孟魯司特聯(lián)合維生素D制劑對支氣管哮喘患兒肺功能、氧化-抗氧化失衡和生活質(zhì)量的影響

章成偉，林瑾

(麗水市婦幼保健院，浙江麗水 323000)

支氣管哮喘是兒科常見的呼吸道Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，是一種由肥大細胞、嗜酸粒細胞以及淋巴細胞介導(dǎo)的氣道炎癥性疾病。哮喘患兒表現(xiàn)出反復(fù)發(fā)作的胸悶、咳嗽、氣急和喘息，對患兒生長發(fā)育、身心健康和日常生活質(zhì)量造成嚴重影響[1]。臨床中如何加強哮喘病情的控制，改善肺功能，提高患兒生活質(zhì)量已成為臨床關(guān)注的重點。《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[2]中建議給予吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)治療是關(guān)鍵和基礎(chǔ)，同時輔以白三烯受體拮抗劑(LTRA)治療則能提高臨床療效，改善患者預(yù)后[3]。部分患兒采用長期的綜合和規(guī)范化方案治療后哮喘控制情況仍不甚理想，且肺功能和生活質(zhì)量的改善仍達不到臨床預(yù)期。近些年研究調(diào)查表明，支氣管哮喘患兒普遍存在一種維生素D不足或缺乏狀態(tài)，維生素D不足或缺乏不僅增加呼吸道感染和哮喘發(fā)生率，還能夠誘發(fā)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，加速氣道重塑和高反應(yīng)性，不利于患兒預(yù)后[4-5]。本研究觀察了孟魯司特聯(lián)合維生素D制劑對支氣管哮喘患兒肺功能、氧化-抗氧化失衡和生活質(zhì)量的影響，為臨床治療提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016年9月至2018年2月我院收治的支氣管哮喘患兒95例，按隨機數(shù)表法分為2組。觀察組48例，男27例，女21例；年齡6～12(8.86±2.20)歲；支氣管哮喘病程0.6～5(2.39±0.86)年；哮喘病情分級為輕度21例、中度27例。對照組47例，男24例，女23例；年齡 6～12(8.79±2.32)歲；病程0.8～5(2.46±0.92)年；哮喘病情分級為輕度19例、中度28例。兩組患兒性別、年齡、病程、病情分級比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

納入標準：(1)年齡≥6歲，診斷符合《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年版)》[2]相關(guān)標準；患兒均為輕中度哮喘發(fā)作。輕度發(fā)作：自覺癥狀較輕，走路時出現(xiàn)氣短，能平臥，能連續(xù)交談、可伴輕度的煩躁和焦慮、呼吸頻率加快，脈搏略增快，可聞及散在的呼氣末哮鳴音，吸入短效β2受體激動劑(SABA)后的最大呼氣峰流量(PEF)占正常預(yù)計值>80%。中度發(fā)作：說話后氣短氣促、喜坐位、說話斷續(xù)、情緒煩躁或焦慮，可見三凹征，可聞及明顯哮鳴音，呼吸頻率加快、脈率增加,吸入SABA后PEF占正常預(yù)計值60%～80%。(2)兒童哮喘控制測試(C-ACT)評分<20分。(3)患兒家屬簽署知情同意書，并經(jīng)過我院倫理委員會批準。(4)納入研究前 4周未接受β2受體激動劑、糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑(LTRA)、免疫調(diào)節(jié)劑和維生素D制劑。

排除標準：重度哮喘發(fā)作或危重患兒，支氣管擴張，氣胸，先天性支氣管發(fā)育不良，嚴重肝腎功能障礙，自身免疫系統(tǒng)疾病，造血系統(tǒng)疾病，智力發(fā)育不良或不能配合完成相關(guān)檢查，過敏體質(zhì)，高鈣、磷血癥，佝僂病。

1.2 治療方法

兩組患兒均接受常規(guī)治療，包括止咳化痰、吸氧、解痙平喘等，并給予ICS布地奈德氣霧劑治療，每次吸入100～200 μg(1～2吸)，每日1～2次。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉咀嚼片4 mg/d，治療8周；觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予維生素D滴劑(青島雙鯨藥業(yè)有限公司，國藥準字H20113033，每粒400 U)，每次1～2粒，每天1次，療程8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 維生素D水平測定 兩組患兒均在治療前后抽取靜脈血5 mL，離心15 min(2 000 r/min)取血清放置于 -80 ℃ 冰箱中保存待測，本研究中以檢測25(OH)D水平代表機體維生素D水平，采用雙抗體夾心法測定(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)。

1.3.2 兒童哮喘控制測試(C-ACT)評分 記錄兩組患兒治療前后C-ACT分級和評分情況，C-ACT評分應(yīng)用于4～12歲的兒童，是評價患兒近1個月的哮喘控制情況，其中<20分為控制不良，20～24分為基本控制，25分為完全控制[6]。

1.3.3 肺功能指標 治療前后采用美國Sensor Medics公司生產(chǎn)的6200型肺功能儀檢查相關(guān)肺功能指標包括第1秒用力呼氣容積(FEV1)、FEV1/FVC、呼氣峰流速值(PEF)和呼氣高峰流量(PEFR)。

1.3.4 氧化-抗氧化相關(guān)指標 兩組患兒治療前后抽取靜脈血，其中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)采用采用分光光度法檢測，丙二醛(MDA)采用硫代巴比妥酸法測定，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.3.5 生活質(zhì)量評定 采用中文版兒童生命質(zhì)量哮喘特異性量表(PedsQL)實施評定，該量表適用于5～12歲的兒童，共包括4個維度：癥狀相關(guān)問題、擔心相關(guān)問題、治療相關(guān)問題、溝通相關(guān)問題。各個維度得分為所涉及條目總分除以條目數(shù)；量表總分為所回答所有條目分值總和除以回答的條目數(shù)。分值越高表示生命質(zhì)量越高[7]。

1.3.6 不良反應(yīng) 記錄兩組患兒治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后血清25(OH)D水平的比較

兩組患兒治療前血清25(OH)D水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后觀察組血清25(OH)D水平較治療前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.934，P<0.05)；對照組治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.873，P>0.05)。治療后觀察組血清25(OH)D水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒治療前后血清25-(OH)D水平比較

2.2 兩組患兒治療前后C-ACT分級和評分情況比較

兩組患兒治療前C-ACT分級和評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患兒C-ACT分級和平均分值均較治療前增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(治療組Z=8.376、t=9.445，對照組Z=7.314、t=8.275，P均<0.05)；觀察組治療后C-ACT分級和平均分值均高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患兒治療前后C-ACT分級、平均分值比較

2.3 兩組患兒治療前后肺功能指標比較

兩組患兒治療前肺功能指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒治療后FEV1、FEV1/FVC、PEF、PEFR均較治療前提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組治療后以上指標均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后肺功能指標的比較

2.4 兩組治療前后氧化-抗氧化指標比較

兩組治療前氧化-抗氧化指標比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后血清SOD、GSH-Px水平較治療前升高，MAD水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后SOD、GSH-Px水平高于對照組，且MAD水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

2.5 兩組患兒治療前后生活質(zhì)量比較

兩組患兒治療前生活量表評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組患兒治療后中文版PedsQL量表中癥狀相關(guān)問題、治療相關(guān)問題、擔心相關(guān)問題溝通相關(guān)問題、總評分均較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，觀察組治療后以上評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表5 兩組治療前后氧化-抗氧化指標的比較

表6 兩組治療前后中文版PedsQL量表評分比較 分

2.6 兩組不良反應(yīng)情況比較

觀察組出現(xiàn)2例輕微的胃腸道反應(yīng)，2例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%；對照組出現(xiàn)2例輕微的胃腸道反應(yīng)，1例頭痛，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%。兩組患兒對這些輕微的不良反應(yīng)均能耐受，不影響治療過程，兩組不良發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.259，P>0.05)。

3 討論

兒童支氣管哮喘患病率呈逐年增加的趨勢，相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國支氣管哮喘患者中約有30%為12歲以下的兒童。哮喘已經(jīng)成為危害兒童身心健康和生活質(zhì)量常見的呼吸道疾病之一[8]。該病本質(zhì)屬于一種氣道炎癥性疾病，嗜酸粒細胞、淋巴細胞和肥大細胞等炎癥細胞聚集在氣道黏膜，并釋放大量炎細胞介質(zhì)如白三烯、組胺、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)等，從而誘發(fā)氣道高反應(yīng)性，可逆性的氣流受限和氣道重塑[2]。隨著對哮喘發(fā)病機制的研究，有研究報道機體中氧化-抗氧化系統(tǒng)失衡導(dǎo)致的氧化應(yīng)激與哮喘的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[9]。正常情況下機體內(nèi)氧化與抗氧化系統(tǒng)保持在動態(tài)平衡狀態(tài)，致病因素會打破兩者平衡(氧化能力增強，抗氧化防御力量減弱)，從而誘發(fā)機體氧化應(yīng)激，大量氧自由基生成導(dǎo)致重要臟器組織的脂質(zhì)過氧化損傷。SOD和GSH-Px是機體重要的抗氧化酶，是清除組織內(nèi)過多的氧自由基的關(guān)鍵力量；MAD是機體脂質(zhì)過氧化損傷的代謝物，是反映氧化應(yīng)激程度和氧化能力的重要指標[10]。有研究顯示，哮喘患者血清SOD和GSH-Px可顯著降低，而MAD水平則顯著增高，提示了氧化應(yīng)激參與了其發(fā)病，而大量氧自由基是引起氣道黏膜損傷，黏膜炎性水腫，氣道重構(gòu)的重要的因素[10]。此外，氧化應(yīng)激亦能夠通過激活核因子-κB(NF-κB)信號通路，誘導(dǎo)大量炎性細胞因子參與氣道高反應(yīng)性和氣道痙攣[11]。因此，積極促進機體氧化-抗氧化恢復(fù)平衡，抑制氧化應(yīng)激，對改善哮喘患兒預(yù)后十分重要。

如何加強哮喘病情控制，改善肺功能，提高生活質(zhì)量是治療兒童哮喘的基本目標。目前在吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)治療基礎(chǔ)上給予LTRA受到臨床的青睞。孟魯司特屬于一種新型的LTRA，可特異性地與患兒氣道中的白三烯受體相結(jié)合，從而阻斷白三烯誘發(fā)的氣道炎癥反應(yīng)和高反應(yīng)性[12]；還能夠促進Th1/Th2平衡，阻斷IL-6和TFN-α等炎癥因子合成而發(fā)揮免疫炎癥調(diào)節(jié)作用，對肺功能起到有效保護作用[13]。另有研究認為，孟魯司特屬于非激素類抗炎藥，可抑制淋巴細胞、嗜酸粒細胞和單核巨噬細胞活化，減少此類炎性細胞釋放過氧化物和氧自由基，具有抗炎、抗氧化功能[14]。該藥安全性高，適用于兒童和老年哮喘，在緩解哮喘患兒臨床癥狀、改善患兒預(yù)后方面具有獨特的療效。然而仍有部分患兒哮喘病情控制情況、綜合療效不甚滿意，因此還需要探尋更加行之有效的綜合治療方案。

維生素D是保證兒童生長發(fā)育的必需營養(yǎng)素。維生素D在維持機體免疫穩(wěn)定，促進細胞分化增殖，調(diào)控相關(guān)激素分泌、抗炎抗氧化方面具有重要的作用。目前臨床將25(OH)D應(yīng)用于評價機體維生素D水平，是反映機體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最佳指標[15]。雖然近些年我國兒童營養(yǎng)膳食有了顯著的改善，但是仍普遍存在維生素D不足狀態(tài)[血清25-(OH)D<30 ng/mL]。國內(nèi)的一項關(guān)于0～16歲兒童維生素D營養(yǎng)狀況的大樣本研究[16]顯示，兒童血清25-(OH)D水平僅為(29.63±12.83) ng/mL，維生素D不足或缺乏比例高達60.50%。國外研究顯示，支氣管哮喘患兒中維生素D水平顯著低于正常兒童，且其不足或缺乏比例高達75%[17]。維生素D不足或缺乏不僅增加呼吸道感染和各類肺炎的風(fēng)險，還顯著增加支氣管哮喘的患病風(fēng)險。有研究顯示，維生素D水平與哮喘患兒肺功能密切相關(guān)，其水平越低則患兒大氣道和小氣道功能障礙越顯著[18]。另有研究顯示，維生素D不足或缺乏是哮喘急性發(fā)作和復(fù)發(fā)的重要因素[19]。動物實驗顯示，維生素D水平與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，給予哮喘大鼠補充1,25-(OH)2-D3后，大鼠氣道中嗜酸粒細胞比例、IL-17表達水平顯著降低，且支氣管黏液分泌量顯著減少[20]。另有一項研究顯示，血清維生素D水平越低則支氣管肺泡灌洗液基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MM-9)含量越高，提示了維生素D不足或缺乏參與了氣道重構(gòu)[21]。既往有研究報道顯示，補充維生素D輔助治療兒童咳嗽變異性哮喘具有良好的效果，不僅能夠下調(diào)呼出氣一氧化氮(FeNO)水平，還能改善肺功能，促進患兒康復(fù)，且安全性好[22]。本研究采用維生素D制劑亦取得不錯的療效。補充維生素D可發(fā)揮以下藥理學(xué)功效：(1)維生素D與支氣管黏膜上皮的維生素D受體(VDR)相結(jié)合，從而抑制氣道炎性細胞激活后浸潤、集聚和炎癥介質(zhì)釋放，減輕氣道水腫，抑制氣道痙攣和減輕氣道高反應(yīng)性[23]。(2)維生素D可調(diào)節(jié)Th1/Th2細胞平衡，改善機體免疫功能，提高氣道對病原微生物的抵抗能力，還能夠抑制IgE介導(dǎo)的免疫炎癥反應(yīng)。(3)維生素D可抑制支氣管中成纖維細胞增殖和遷移，維持細胞外基質(zhì)合成-降解平衡，從而抑制氣道重構(gòu)[19]。(4)動物實驗證實，維生素D還可以通過相關(guān)途徑抑制氧化應(yīng)激，提高SOD活性水平，清除氧自由基，保護氣道黏膜上皮細胞[24]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清25(OH)D水平高于對照組；兩組治療后C-ACT分級和平均分值均顯著增高，觀察組治療后C-ACT評分、肺功能均顯著升高，觀察組治療后以上指標均高于對照組；兩組治療后血清SOD、GSH-Px水平顯著升高，MAD水平降低，觀察組治療后以上指標改善情況均優(yōu)于對照組。觀察組治療后生活質(zhì)量高于對照組。兩組不良發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。提示了孟魯司特聯(lián)合維生素D制劑可以有效改善患兒機體維生素D營養(yǎng)狀況，提高肺功能，促進氧化-抗氧化平衡，抑制氧化應(yīng)激，有利于哮喘控制和生活質(zhì)量的提高。兩者可能發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，從多靶點、多途徑發(fā)揮藥理學(xué)作用，從而使患兒獲益最大化。