免疫性卵巢早衰中西醫(yī)診療進(jìn)展

高寧珂，王克華，閆 姝

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，山東 濟(jì)南250011)

卵巢早衰(Premature ovarian failure，POF)是一種常見的婦科疾病，指女性在40歲以前出現(xiàn)閉經(jīng)、雌激素水平降低以及卵泡刺激素>40 IU/L。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)、經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)等癥狀；還可能出現(xiàn)因雌激素水平低下表現(xiàn)出的圍絕經(jīng)期癥狀，其具體表現(xiàn)為潮熱出汗、生殖道干澀、灼熱感等。POF的發(fā)病因素很多，如遺傳、免疫、感染、環(huán)境等，其中免疫因素被認(rèn)為是影響POF的重要因素之一，調(diào)查顯示10%～30%的POF患者患有自身免疫性疾病，其中超過30%的患者存在有免疫功能異常[1]。免疫因素在POF的作用不容小覷，本文分析和總結(jié)了可能與POF相關(guān)免疫學(xué)因素，就POF的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療方法進(jìn)行論述。

1 免疫學(xué)病因

1.1 自身抗體與POF

1.1.1 抗透明帶抗體透明帶(ZPAb)是一種由3種糖蛋白組成的，包繞著卵母細(xì)胞及著床前孕卵的非細(xì)胞性明膠樣酸性糖蛋白膜。透明帶是自身免疫性POF的重要抗原決定簇。POF患者外周血中的卵巢自身抗體是特異性的，ZPAb具有穩(wěn)定透明帶結(jié)構(gòu)的作用，在致病因子和交叉抗原刺激機(jī)體而引發(fā)透明帶抗原變性時，ZPAb與透明帶的結(jié)合，掩蓋了透明帶上的特異性精子受體，使卵子失去與精子結(jié)合的能力；同時體內(nèi)的輔助細(xì)胞對會其進(jìn)行識別，從而使ZPAb影響透明帶的功能，導(dǎo)致卵泡發(fā)育不良，出現(xiàn)排卵障礙、卵泡萎縮或過早排卵等現(xiàn)象[2]。

1.1.2 抗卵巢抗體：抗卵巢抗體(AOAb)是卵巢組織經(jīng)過創(chuàng)傷、感染等刺激下轉(zhuǎn)變的可識別抗原，此時機(jī)體通過識別轉(zhuǎn)變的卵巢組織而產(chǎn)生抗卵巢抗體。AOAb主要針對于產(chǎn)生甾類激素的細(xì)胞，其主要通過干擾卵泡細(xì)胞分泌激素，從而阻礙卵泡的發(fā)育與成長，使卵泡出現(xiàn)成熟前閉鎖，導(dǎo)致排卵障礙[3]。AOAb陽性是卵巢損傷的特異性標(biāo)志，POF患者外周血中AOAb陽性率高達(dá)59%[4]。AOAb主是引起免疫性不孕不育的重要影響因素。

1.1.3 抗甲狀腺抗體：甲狀腺疾病是POF并發(fā)的自身免疫性疾病中最常見的，其中12%～33%患有甲狀腺疾病[5]。抗甲狀腺抗體(ATA)陽性是自身免疫性甲狀腺疾病的主要表現(xiàn)，如甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體。在趙罌等[6]研究中發(fā)現(xiàn)卵巢儲備功能下降組血清中ATA的濃度顯著高于卵巢儲備功能正常組，且卵泡液中甲狀腺抗體濃度與血清中濃度相關(guān)，從而提示卵巢是ATA的活動場所，且對卵母細(xì)胞有損害作用。2016年歐洲生殖與胚胎協(xié)會出臺指南，指出甲狀腺自身免疫是免疫性卵巢功能不全最常見的免疫性疾病。

1.1.4 抗核抗體：抗核抗體(ANA)是一組將自身真核細(xì)胞的各種成分脫氧核糖核蛋白、DNA、可提取的核抗原和RNA等作為靶抗原的自身抗體。ANA是自身抗體重要組成部分，其可穿透細(xì)胞膜進(jìn)入活細(xì)胞，繼而中斷卵母細(xì)胞有絲分裂進(jìn)程，使DNA合成受阻，產(chǎn)生抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，從而影響早期胚胎細(xì)胞分裂和卵母細(xì)胞的成熟[7]。

1.1.5 抗心磷脂抗體：抗心磷脂抗體(aPL)是一種包括血小板、內(nèi)皮細(xì)胞膜上心磷脂等靶抗原抗體，其與免疫系統(tǒng)有著密切的聯(lián)系，當(dāng)與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用時，會損傷到血管內(nèi)皮；如果卵巢血管出現(xiàn)病變，卵巢供血將會減少，可直接影響卵細(xì)胞的生長、發(fā)育。

1.1.6 其他與卵巢儲備功能下降相關(guān)的自身抗體：自身免疫性阿迪森病的女性中類固醇細(xì)胞抗體陽性(StCA)者有早期卵巢功能不全的風(fēng)險。此外，與卵巢儲備功能下降相關(guān)的自身抗體還包括有抗DNA抗體、抗腎上腺皮質(zhì)抗體、抗胰腺抗體等抗體。但這些抗體的具體的抗原靶點(diǎn)也不明確，致使卵巢儲備功能下降的原因和機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

1.2 細(xì)胞因子與POF

1.2.1 腫瘤壞死因子：腫瘤壞死因子(TNF-α)是一種非糖基化蛋白，主要通過免疫細(xì)胞產(chǎn)生，是一種由內(nèi)毒素誘導(dǎo)的經(jīng)典細(xì)胞因子，少量的TNF-α可調(diào)節(jié)人體免疫細(xì)胞。顆粒細(xì)胞具有支持卵泡發(fā)育、分泌激素等重要作用，其增殖凋亡與卵泡的發(fā)育及閉鎖密切相關(guān)。TNF-α在排卵前可促進(jìn)卵泡前卵泡顆粒細(xì)胞生長、抑制其分化；排卵后促進(jìn)黃體顆粒細(xì)胞凋亡。沈璐等[8]研究表明，TNF-α對顆粒細(xì)胞凋亡具有顯著的促進(jìn)作用，隨著機(jī)體的衰老，卵巢組織中產(chǎn)生的TNF-α也明顯增多。

1.2.2 巨噬細(xì)胞移動抑制因子：巨噬細(xì)胞移動抑制因子(MIF)是一種常見的淋巴細(xì)胞免疫因子，具有生長因子、細(xì)胞因子、酶以及激素等的所有特性,是一種多效能蛋白分子，在炎癥與細(xì)胞免疫反應(yīng)中起著重要的關(guān)聯(lián)作用。MIF不僅能夠?qū)罨木奘杉?xì)胞游走產(chǎn)生抑制作用、對淋巴細(xì)胞產(chǎn)生激活作用、對腫瘤細(xì)胞起到殺傷的作用等，同時還能夠?qū)奘杉?xì)胞等產(chǎn)生多種促炎因子產(chǎn)生誘導(dǎo)作用。有研究[9]顯示，MIF在自身免疫性DOR中起重要作用，在MIF陽性組中，與自身免疫性卵巢炎相關(guān)的CD8+T明顯升高。

1.2.3 TGF-β：TGF-β是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分泌的，具有免疫調(diào)節(jié)功能的細(xì)胞因子，在卵泡膜細(xì)胞、卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞中均有表達(dá)。TGF-β在卵泡的生長、發(fā)育、閉鎖，卵細(xì)胞的成熟方面有重要的作用[10]。李振淼等[11]研究發(fā)現(xiàn)TGF-β對卵巢功能有重要的調(diào)節(jié)作用，包括竇卵泡募集、甾體激素生成、卵泡發(fā)育、排卵發(fā)生以及后續(xù)的黃素化過程。TGF-β下降可致卵泡發(fā)育障礙、卵泡過度閉鎖，從而促進(jìn)了POF的發(fā)生。

1.2.4 其他與卵巢儲備功能下降相關(guān)的細(xì)胞因子：除上述的細(xì)胞因子外，其他與免疫性卵巢儲備功能下降的細(xì)胞因子還有白細(xì)胞介素、干擾素，以及輔助性T細(xì)胞分泌的IFN-γ、IL-13和IL-17等因子[12]。上述細(xì)胞因子均通過調(diào)節(jié)自身免疫應(yīng)答導(dǎo)致卵巢的免疫反應(yīng)過度形成自身性卵巢炎，這可能是POF的發(fā)病機(jī)制。

1.3 淋巴細(xì)胞亞群

1.3.1 Th1細(xì)胞：Th細(xì)胞的主要表面標(biāo)志是CD4+，初始CD4+T細(xì)胞又可進(jìn)一步分化為Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞。由于CD4+T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子不同以及介導(dǎo)的免疫功能不同，又被分為Th1淋巴細(xì)胞亞群以及Th2淋巴細(xì)胞亞群[13]。Th1細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可參與調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，它的異?；罨徽J(rèn)為是自身免疫性疾病發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。POI患者外周血中Th1細(xì)胞明顯高于正常組，且IFN-γ顯著升高，而IFN-γ是Th1細(xì)胞的細(xì)胞因子，由此提示Th1細(xì)胞亞群誘導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)可致使卵巢儲備功能下降[14]。

1.3.2 Th17細(xì)胞：Th17細(xì)胞是輔助性T細(xì)胞中的一員，IL-7是其分泌的標(biāo)志性細(xì)胞因子。初始CD4+T細(xì)胞可在細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)下，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分泌并釋放IL-7因子，從而參與調(diào)控炎癥性疾病、自身免疫性疾病的發(fā)生。郭葳等[15]研究結(jié)果顯示：POF患者與健康婦女相比Th17細(xì)胞增多，提示POF患者可能處于Th17細(xì)胞增多的炎性狀態(tài)。

1.3.3 Treg細(xì)胞：Treg細(xì)胞屬于CD4+T細(xì)胞亞群之一，具有調(diào)節(jié)天然免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的作用。Treg細(xì)胞通過產(chǎn)生抑制性細(xì)胞因子IL-10和TGF-β調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，參與自身免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)[16]。張于念等[17]研究表明：免疫性POF小鼠Tim-3減少可能會抑制CD4+CD25+Treg細(xì)胞活性，使抑制性細(xì)胞因子TGF-β1分泌減少而炎癥因子IFN-γ分泌增加，從而導(dǎo)致免疫性POF的發(fā)生。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療

2.1 激素補(bǔ)充治療 POF的治療，臨床上多采用激素替代療法來緩解因雌激素缺乏而導(dǎo)致的代謝異常。補(bǔ)充的雌激素具有抑制免疫細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的作用。臨床療效證明：POF前給予激素補(bǔ)充治療者，卵巢功能的恢復(fù)率明顯高于已經(jīng)發(fā)生POF后接受POF激素補(bǔ)充治療者。對于有生育要求的患者，可在激素治療的基礎(chǔ)上加用促排卵治療。

2.2 脫氫表雄酮治療 脫氫表雄酮治療(DHEA)是類固醇激素合成的最重要的代謝中間產(chǎn)物，DHEA可通過增加FSH 受體的表達(dá)和提高顆粒細(xì)胞對 FSH 的敏感性來改善卵巢功能。DHEA還可促進(jìn)卵母細(xì)胞的生長發(fā)育與成熟[18]。

2.3 輔酶Q10 輔酶Q10具有清除自由基、抗細(xì)胞凋亡、減少氧化應(yīng)激、提高免疫力等作用。輔酶Q10的缺乏會加速卵母細(xì)胞的凋亡，輔酶Q10可以修復(fù)卵母細(xì)胞線粒體的基因表達(dá)，進(jìn)而改善線粒體功能，延緩卵母細(xì)胞的凋亡，提高排卵率，改善妊娠結(jié)局。左銀花[19]對進(jìn)行IVF-ET的高齡女性分為實(shí)驗組(輔酶Q10聯(lián)合維生素E)和對照組(維生素E)，結(jié)果證實(shí)輔酶Q10聯(lián)合維生素E可改善其卵巢功能，減少Gn天數(shù)和Gn總量。

2.4 生長激素 生長激素是人類生長發(fā)育過程中的一種重要激素，可調(diào)節(jié)個體代謝功能以及生長發(fā)育，對卵子的發(fā)育成熟和雌激素的合成具有調(diào)節(jié)作用。生長激素在卵泡的發(fā)育過程中，可通過促進(jìn)卵泡顆粒細(xì)胞的增殖與分化，來改善顆粒細(xì)胞雌激素的分泌功能，從而讓卵細(xì)胞更好的發(fā)育。劉博文等[20]的Meta分析指出POR患者在輔助生殖助孕過程中加用生長激素可以提高其臨床妊娠率、獲卵數(shù)、MⅡ期卵母細(xì)胞數(shù)。

2.5 其他治療 對于免疫性POF的治療，臨床尚無確切的治療方案，對于免疫抑制劑的應(yīng)用也存在爭議。由于自身免疫性疾病引起的POF，免疫抑制治療后，卵巢功能應(yīng)該可以恢復(fù)，但由于免疫抑制劑的使用伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床尚未推廣。方劍雄等[21]在研究中表明采用免疫抑制劑及阿司匹林對AOAb及ACA表達(dá)陽性患者予以治療，能夠明顯促進(jìn)患者卵巢功能的恢復(fù)。

3 中醫(yī)學(xué)相關(guān)病因病機(jī)

3.1 腎是根本 《傅青主女科》云:“經(jīng)水出諸腎”。腎之精氣在經(jīng)水的初次來潮和斷絕過程中占著主導(dǎo)地位。腎之精氣的早衰是POF的基本病機(jī)。腎主生殖，如果患者先天不足，腎精匱乏，那么月經(jīng)來潮的物質(zhì)基礎(chǔ)就會缺乏，孕育胎兒的“土壤”就會“貧瘠”，從而出現(xiàn)閉經(jīng)和不孕。正如《傅青主女科》書中所云:“經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”“矧腎氣本虛，又何能盈滿而化經(jīng)水外泄”，表明腎水的早衰涸與女子經(jīng)水的早斷絕密切相關(guān)?，F(xiàn)已有多項研究證實(shí)了腎虛與免疫及代謝功能具有相關(guān)性。在雒曉燕等[22]的研究中發(fā)現(xiàn)腎虛組與健康組在CD4+/CD8+中具有明顯差異，提示腎虛證候的本質(zhì)可能與免疫反應(yīng)有關(guān)。

3.2 與肝脾相關(guān) POF的主要責(zé)之于腎不足，但血儲于肝，精儲于腎，精血一定條件下可彼此互化，精血互生互化形成月經(jīng)的主要物質(zhì)來源，肝腎同居于下焦，腎主收藏，肝主疏泄，一收一疏，協(xié)調(diào)胞宮胞脈氣機(jī)運(yùn)行，藏泄有度，月經(jīng)如時而至，故又有“女子以血為本，肝腎共為先天”之說，所以腎之所病定會波及肝。若患者素性憂郁，致使體內(nèi)肝氣郁結(jié)，可致氣機(jī)不暢，繼而氣滯血瘀，影響氣血下行，最后形成閉經(jīng)。天癸雖為先天之精，但其亦受脾運(yùn)化的精微物質(zhì)的滋養(yǎng)。若脾之氣血虛弱，則經(jīng)血缺少來源，胞宮失去濡養(yǎng)，從而導(dǎo)致閉經(jīng)。故在治療POF時，除了補(bǔ)腎填精外，還應(yīng)健脾疏肝。萬小敏等[23]在研究中發(fā)現(xiàn)肝郁脾虛型抑郁癥大鼠模型的海馬區(qū)TNF-α、IL-6分泌明顯增加，提示肝郁脾虛型可能與炎癥反應(yīng)有關(guān)。

4 中醫(yī)藥輔助治療

4.1 補(bǔ) 腎 腎虛是卵巢早衰的基本病機(jī)，補(bǔ)腎是治療卵巢早衰的基本原則，應(yīng)貫穿治療的始終。中醫(yī)認(rèn)為，機(jī)體免疫功能的低下為正氣的虧虛即腎氣虛，所謂正氣存內(nèi)，邪不可干，免疫性POF應(yīng)責(zé)之于腎氣虛。臨床治療POF多采用補(bǔ)腎經(jīng)典方左歸丸加減，研究[24]發(fā)現(xiàn)左歸丸可通過下調(diào)免疫性細(xì)胞因子IL-6、IL-17水平，抑制AOAb、ZPAb 的產(chǎn)生，減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)卵巢功能的恢復(fù)，進(jìn)而起到治療POF并改善相應(yīng)圍絕經(jīng)期癥狀的作用。在二仙湯聯(lián)合西藥加減辨證治療免疫性POF的研究中發(fā)現(xiàn)，中藥可改善患者T細(xì)胞亞群，促進(jìn)自身免疫功能恢復(fù)，來改善POF患者卵巢功能。

4.2 健脾疏肝 卵巢早衰既從肝脾腎論治，則治療關(guān)鍵在于疏肝活血，補(bǔ)腎健脾。臨床上治療POF多以滋補(bǔ)腎陰為主，健脾疏肝為輔。盧軍等[25]將80例腎虛肝郁型卵巢早衰患者隨機(jī)分為對照組(克齡蒙)和觀察組(滋水疏木法)，治療后發(fā)現(xiàn)兩組患者AMH、E2水平明顯升高，F(xiàn)SH、LH水平顯著降低，且觀察組改善均優(yōu)于對照組。

5 不足與展望

免疫性POF多由免疫性卵巢炎發(fā)展而來，卵巢活檢是免疫性卵巢炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其為侵入操作，常規(guī)不推薦，故臨床上對于免疫性POF的診斷存在困難。現(xiàn)在多數(shù)研究認(rèn)為，POF的發(fā)生與免疫機(jī)制的異常發(fā)生有關(guān)，但有關(guān)其免疫抑制劑的應(yīng)用存在爭議，臨床并未推廣。有關(guān)POF的免疫性治療，臨床多用于明確免疫性疾病引發(fā)的POF患者?，F(xiàn)關(guān)于中醫(yī)中藥治療POF的文獻(xiàn)很多，但有關(guān)中醫(yī)中藥治療免疫性POF的文獻(xiàn)較少，其具體的作用機(jī)制仍需進(jìn)一步的臨床研究。