新型冠狀病毒肺炎治療藥物及其作用機(jī)制概述

劉淑磊，劉 衛(wèi)

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19，簡(jiǎn)稱新冠肺炎）于2020 年在全世界的大流行給藥物治療的有效性提出了前所未有的挑戰(zhàn)。 目前臨床采用支持治療加抗病毒藥物聯(lián)合對(duì)癥治療以及中藥制劑進(jìn)行干預(yù)，取得了明顯效果，但防疫形勢(shì)依然嚴(yán)峻。 從年初到現(xiàn)在，國(guó)家衛(wèi)生健康委已經(jīng)7 次更新形成了8 個(gè)版本的新冠肺炎診療方案，軍隊(duì)隨后也公布了相應(yīng)的診療方案，各方都在不斷探索選用高效低毒的藥物以形成更加有效的治療方案。 筆者以抗疫期間在武漢泰康同濟(jì)醫(yī)院的藥學(xué)實(shí)踐為基礎(chǔ)， 結(jié)合文獻(xiàn)，對(duì)目前臨床使用的主要治療藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為合理使用現(xiàn)有藥物治療新冠肺炎提供有益的參考。

1 新冠肺炎治療藥物現(xiàn)狀

1.1 阿比多爾阿比多爾是一種具有免疫增強(qiáng)作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，是目前唯一的血凝素抑制劑，用于治療流感病毒等引起的上呼吸道感染。 其作用機(jī)制是通過(guò)抑制血凝素抑制病毒在宿主細(xì)胞表面的吸附、內(nèi)吞、融合等過(guò)程，將病毒攔截在宿主細(xì)胞外， 從而阻止病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，對(duì)RNA 病毒的作用較DNA 病毒的作用更顯著。 此外， 阿比多爾還可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素，還能調(diào)節(jié)增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。 阿比多爾在胃腸道內(nèi)吸收，半衰期為15.7 h，在組織內(nèi)的濃度高于血漿中濃度，提示該藥物有較強(qiáng)的組織親和性。 該藥通過(guò)肝代謝，經(jīng)膽汁排泄入腸，通過(guò)糞便排出體外。

在10～30 μmol 濃度下， 阿比多爾可有效抑制冠狀病毒活性，也抑制病毒對(duì)細(xì)胞的病變效應(yīng)。 阿比多爾在國(guó)家衛(wèi)生健康委新型冠狀病毒肺炎診療方案第六版中被列為治療藥物。 根據(jù)目前臨床經(jīng)驗(yàn)［1］，新冠肺炎疑似和確診者應(yīng)該盡快盡早用阿比多爾治療，早期治療效果比較好，且多見(jiàn)與其他抗病毒藥聯(lián)用［2］。 該藥常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，絕大部分患者可以耐受。 此外，孕婦以及哺乳期婦女、嚴(yán)重腎功能不全者需慎用，有竇房結(jié)病變或功能不全的患者慎用。65 歲以上老年人用藥的安全性尚不明確。

1.2 磷酸氯喹和羥氯喹對(duì)氯喹和羥氯喹抗病毒作用的重視是在這次新冠疫情暴發(fā)之后。 但此前研究表明［3］，氯喹對(duì)多種動(dòng)物的寨卡病毒感染有良好的抑制作用，能降低病毒載量，降低感染病毒的小鼠死亡率。氯喹由于喹啉環(huán)上具有的7-氯結(jié)構(gòu)與病毒DNA 鳥(niǎo)嘌呤上的2-氨基接近， 因而能插入病毒DNA 中，阻止DNA 復(fù)制進(jìn)而阻止核酸轉(zhuǎn)錄。磷酸氯喹作為抗瘧老藥，在市場(chǎng)流通已久，除了先天性葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏的患者（引起溶血） 禁用外，該藥其他不良反應(yīng)如對(duì)心臟的抑制作用可能導(dǎo)致心律失常甚至致死性的阿斯綜合征等也都十分清楚，故氯喹已收入國(guó)家衛(wèi)生健康委最新診療方案之中。 但由于此次感染新冠肺炎的人群特別是老年人群多具有可導(dǎo)致心律失常的基礎(chǔ)疾病，更加重了使用氯喹的風(fēng)險(xiǎn)，所以在使用時(shí)也應(yīng)謹(jǐn)慎。

與氯喹相比，不良反應(yīng)主要是中樞興奮和視物模糊，罕見(jiàn)對(duì)心臟的不良反應(yīng)，因而適用于有心臟基礎(chǔ)疾病的新冠肺炎患者。 軍隊(duì)版的診治方案中收錄的是羥氯喹而不是氯喹，但衛(wèi)健委第八版診療方案明確提出不推薦使用羥氯喹。

此外，在武漢抗疫后期，文獻(xiàn)報(bào)道羥氯喹聯(lián)合阿奇霉素治療新冠肺炎有顯著療效。 阿奇霉素本身無(wú)抗病毒作用，其抗菌機(jī)制是阻斷核糖體50 s 亞基抑制細(xì)菌蛋白合成，一直以來(lái)用于治療衣原體支原體和細(xì)菌性肺炎，由于有臨床證據(jù)表明阿奇霉素能改善肺炎癥狀， 所以此次用來(lái)治療新冠肺炎。 但2020 年4 月以后又有報(bào)道認(rèn)為，這種聯(lián)用可加重阿奇霉素原有的心臟不良反應(yīng)［4］，如Q-T 間期延長(zhǎng)和心室尖端扭轉(zhuǎn)，所以衛(wèi)健委第八版診療方案不推薦羥氯喹與阿奇霉素的聯(lián)用。

1.3 利巴韋林利巴韋林作為一種廣譜強(qiáng)效的抗病毒藥物， 屬于合成核苷類藥物， 對(duì)許多DNA 和RNA 病毒具有明顯抑制作用。其主要用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎的治療。 國(guó)家衛(wèi)生健康委新型冠狀病毒肺炎診療方案的前三版中建議的利巴韋林日劑量高達(dá)6 g， 由此可能引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)如溶血性貧血不容忽視，在治療前后及治療中都要頻繁監(jiān)測(cè)血紅蛋白，難以在臨床上廣泛使用。 隨后幾版的診療方案中降低了利巴韋林的用量建議，但抗病毒療效也會(huì)隨之降低。 總體來(lái)看，抗疫期間的利巴韋林用量不大。

1.4 干擾素干擾素（IFN）常用于病毒性疾?。ㄈ缫腋危┖湍[瘤的治療，分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型。 Ⅰ型干擾素如IFN-α 和IFN-β， 是用于抗病毒治療的主要類型；Ⅱ型干擾素即IFN-γ，由活化后的T 細(xì)胞分泌產(chǎn)生；Ⅲ型干擾素為IFN-λ，較少使用。 IFN作為廣譜抗病毒藥物，本身并無(wú)抗病毒活性，但可以促進(jìn)主要組織相容性復(fù)合體I 抗原的表達(dá)， 增加病毒抗原在感染細(xì)胞表面呈現(xiàn)，增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)病毒感染細(xì)胞的識(shí)別，還可以干擾病毒包膜與宿主膜融合抑制多種胞膜病毒的感染， 此外IFN 還通過(guò)免疫調(diào)節(jié)增強(qiáng)包括B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的特異細(xì)胞毒作用，遏制病毒的侵襲過(guò)程。

國(guó)家衛(wèi)生健康委新冠肺炎診療方案第三四五六版都提出，可使用α-干擾素（成人每次500 萬(wàn)U或相當(dāng)單位， 加入滅菌注射用水2 ml， 霧化吸入2次/d）來(lái)提高患者呼吸道黏膜的病毒清除效果。需要注意的是，我國(guó)尚無(wú)α-干擾素專用霧化制劑，臨床使用時(shí)需用注射劑品種包括重組人干擾素-α1b（IFN-α1b）、重組人干擾素-α2a（IFN-α2a）或重組人干擾素-α2b （IFN-α2b） 霧化吸入。 其中，IFNα1b 基因由侯云德院士于20 世紀(jì)80 年代從健康中國(guó)人臍血白細(xì)胞中獲得，是中國(guó)人機(jī)體主要抗病毒的干擾素亞型。 IFN-α2 的基因主要來(lái)源于白種人，黃種人的IFN-α2b 是α2 型干擾素的優(yōu)勢(shì)等位基因，所以IFN-α2b 制劑也常用。 干擾素霧化吸入使藥物直接從呼吸道進(jìn)入體內(nèi)直達(dá)肺泡，在肺組織藥物含量高，作用直接迅速［5］，適用于合并呼吸窘迫綜合征的患者。 此外，通過(guò)肌肉或皮下給藥，可促進(jìn)肺部病變的吸收，縮短患者的住院時(shí)間，減少糖皮質(zhì)激素用量［6］。

ω-干擾素和α 干擾素一樣是一種糖蛋白，氨基酸序列與α 干擾素約有60%的同源性， 人的ω-干擾素有與α 類干擾素相比，在抗病毒和抗腫瘤方面相似或活性更好。2003 年非典時(shí)期，重組人ω-干擾素被批準(zhǔn)用于預(yù)防非典型肺炎，在此次新冠肺炎抗疫中，其鼻噴劑也被用于密切接觸者預(yù)防給藥。

1.5 洛匹那韋/利托那韋洛匹那韋/利托那韋（Lopinavir/ritonavir，LPV/r） 是利托那韋和洛匹那韋聯(lián)合組成的復(fù)方制劑，是人類免疫缺陷病毒HIV 的蛋白酶抑制劑。 LPV/r 在既往的臨床實(shí)踐中顯示出較好的抗嚴(yán)重急性呼吸窘迫綜合征（SARS）病毒的作用， 而此次新型冠狀病毒與SARS 病毒具有高度一致性，而且其結(jié)構(gòu)中還至少包括了四個(gè)與HIV 相似的結(jié)構(gòu)因此LPV/r 被用于臨床治療。 洛匹那韋的作用為抑制HIV 的Gag-Pol 聚蛋白分裂，利托那韋則作用于病毒的天冬氨酰蛋白酶，抑制HIV 蛋白酶使該酶無(wú)法處理Gag-Pol 聚蛋白的前體［7］。 二者共同作用， 使病毒復(fù)制的最終結(jié)果為非成熟形態(tài)的HIV 顆粒，不具有再生能力，從而降低HIV 病毒載量。 利托那韋還可作為洛匹那韋的增強(qiáng)劑，利托那韋通過(guò)抑制細(xì)胞色素P450（CYP）3A，增加洛匹那韋半衰期，從而增加了洛匹那韋的藥動(dòng)學(xué)［8］，故臨床經(jīng)常聯(lián)用，稱為克力芝。 此次抗疫中湖北衛(wèi)生健康委給武漢各醫(yī)院都裝備了克力芝，但使用時(shí)應(yīng)注意與其相關(guān)的腹瀉、惡心、嘔吐、肝功能損害等不良反應(yīng)。

1.6 托珠單抗托珠單抗（tocilizumab）是重組人源化抗白介素6（IL-6）受體單克隆抗體，主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。 國(guó)家衛(wèi)生健康委新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）提出 “增加‘托珠單抗’用于免疫治療”。 Lancet 雜志報(bào)道了19 例新冠肺炎病例的研究資料，指出細(xì)胞因子風(fēng)暴（也叫炎癥風(fēng)暴）是促使新冠肺炎輕癥向危重癥轉(zhuǎn)化，以及危重患者死亡的重要原因［9］。 托珠單抗屬于抗白介素-6受體類藥物， 可阻斷新冠肺炎的炎癥風(fēng)暴的產(chǎn)生，從而達(dá)到治療效果［10］。 2020-02-28，3000 多支進(jìn)口的托珠單抗連夜冷鏈空運(yùn)到武漢， 分發(fā)到火神山、雷神山、泰康同濟(jì)等10 家新冠肺炎?？漆t(yī)院，用于重癥患者的救治，該藥用藥指標(biāo)是IL-6 大于15 的新冠肺炎重癥患者。 鑒于有的發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng)和肺炎以外的感染，所以臨床使用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，用藥后效果的回顧性研究現(xiàn)正在進(jìn)行中。

1.7 輔助用藥除了吸氧、 呼吸機(jī)、ECMO 等生命支持和康復(fù)者血漿以外， 輔助用藥對(duì)改善新冠預(yù)后， 避免輕癥向危重癥轉(zhuǎn)化等也有十分重要的意義。 這些藥物有：免疫增強(qiáng)劑如胸腺法新、免疫球蛋白；腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)劑如蛋白粉、脂肪乳；鎮(zhèn)咳平喘祛痰藥如多索茶堿、溴己新；抗氧化藥如維生素C、還原性谷胱甘肽；癥狀改善藥如糖皮質(zhì)激素等。 需要指出的是，鑒于2003 年SARS 救治過(guò)程中大劑量使用糖皮質(zhì)激素沖擊導(dǎo)致股骨頭壞死發(fā)生的教訓(xùn)，這次在新冠救治中對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用都持十分謹(jǐn)慎的態(tài)度，加之這次抗疫中可選用的藥物供應(yīng)充足及時(shí)，所以糖皮質(zhì)激素的用量限制在3～5 d，最長(zhǎng)不超過(guò)10 d。

2 中草藥和中成藥制劑使用現(xiàn)狀

在新冠肺炎預(yù)防和救治的過(guò)程中，中草藥煎劑和中成藥制劑被普遍使用，用藥量和用藥療程達(dá)到了對(duì)患者和對(duì)醫(yī)務(wù)人員的全覆蓋。 按照中醫(yī)專家的處方，藥劑科為輕癥病區(qū)（方艙）、感染病區(qū)和重癥病區(qū)提供的中藥煎劑各不相同， 常用的草藥有黃芪、黃芩、柴胡、貫眾、連翹、杏仁等，恢復(fù)期的患者還用了人參等補(bǔ)益藥。湖北省發(fā)布的由生黃芪10 g、炒白術(shù)10 g、防風(fēng)10 g、貫眾10 g、金銀花10 g、佩蘭10 g、陳皮6 g 組方的七味湯又稱二號(hào)方，可用于預(yù)防給藥和輕癥新冠肺炎的治療。 來(lái)源于麻杏石甘湯、射干麻黃湯、小柴胡湯和五苓散組合而成的成方清肺排毒湯由麻黃、杏仁、生石膏、桂枝、澤瀉、豬苓、白術(shù)、茯苓、柴胡、黃芩、姜半夏、生姜、紫苑、冬花、射干、細(xì)辛、山藥、枳實(shí)、陳皮、藿香、炙甘草組成基礎(chǔ)方，適用于輕癥、普通型和重型新冠肺炎的治療， 對(duì)中醫(yī)分型不同的病人需以此方為依據(jù)加減，辨證論治。

連花清瘟曾在多年前的病毒性流感治療中取得了不錯(cuò)的效果， 這次對(duì)COVID-19 也有較好療效。 其有效成分主要是連翹、金銀花、炙麻黃等，普遍用于治療流行性感冒， 其主要功效是清瘟解毒，宣肺卸熱。 而臨床前藥理試驗(yàn)，證明該品可對(duì)多種病毒性、細(xì)菌感染有抑制作用［11］，對(duì)于新冠肺炎患者，有較好的改善發(fā)熱、咳嗽、乏力等癥狀的作用，臨床觀察顯示，治療7 d 之后，患者三種癥狀消失率分別為80.0%、75.7%、76.7%［12］。 連花清瘟膠囊是國(guó)家衛(wèi)生健康委診療方案第四版推薦的中藥治療新冠肺炎的重要藥物。

血必凈注射液是和連花清瘟膠囊一同被中國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于新冠肺炎治療的中成藥。 不同的是，血必凈可用于重癥和危重癥的救治。 血必凈由紅花、赤芍、川芎、丹參、當(dāng)歸等有效成分組成，起活血化瘀的作用，可改善重癥和危重癥患者的癥狀。

3 新冠肺炎治療藥物進(jìn)展

新冠肺炎疫情暴發(fā)以來(lái)， 經(jīng)國(guó)家FDA 批準(zhǔn)有數(shù)百種藥物進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，隨著疫情緩解，大部分藥物又退出了臨床試驗(yàn)。 其中，瑞德西韋和法匹拉韋是在國(guó)外證明有效，又在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的兩個(gè)抗病毒藥。

3.1 瑞德西韋瑞德西韋（Remdesivir），又名倫地西韋， 是一種具有抗病毒活性的核苷酸類似物前藥，可抑制依賴RNA 的RNA 合成酶，由此抑制病毒在人體細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制繁殖。2020-04-11，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM） 發(fā)表了關(guān)于瑞德西韋治療新冠肺炎的首個(gè)臨床研究結(jié)果的論文［13］，結(jié)果顯示：在53 例來(lái)自不同國(guó)家的嚴(yán)重和危重新冠肺炎患者中，瑞德西韋為68%（36 例）的患者帶來(lái)臨床改善。但值得注意的是，在安全性方面，約60%（32 例）的患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。23%（12 例）的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，另有7 名患者在接受瑞德西韋治療后死亡，包括6 名接受有創(chuàng)通氣的患者和1 名接受無(wú)創(chuàng)氧氣支持的患者。 在此之前，國(guó)內(nèi)有部分新冠肺炎患者使用了瑞德西韋， 但由于也是沒(méi)有對(duì)照組，療效難以評(píng)價(jià)。 在國(guó)內(nèi)開(kāi)展的瑞德西韋治療新冠肺炎的臨床試驗(yàn)于4 月中旬停止。

3.2 法匹拉韋法匹拉韋（Favipiravir）是病毒RAN聚合酶抑制劑，能抑制病毒的RNA 聚合酶活性，改變病毒RNA 結(jié)構(gòu)，抑制病毒復(fù)制。 所以，法匹拉韋對(duì)所有RNA 結(jié)構(gòu)的病毒都有一定的抑制作用。 研究表明，法匹拉韋能有效抑制流感病毒、埃博拉病毒、諾如病毒、黃熱病病毒、腸病毒等。

新近，體內(nèi)外研究都證實(shí)法匹拉韋對(duì)新冠病毒有明確的抑制作用。 業(yè)已完成的臨床試驗(yàn)表明，法匹拉韋治療新冠顯示出良好的療效，能有效阻斷輕型、普通型新冠向重型轉(zhuǎn)化。

法匹拉韋自2014 年在日本上市后［14］，未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，且在新冠肺炎患者的救治過(guò)程中也未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。 研究結(jié)果顯示，在病毒轉(zhuǎn)移方面， 法匹拉韋治療組患者病株轉(zhuǎn)移與對(duì)照組相比，轉(zhuǎn)移時(shí)間、中位值明顯縮短；在胸部影像學(xué)改善方面， 與對(duì)照組相比， 改善率分別為91.43%和61.22%。 結(jié)果表明［15］，法匹拉韋用于新冠普通型在治療結(jié)束時(shí)的臨床恢復(fù)率、退熱時(shí)間、咳嗽緩解時(shí)間上均顯著優(yōu)于對(duì)照組。 普通型患者在治療期間的輔助氧療或無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣率顯著低于對(duì)照組。 因此， 法匹拉韋在新冠肺炎治療中必將發(fā)揮重要作用。

綜上所述，至今還沒(méi)有一種公認(rèn)的能在體內(nèi)高效殺滅CoV-19 的新冠治療特效藥物［16］。 目前臨床治療方案是包括預(yù)防用藥、抗病毒用藥、中西醫(yī)結(jié)合用藥、恢復(fù)期患者血漿以及對(duì)癥處理和生命支持在內(nèi)的綜合治療。 新冠肺炎治療藥物的篩選正在持續(xù)進(jìn)行。