但是，術(shù)前較高的mPAP、PVR以及心功能較差等是圍術(shù)期死亡及遠(yuǎn)期預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。對(duì)于此類患者，需加強(qiáng)圍術(shù)期管理及術(shù)后定期隨訪。對(duì)于癥狀性CTED患者的手術(shù)治療，仍然需要進(jìn)一步研究來明確其遠(yuǎn)期預(yù)后，而對(duì)于無癥狀性CTED患者的治療需進(jìn)一步探討。PEA后仍有部分患者存在殘余肺動(dòng)脈高壓，其定義目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)其原因仍待進(jìn)一步研究。

作者貢獻(xiàn)：劉展、劉曉鵬進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)/資料收集、整理，并撰寫、修訂論文；林凡、鄭夏負(fù)責(zé)文獻(xiàn)/資料收集；孫光進(jìn)行文章的可行性分析；甄雅南、劉鵬負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。