手性磷酸及其催化的亞胺不對稱反應(yīng)*

曹 瑞，李紅亮

（天津大學 藥物科學與技術(shù)學院，天津 300072）

手性在自然界廣泛存在，在組成生命系統(tǒng)的生物大分子中，自然界中經(jīng)常存在對映異構(gòu)體，例如L-構(gòu)型氨基酸，D-構(gòu)型糖和右旋糖蛋白等。對于生物而言，兩種對映異構(gòu)體表現(xiàn)出的生物活性通常是不同的，甚至是完全相反的[1]。20 世紀50 年代的“沙利度胺”也給了人們一個非常嚴重和重要的警示。讓科學家們開始更加重視對于手性分子和手性藥物的研究，其中手性有機胺化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物和體內(nèi)。特別是由于其通常具有豐富的生物活性，已經(jīng)成為現(xiàn)代有機合成化學和藥物化學中的研究熱點。為此，就近年來手性H3PO4催化的亞胺不對稱反應(yīng)類型特別是亞胺加成反應(yīng)進行綜述。

1 手性H3PO4 簡介

1.1 手性H3PO4 特點

從開發(fā)過程和催化劑類型來看，不對稱催化反應(yīng)可分為以下3 種類型：酶催化，手性金屬絡(luò)合物催化和有機小分子催化。與酶催化和手性金屬配合物催化相比，有機小分子催化是一種不需重金屬的手性有機小分子的直接方法[2]。由于催化效果等類似酶催化，有機小分子催化劑通常被稱為人工酶或酶類似物,催化反應(yīng)所需催化劑量少，催化效果可觀，反應(yīng)無污染，條件溫和。

目前，成熟的催化模式包括：共價鍵催化模式（烯胺催化，亞胺催化，SOMO 催化）和非共價鍵催化模式（離子對催化模式和氫鍵催化模式）。有機催化理論的發(fā)展促進了有機催化劑合成的發(fā)展。經(jīng)過十多年的不斷發(fā)展和突破，它已從復雜分子的最初構(gòu)建擴展到工業(yè)上的實際應(yīng)用。有機小分子催化已逐漸成熟[3]。

手性H3PO4和手性磷酸鹽催化由于其結(jié)構(gòu)特征和出色的對映選擇性而成為科學家的重要分支[4]。首先手性H3PO4具有很強的酸性。在二甲亞砜溶劑中，其pKa 值在2～4 之間[5]。分子中的磷原子呈環(huán)狀結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)周圍的取代基，尤其是手性聯(lián)萘酚骨架的3,3'-位置，使其無法圍繞單鍵自由旋轉(zhuǎn)，形成某種立體結(jié)構(gòu)類型，如果引入不同的取代基，則可以通過稍微改變催化劑的空間立體結(jié)構(gòu)來控制催化反應(yīng)的立體選擇性。從手性磷酸催化劑的結(jié)構(gòu)來看，連接到磷原子上的羥基可作為Br nsted 酸的酸性位點或可與底物形成氫鍵，而雙鍵上的氧原子磷原子還可以作為Lewis 堿提供孤對電子，因此手性磷酸酯是一種雙功能催化劑。

1.2 手性H3PO4 的開端

2004 年，Akiyama 和合作者（圖 1a）[6]報告了 BINOL衍生的手性H3PO4催化的亞胺與甲硅烷基烯酮縮醛的反應(yīng)，并獲得了優(yōu)異的收率和對應(yīng)選擇性。這是首次報道由無金屬手性Br nsted 酸活化的對映選擇性的Minnich 反應(yīng)，這是制備手性β-氨基羰基化合物的有用方法。他們發(fā)現(xiàn)，使用芳族溶劑進行反應(yīng)會得到更高對映選擇性，并且僅在少量Br nsted酸（10 mol%）的存在下足以維持良好至高對映選擇性。在所有產(chǎn)物中，化學收率都非常好。根據(jù)實驗結(jié)果，他們提出了可能的反應(yīng)機理。手性H3PO4的P=O雙鍵氧與亞胺羥基氫形成氫鍵，手性磷酸酯的羥基和亞胺N 形成氫鍵，功能性催化形成九元環(huán)狀中間體亞胺鹽的過渡態(tài)，然后與甲硅烷基醚反應(yīng)以獲得最終目標產(chǎn)物。

在同一時期，Terada 及其同事（圖 1b）[7]報告了一種新的手性磷酸Br nsted 酸結(jié)構(gòu)，它可以通過形成氫鍵來加速Mannich 反應(yīng)的高對映選擇性的形成。他們證明了該催化劑是一個優(yōu)良的催化劑，亞胺可以在Boc 基團的保護下實現(xiàn)乙酰丙酮加成反應(yīng)，從而在溫和條件下在亞胺上合成α-氨基酮。他們還發(fā)現(xiàn)，通過將1-萘基連接到催化劑的3,3'-位可以增加催化的空間位阻，從而使收率高達99%，對映選擇性高達95%。通過兩位科學家的探索，鼓勵我們通過改變催化劑的3,3'-位取代基或結(jié)構(gòu)來提高對映選擇性。

圖1 手性磷酸催化Mannich 反應(yīng)Fig.1 Chiral PA-catalyzed mannich reaction

2 手性H3PO4 催化亞胺的不對稱加成反應(yīng)

2.1 由碳原子親核試劑進攻亞胺不對稱反應(yīng)

在有機化學中，F(xiàn)-C 反應(yīng)是形成新的碳-碳鍵的最常用方法。它廣泛用于有機合成中，并在很長一段時間內(nèi)引起了化學家的關(guān)注。由于有機小分子催化的許多優(yōu)點，化學家對手性H3PO4催化的不對稱F-C 反應(yīng)產(chǎn)生了興趣。對于某些富電子芳環(huán)，可以實現(xiàn)對亞胺，醛或酮，α-β-不飽和醛或酮和烯胺具有高對映選擇性的不對稱F-C 反應(yīng)。2004年，Terada（圖 2a）[8]報告說，呋喃和 N-Boc 亞胺衍生物可實現(xiàn)1,2-氮雜-Friedel-Crafts 反應(yīng)。作為Br nsted 酸的手性H3PO4具有良好的收率，并且描述了較高的ee 值（產(chǎn)率高達96%，ee 值高達97%），并且在該產(chǎn)品中，該產(chǎn)物可以通過氧化裂解而合成呋喃環(huán)成γ-丁烯內(nèi)酯。

圖2 有機催化不對稱氮雜-Friedel-Crafts 烷基化Fig.2 Organocatalytic asymmetric aza-friedel-crafts alkylation

2010 年，Ishihara（圖 2b）[36][9]推測，具有更強Br nsted 酸的堿金屬或堿金屬磷酸鹽配合物可能比手性H3PO4更有效，從而獲得更高對映選擇性的1,3-二羰基化合物。在實驗過程中，他們發(fā)現(xiàn)Terada之前報道的手性H3PO4PA1 在與堿金屬絡(luò)合后并未顯示出較高的ee 值，但有趣的是，與鈣鹽絡(luò)合的手性磷酸酯具有與用硅膠純化的手性H3PO4相似的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)，具有更高空間要求的催化劑PA2 相比以前的催化劑可獲得更好的結(jié)果。確定催化劑后，他們著重研究了用HCl 洗滌的無金屬手性H3PO4的催化作用，并報告說在無金屬存在下，它可以有效催化醛亞胺和各種1,3-二羰基化合物的反應(yīng)。手性H3PO4或手性Ca3（PO4）2。他設(shè)想無論是高純度的無金屬手性H3PO4還是與金屬鐵絡(luò)合的手性磷酸鹽，都將為我們帶來意想不到的驚喜。

當前實現(xiàn)的亞胺加成反應(yīng)更多地受到碳原子的攻擊。 在 2011 年，Terada 及其同事（圖 3）[10]報道了使用亞胺的Hosomi-Sakurai 反應(yīng)可以獲得對映選擇性優(yōu)異的產(chǎn)品。文章以烯三甲基硅烷為原料開發(fā)了一種新的聯(lián)合Br nsted 酸體系，另外的Br nsted酸促進了質(zhì)子向甲硅烷基化手性Br nsted 酸的轉(zhuǎn)移。這是雙酚衍生的H3PO4的新發(fā)現(xiàn)功能，其反應(yīng)與以前開發(fā)的硅親核試劑完全不同。總之，他們證明手性Br nsted 酸催化亞胺與烯丙基和丙基三甲基硅烷的高度對映化學反應(yīng)，這為使用穩(wěn)定硅試劑在不對稱合成中起到了關(guān)鍵作用。

圖3 手性Br nsted 催化的對應(yīng)選擇性Hosomi Sakurai 反應(yīng)Fig.3 Chiral br nsted acid catalysis for enantioselective hosomi sakurai reaction

2.2 由氧原子和硫原子親核試劑進攻亞胺不對稱反應(yīng)

手性N，O-縮醛存在于許多有趣的天然產(chǎn)物和一些重要的藥物結(jié)構(gòu)中，其結(jié)構(gòu)尤其是立體化學在世界上起著重要作用。2008 年，Antilla 的研究小組[11]首次報道，在溫和的反應(yīng)條件下，可以通過簡單的方法以高收率和優(yōu)異的對映體過量進行醇與手性H3PO4加成N-嘧啶的不對稱反應(yīng)，從而制備手性N,O 縮醛。實驗表明，無水醇和溶劑對于實現(xiàn)高對映選擇性是必不可少的。盡管該反應(yīng)具有很強的背景反應(yīng)，但它可以在催化劑存在下主導明顯的背景反應(yīng)，從而為所需產(chǎn)物提供了如此高的對映選擇性。（圖4）合成手性含硫化合物的方法是手性金屬絡(luò)合物或有機催化劑以共軛添加含硫試劑。3 年后，Antilla 及其同事[12]再次證明手性BINOL H3PO4是一種非常有效的不對稱催化劑，能夠在極低的存在下與硫醇和N-酰基亞胺形成手性N，S-乙縮醛。催化劑，具有優(yōu)異的收率和高對映選擇性。該響應(yīng)非常有效，可以提供高度的不對稱感應(yīng)。這是用手性催化劑進行的N，S-縮醛的首次對映選擇性合成。該合成方法具有廣泛的底物，可以使人們獲得新的手性硫化物，并可以用作潛在的具有治療意義的重要結(jié)構(gòu)單元（圖 4）。

圖4 亞胺的不對稱加成反應(yīng)：對應(yīng)選擇性合成N,O 縮醛和N,S 縮醛Fig.4 Catalytic asymmetric addition to imines: enantioselective preparation of chiral N,O-aminals and chiral N,S-acetals

2.3 由氮原子親核試劑進攻亞胺不對稱反應(yīng)

眾所周知，氮親核試劑與亞胺的加成已得到廣泛研究，已經(jīng)通過不對稱加成方法獲得了許多有效的含氮手性化合物，存在于藥物分子和許多生物活性化合物中。盡管對亞胺的加成反應(yīng)已有很長的歷史，但是由于N，N'-乙縮醛的不穩(wěn)定性和潛在的敏感性，其不對稱添加仍在研究中。

長期以來，親核試劑對亞胺的攻擊一直是許多研究小組關(guān)注的焦點，Antilla 的研究團隊[13]首先報道，在手性VAPOL 衍生的磷酸作為催化劑的情況下，實現(xiàn)了不對稱加成氮攻擊亞胺形成N，N 氨基化合物的反應(yīng)。文章提到，在實驗開始時發(fā)現(xiàn)，許多BINOL 骨架催化劑均不能得到良好的反應(yīng)結(jié)果，只有在嘗試了VAPOL 磷酸以實現(xiàn)高收率（高達99%）和高ee 值（高達99%）時才能達到良好的催化效果。結(jié)果表明，手性VAPOL 磷酸可以催化BINOL不能完成的一些不對稱反應(yīng)，其結(jié)構(gòu)特征可以在一定條件下提高反應(yīng)的立體選擇性。此外，他們還嘗試了底物的適用性，這種不對稱反應(yīng)可以在室溫下實現(xiàn)各種磺酰胺攻擊的芳族亞胺。

圖5 鋅-苯酚催化的吲哚及其衍生物的亞胺Fig.5 Addition of indole and derivatives to aldimines catalyzed by Zn-prophenol

盡管手性含N 的烷基化產(chǎn)物本身具有極高的穩(wěn)定性并廣泛存在于合成化學和天然產(chǎn)物中，但它通常存在于環(huán)狀體系中以增強穩(wěn)定性。2017 年，Trost及其同事（圖5）[14]首次報道，鋅-苯酚雙核配合物可以在極溫和的條件下催化吲哚與亞胺的對映體選擇性N- 烷基化，在較高溫度下達到高對映體比率。同時，他們也驚訝地發(fā)現(xiàn)該方法也適用于吲哚及其衍生物，吡咯和咔唑，對于相應(yīng)的N-烷基化產(chǎn)物也可以獲得類似的結(jié)果。吲哚手性N-烷基化產(chǎn)物首次用于進一步的有機轉(zhuǎn)化和藥物化學，從而打開了一個新的窗口。

以往的報道中，沒有報道向酮亞胺中添加胺親核試劑可產(chǎn)生無環(huán)的N，N'- 乙縮醛。 最近，Duan和他的同事們[15]發(fā)表了一種由奎寧衍生的手性尿素催化的酮胺酮芳基胺，其收率很高（78%～99%），對映選擇性也很高（76%～96%ee）。通過進一步優(yōu)化反應(yīng)條件，僅需要催化劑用量的5 摩爾%，在-30℃的MTBE 中，就可以獲得30 多種衍生自芳族胺攻擊靛藍的酮亞胺，在所有情況下都可以獲得令人滿意的結(jié)果。文章提出了使用立體構(gòu)象的可能過渡態(tài)模型。出乎意料的是，他們嘗試了克級反應(yīng)，可以獲得良好的收率和良好的ee 值。

3 手性H3PO4 催化亞胺的對映選擇性還原

盡管已知對酮和烯烴進行選擇性氫化有許多對映選擇性，但是亞胺的對映選擇性還原以獲得手性胺仍然是一個更具挑戰(zhàn)性的項目。

圖6 酸催化亞胺的不對稱氫化反應(yīng)Fig.6 Enantioselective br nsted acid catalyzed organocatalytic reduction of imines br nsted

2005 年，Rueping 及其同事（圖 6）[16]開發(fā)了首個對映選擇性Br nsted 酸催化的亞胺還原反應(yīng)。 他們發(fā)現(xiàn)，當時研究的最多的質(zhì)子酸對于這種不對稱氫化是不好的，因此，他們決定使用手性H3PO4作為催化劑。在篩選催化劑，反應(yīng)溶劑和溫度后，確定最終的最佳反應(yīng)條件。使用二氫吡啶類似物作為氫源和BINOL 磷酸作為催化劑還原酮亞胺，可以使用小的有機分子催化亞胺生成光學活性胺成為一種有前途的化學方法。

4 結(jié)論

手性H3PO4在發(fā)展的過程中實現(xiàn)了很多其他類型催化劑不能實現(xiàn)或不能達到的催化效果，在不對稱催化的歷史上起到了不能替代的作用，這是由于其特殊的化學結(jié)構(gòu)以及合適的酸度能夠很好的控制不對稱反應(yīng)的對應(yīng)選擇性。手性H3PO4催化體系下，實現(xiàn)了對于亞胺的多種反應(yīng)，亞胺的不對稱加成及亞胺的不對稱轉(zhuǎn)移氫化反應(yīng)等。本文概述了手性磷酸催化劑催化亞胺不對稱反應(yīng)的廣泛應(yīng)用，對于亞胺的不對稱反應(yīng)也已經(jīng)實現(xiàn)了多種反應(yīng)類型，但目前應(yīng)用實例還較少，需要后期更加深入的研究作用機理，能夠在保證催化效果的同時擴大反應(yīng)類型。對于手性磷酸催化劑，相信其會在以后的許多反應(yīng)中都能夠得到令人驚喜的成果，發(fā)揮出它的巨大優(yōu)勢。