絲裂霉素治療食管良性狹窄的臨床應(yīng)用進(jìn)展

李純純 陳炳芳 張銀

常州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科（江蘇常州213003）

食管良性狹窄是由多種原因?qū)е碌穆允彻芊悄[瘤性損傷及纖維化從而引起的臨床常見(jiàn)疾病，包括誤服腐蝕性物質(zhì)、放療損傷、食管術(shù)后吻合口狹窄、胃食管反流等［1-2］。隨著近年來(lái)食管癌早期篩查診斷技術(shù)的提高，內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（endoscopi mucosal resection，EMR）以及內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）后的食管狹窄在臨床上更常見(jiàn)。文獻(xiàn)中報(bào)道了大面積食管ESD 術(shù)后狹窄的發(fā)生率為56%～76%，而食管切除術(shù)后吻合口狹窄和食管閉鎖修復(fù)術(shù)后吻合口狹窄發(fā)生率分別為10% ～43%、18% ～50%［3-5］。吞咽困難是食管狹窄的最常見(jiàn)癥狀，當(dāng)狹窄阻塞食管內(nèi)腔的50%以上時(shí)，就會(huì)發(fā)生吞咽困難，常合并嘔吐、反復(fù)食管異物、消瘦，嚴(yán)重影響患者的正常生活［6］。目前食管良性狹窄的治療主要包括：（1）內(nèi)鏡下治療：包括內(nèi)鏡下探條或球囊擴(kuò)張、內(nèi)鏡下支架置入、內(nèi)鏡下狹窄切開(kāi)、局部注射藥物等；（2）外科手術(shù)：通過(guò)手術(shù)繞過(guò)狹窄段重建消化道等。近年來(lái)可用于治療食管良性狹窄的支架主要包括可膨式支架（金屬、塑料或可生物降解支架）、藥物洗脫支架、防移位支架等。支架置入后可能出現(xiàn)胸痛、出血、胃食管反流、支架移位或者脫落、組織增生、再狹窄、食物嵌頓等并發(fā)癥。故臨床上不將支架置入作為食管良性狹窄的一線治療方法［7-8］。大多數(shù)良性狹窄的患者經(jīng)數(shù)次內(nèi)鏡下擴(kuò)張即可達(dá)到長(zhǎng)期緩解，因此內(nèi)鏡下擴(kuò)張為臨床首選治療方案，但對(duì)于頑固性狹窄的患者，其再狹窄率高，反復(fù)擴(kuò)張易增加穿孔及出血風(fēng)險(xiǎn)。

絲裂霉素（mitomycin C，MMC）是一種從鏈霉菌中分離提取的細(xì)胞周期非特異性抗生素，具有抗腫瘤和抗增殖雙重作用。絲裂霉素作為一種DNA 烷化劑，可以產(chǎn)生氧自由基/烷基化物和交聯(lián)DNA，抑制DNA 合成，以殺死腫瘤細(xì)胞?？捎糜谥委熚赴?、結(jié)直腸癌、胰腺癌、膀胱癌、淋巴瘤等各類型的腫瘤［9-11］。另一方面，局部應(yīng)用絲裂霉素在傷口愈合過(guò)程中能夠抑制成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)成纖維細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗纖維化的作用［12］。有研究表明絲裂霉素通過(guò)抑制DNA 依賴性RNA 合成來(lái)減少成纖維細(xì)胞膠原蛋白的合成；也可以在細(xì)胞周期的G1 和S 期后期抑制細(xì)胞增殖。近年來(lái)，絲裂霉素常被用于眼科手術(shù)、呼吸道、尿道或胃腸道（食管、直腸、肛門(mén)等）的瘢痕形成［13-16］。2002年有研究首次報(bào)道了局部使用絲裂霉素治療食管狹窄的病例［17］。自此之后相關(guān)研究及報(bào)道逐漸增多，然而，其使用方法及濃度在不同報(bào)道中卻差別很大。因此，本文對(duì)絲裂霉素在食管良性狹窄中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 腐蝕性食管狹窄

兒童誤服腐蝕性物質(zhì)后容易引起腐蝕性食管狹窄，這類狹窄一般病變范圍大且長(zhǎng)度較長(zhǎng)，易形成頑固性食管狹窄，需要在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)進(jìn)行重復(fù)治療。反復(fù)擴(kuò)張不僅給兒童及父母帶來(lái)心理、生活及經(jīng)濟(jì)方面的影響，還會(huì)增加穿孔風(fēng)險(xiǎn)。如療效差則需行胃造瘺或手術(shù)重建消化道。

腐蝕性食管狹窄的形成一般分為3 個(gè)階段：（1）腐蝕性物質(zhì)攝入后1 ～4 d 發(fā)生急性壞死及形成血栓；（2）3 ～12 d 潰瘍及肉芽組織形成；（3）3 周后為損傷愈合期，食管狹窄逐漸形成［18］。作為狹窄治療的輔助手段，絲裂霉素可通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞增殖、減少膠原蛋白生成，降低狹窄復(fù)發(fā)率。

TüRKYILMAZ 等［19］構(gòu)建大鼠腐蝕性食管狹窄模型，并于狹窄部位滴注不同濃度的絲裂霉素，通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析羥脯氨酸（HP）、狹窄指數(shù)、組織病理學(xué)評(píng)分和體重變化等指標(biāo)，表明絲裂霉素預(yù)防腐蝕性食管狹窄與劑量相關(guān)，較高濃度（0.4 mg/mL）絲裂霉素可有效抑制纖維化、改善狹窄。BUSTAMANTE 等［20］對(duì)比了大鼠腐蝕性損傷后應(yīng)用絲裂霉素（0.1 mg/mL）的不同時(shí)間點(diǎn)與狹窄組織病理學(xué)的關(guān)系，結(jié)果表明：在食管損傷早期應(yīng)用絲裂霉素可有效預(yù)防狹窄發(fā)生。

在過(guò)去的十余年，許多文章都提到了絲裂霉素對(duì)腐蝕性食管狹窄的治療作用。2019年RASHED等［21］的研究中對(duì)23 例反復(fù)擴(kuò)張的腐蝕性食管狹窄患者局部應(yīng)用絲裂霉素（0.1 mg/mL），分別通過(guò)棉條預(yù)先裝入連接內(nèi)鏡末端靜脈曲張結(jié)扎帶的標(biāo)準(zhǔn)帽浸潤(rùn)或使用注射針局部噴灑絲裂霉素的方法，結(jié)果顯示：對(duì)于患有腐蝕性食管狹窄的患者，局部應(yīng)用絲裂霉素安全有效并可減少擴(kuò)張次數(shù)。同年WISHAHY 等［22］對(duì)17 例腐蝕性食管狹窄患兒進(jìn)行的前瞻性研究中，在4 個(gè)象限局部注射絲裂霉素（每組最大劑量1 mL，濃度1 mg/mL），研究結(jié)果支持絲裂霉素防止狹窄再形成的假設(shè)，而且肌內(nèi)注射比局部應(yīng)用效果更佳。

絲裂霉素用于食管長(zhǎng)段狹窄同樣是有益及安全的。2015年EL-ASMAR 等［23］對(duì)21 例局部應(yīng)用絲裂霉素（0.5 mg/mL）治療食管長(zhǎng)段狹窄（狹窄長(zhǎng)度＞3 cm）的患者進(jìn)行研究，平均擴(kuò)張次數(shù)為5.5 次，完全治愈率66.6%，結(jié)果表明輔助應(yīng)用絲裂霉素后可有效降低治療平均擴(kuò)張次數(shù)，提高成功率。2018年GHOBRIAL 等［24］的研究同樣證明局部應(yīng)用絲裂霉素是治療長(zhǎng)段難治性食管狹窄的有效藥物且治愈率是單純內(nèi)鏡下擴(kuò)張的兩倍。

綜上，各項(xiàng)研究均證明絲裂霉素的應(yīng)用可明顯改善腐蝕性食管狹窄。

2 食管術(shù)后吻合口狹窄

食管狹窄的另一常見(jiàn)病因是食管部分切除或食管修復(fù)術(shù)后吻合口狹窄。狹窄造成的吞咽困難嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、支架置入等方法可有效緩解食管狹窄程度，改善進(jìn)食梗阻，但反復(fù)擴(kuò)張?jiān)斐傻膿p傷是吻合口惡變的高危因素。

術(shù)后吻合口良性狹窄多發(fā)生在食管癌根治術(shù)后1年。2015年本中心對(duì)內(nèi)鏡下擴(kuò)張聯(lián)合注射絲裂霉素、地塞米松及單純擴(kuò)張治療食管狹窄的研究［25］中，涉及了48 例食管癌、胃癌術(shù)后吻合口狹窄患者，結(jié)果表明聯(lián)合注射絲裂霉素安全有效，療效優(yōu)于注射地塞米松及單純擴(kuò)張。

食管吻合口狹窄也是先天性食管閉鎖（esophageal atresia，EA）修復(fù)術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一。在2018年MADADI-SANJANI 等［26］回顧性分析了2 個(gè)中心共9 例EA 術(shù)后吻合口反復(fù)狹窄并接受內(nèi)鏡擴(kuò)張+絲裂霉素（分別為1、0.5 mg/mL）治療的病例，結(jié)果顯示：與單純擴(kuò)張的歷史病例相比，聯(lián)合使用絲裂霉素并沒(méi)有減少狹窄緩解所需擴(kuò)張次數(shù)。這可能與制備絲裂霉素濃度、EA類型、狹窄長(zhǎng)度、胃食管反流等因素有關(guān)。而在2017年DIVARCI等［27］的研究表明局部應(yīng)用絲裂霉素對(duì)EA 修復(fù)術(shù)后吻合口狹窄具有積極作用，但應(yīng)對(duì)絲裂霉素劑量及應(yīng)用方式進(jìn)行更多研究。2019年LEY 等［28］一項(xiàng)回顧性研究中涉及25 例EA 術(shù)后吻合口狹窄患者，研究表明三個(gè)因素可能加強(qiáng)絲裂霉素應(yīng)用的成功：包括單一狹窄、短狹窄和Ⅲ型食管閉鎖。

3 放療后食管狹窄

頭頸部或食管惡性腫瘤放療后，可繼發(fā)放射性黏膜炎癥，受放射部位的食管壁纖維化，彈性喪失，形成放療后的食管狹窄。隨訪中發(fā)現(xiàn)，原病變部位相比正常組織受到處方放射量照射更易發(fā)生食管狹窄［29-30］。

2007年ZUR 等［31］報(bào)道了1 例右咽旁間隙橫紋肌瘤放化療后食管上段狹窄的病例，該患者反復(fù)擴(kuò)張無(wú)效，在第3 次球囊擴(kuò)張后予內(nèi)鏡下注射曲安奈德（10 mg）、絲裂霉素（1 mg/mL）治療，在33 個(gè)月的隨訪期中患者吞咽困難癥狀完全緩解，可接受正常飲食，生存質(zhì)量明顯改善。在GILLESPIE等［32］對(duì)11 例頭頸部腫瘤放療后食管狹窄病例的回顧性研究中，狹窄部位內(nèi)鏡擴(kuò)張后局部應(yīng)用絲裂霉素（0.5 mg/mL）5 min。19 個(gè)月隨訪過(guò)程中，患者飲食基線、MDADI 吞咽困難評(píng)估均顯著改善，且未出現(xiàn)明顯并發(fā)癥，研究提示絲裂霉素對(duì)放療后食管狹窄有效。但2019年GUSMON-OLIVEIRA等［33］對(duì)3 例頭頸部腫瘤放化療后食管狹窄患者注射絲裂霉素的前瞻性研究中，僅1 例患者獲得部分成功，其中出現(xiàn)了劇烈的頸部疼痛和潰瘍進(jìn)展等不良事件。這可能與以下原因有關(guān)：狹窄復(fù)雜并伴有多次擴(kuò)張、重復(fù)注射導(dǎo)致絲裂霉素累積、應(yīng)用絲裂霉素于損傷黏膜附近的正常黏膜后沒(méi)有沖洗防止泄漏。

放療后食管狹窄相關(guān)研究樣本量小且隨訪時(shí)間有限，需要進(jìn)一步研究確定應(yīng)用絲裂霉素是否比單純擴(kuò)張具有更多益處。

4 EMR/ESD 術(shù)后食管狹窄

近年來(lái)ESD 及EMR 在早期食管癌的治療中發(fā)揮重要作用，具有微創(chuàng)、整體切除率高等優(yōu)點(diǎn)。但術(shù)后狹窄風(fēng)險(xiǎn)較高，尤其是病變累及范圍＞75%管周時(shí)，狹窄發(fā)生率可達(dá)70% ～90%，若全管周黏膜缺損，則術(shù)后狹窄的發(fā)生率高達(dá)100%［34-36］。

2012年MACHIDA 等［37］對(duì)5 例因淺表食管癌ESD 術(shù)后發(fā)生食管狹窄的患者進(jìn)行了前瞻性研究，其狹窄在反復(fù)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張術(shù)（EBD）后仍難以治療。研究者使用了球囊擴(kuò)張加局部黏膜下注射絲裂霉素（0.5 mg/mL）的方法，1 ～2 個(gè)療程即可改善患者吞咽困難，研究證明EBD 及局部黏膜下絲裂霉素注射聯(lián)合使用對(duì)于ESD 術(shù)后難治性食管狹窄是可行和安全的。2014年WU 等［38］建立了內(nèi)鏡下食管黏膜切除術(shù)（EEM）后豬食管黏膜狹窄模型，并對(duì)比了內(nèi)鏡下多點(diǎn)注射絲裂霉素、常山酮（halofuginone，Hal）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor β3，TGF-β3）改善食管狹窄情況，結(jié)果表明絲裂霉素在預(yù)防狹窄方面最有效，其中低劑量（0.5 mg/10 mL）53.6%，高劑量（5 mg/10 mL）35 %。2015年本中心對(duì)74 例內(nèi)鏡球囊擴(kuò)張聯(lián)合絲裂霉素（10 mg/mL）或地塞米松（5 mg/mL）多點(diǎn)肌層注射治療食管狹窄患者進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明應(yīng)用絲裂霉素可延長(zhǎng)患者無(wú)吞咽困難時(shí)間，并減少重復(fù)擴(kuò)張的頻率［39］。2017年張婭等［40］的研究中17 例ESD 術(shù)后狹窄患者絲裂霉素治療后狹窄部位直徑由（0.26 ± 0.14）cm 增至（1.07 ± 0.12）cm，結(jié)果表明內(nèi)鏡擴(kuò)張聯(lián)合切開(kāi)及局部注射絲裂霉素可增加食管直徑，改善吞咽困難等臨床癥狀。

5 絲裂霉素并發(fā)癥

絲裂霉素是一種抗腫瘤藥物，并發(fā)癥多數(shù)與劑量有關(guān)，主要包括骨髓抑制、惡心嘔吐和組織潰瘍、壞死、增生不良等，發(fā)生率較低。對(duì)多數(shù)輕微并發(fā)癥來(lái)說(shuō)，對(duì)癥治療即可解決。多數(shù)人體研究中未報(bào)道黏膜損傷及穿孔發(fā)生。但在張婭等［40］的研究中有2 例ESD 術(shù)后狹窄患者注射絲裂霉素4 周后出現(xiàn)食管瘺。WU 等［38］的豬模型動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，1 只高劑量絲裂霉素動(dòng)物因食道穿孔而死亡。GUSMON-OLIVEIRA 等［33］研究中，3 例頭頸部腫瘤放化療后食管狹窄患者均出現(xiàn)了不同程度的頸部疼痛和潰瘍加重，其中1 例患者在第一次注射絲裂霉素5 個(gè)月后死于注射部位的出血性潰瘍。這些并發(fā)癥產(chǎn)生的原因無(wú)法區(qū)分，不能排除內(nèi)鏡擴(kuò)張引起。

2010年VEEN等［41］對(duì)局部應(yīng)用絲裂霉素的文章進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，其中納入了46 項(xiàng)研究，共538 例患者，結(jié)果顯示僅19 例患者（3.53%）報(bào)道副作用，其余均無(wú)系統(tǒng)性副作用、骨髓抑制等報(bào)道，短期隨訪結(jié)果安全性高。同時(shí)研究表明局部應(yīng)用絲裂霉素后連續(xù)生理鹽水沖洗傷口可以減少周圍黏膜損傷、預(yù)防瘢痕形成。在眼科手術(shù)中使用絲裂霉素隨訪12年后，沒(méi)有惡性腫瘤或內(nèi)皮細(xì)胞病變的病例報(bào)道［42］。在MACHIDA 等［37］研究中未觀察到局部組織損傷或全身性骨髓抑制，但1 例患者在ESD后13 個(gè)月檢測(cè)到淺表食管癌，不能排除病變受絲裂霉素影響的可能性。LEY 等［28］在患有腐蝕性食管狹窄的兒童應(yīng)用絲裂霉素隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)1 例胃部化生，但無(wú)法確定是絲裂霉素引起的還是由腐蝕性病變或反復(fù)擴(kuò)張引起的。目前絲裂霉素是否具有致癌性尚無(wú)定論。接受絲裂霉素治療的食管狹窄患者需進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及定期內(nèi)鏡活檢。

6 絲裂霉素應(yīng)用的局限性

絲裂霉素的應(yīng)用技術(shù)尚無(wú)規(guī)范，不恰當(dāng)?shù)氖褂每赡茉斐烧ｐつそM織損傷或?qū)е轮委熓?。使用浸透絲裂霉素棉片為多數(shù)研究的首選方法。也有研究證報(bào)道了局部注射絲裂霉素的方法。MACHIDA等［37］將絲裂霉素局部注射到黏膜下層，而ZHANG 等［39］認(rèn)為病變處的黏膜層已被瘢痕組織取代，因此注射針的深度達(dá)到食管肌層組織，結(jié)果顯示局部注射藥物沒(méi)有引起食管壁的壞死及其他不良反應(yīng)。目前已有報(bào)道Nelaton 導(dǎo)管、微孔球囊導(dǎo)管、多孔噴霧導(dǎo)管等［24，43-44］新技術(shù)的使用，但相關(guān)研究較少，尚不能證明其臨床有效性。

絲裂霉素的使用濃度及時(shí)間尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前無(wú)確切數(shù)據(jù)研究證明絲裂霉素局部應(yīng)用的最佳劑量。當(dāng)絲裂霉素濃度為0.1 mg/mL時(shí)，對(duì)培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞具有抗增殖作用；當(dāng)濃度為＞0.3 mg/dL時(shí)，對(duì)培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞具有殺傷作用［45］。絲裂霉素多為藥劑師在治療開(kāi)始前新鮮制備，濃度在0.1 ～2 mg/mL 之間。根據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，不同劑量的成功率或并發(fā)癥沒(méi)有太大差異。但基于細(xì)胞培養(yǎng)、動(dòng)物和臨床研究，絲裂霉素的最常用劑量為0.4 mg/mL。仍需具體研究比較不同濃度和劑量的絲裂霉素的治療效果和安全性。另一方面暴露時(shí)間也影響絲裂霉素療效。各項(xiàng)研究中局部應(yīng)用絲裂霉素的持續(xù)時(shí)間在1 ～5 min 不等。從目前的文獻(xiàn)來(lái)看，不能得出更高的濃度和（或）更長(zhǎng)的使用時(shí)間會(huì)導(dǎo)致更好臨床效果的結(jié)論，需要臨床進(jìn)一步研究。

目前關(guān)于絲裂霉素應(yīng)用的研究樣本量小、隨訪期短，后續(xù)需要更大樣本量的前瞻性研究來(lái)確定絲裂霉素最佳應(yīng)用方法、最佳劑量、濃度和暴露持續(xù)時(shí)間，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間以確定有無(wú)遠(yuǎn)期并發(fā)癥。

綜上所述，局部應(yīng)用絲裂霉素對(duì)于食管良性狹窄或單純擴(kuò)張治療無(wú)效的頑固性食管狹窄患者來(lái)說(shuō)是安全有效的。但絲裂霉素的最佳濃度、給藥方式和時(shí)間有待臨床進(jìn)一步研究。