PBL 教學(xué)模式在臨床試驗(yàn)解讀中的運(yùn)用

高莉，韓東風(fēng)通信作者)

（1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科，江蘇 徐州 221000；2.徐州市中心醫(yī)院 神經(jīng)外科，江蘇 徐州 221000；3.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州臨床學(xué)院 神經(jīng)外科，江蘇 徐州 221000）

0 引言

隨著循證醫(yī)學(xué)（Evidence-Based Medicine，EBM）學(xué)科的發(fā)展，21 世紀(jì)醫(yī)學(xué)模式已由傳統(tǒng)的經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)（experiencebased medicine）向新型的循證醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變。EBM 要求慎重、準(zhǔn)確和明確地應(yīng)用目前可獲取的最佳研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人的專業(yè)技能和長期臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，并且完美地將三者結(jié)合在一起，制定出具體的治療方案。EBM 的最佳研究證據(jù)的主要來源是設(shè)計(jì)合理和方法嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖镜碾S機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Randomized Controlled Trial，RCT）及對(duì)這些研究所進(jìn)行的Meta 分析。RCT 通常是評(píng)估干預(yù)效果的最佳研究設(shè)計(jì)，但隨著醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的大量涌現(xiàn)，低質(zhì)量的臨床試驗(yàn)解讀可能會(huì)錯(cuò)誤地估計(jì)療效。正確解讀和評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果主要與以下幾個(gè)方面有關(guān)[1]：第一，要掌握相關(guān)的臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)；第二，要熟悉臨床試驗(yàn)的理論和實(shí)踐；第三，方法學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)性是評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性的基礎(chǔ)。除此之外，運(yùn)用正確有效的方法來解讀臨床試驗(yàn)也是極其重要的。

PBL 即基于問題的學(xué)習(xí)（problem-based learning），亦稱問題式學(xué)習(xí)，于1969 年由美國的神經(jīng)病學(xué)教授Barrows 在加拿大的麥克馬斯特大學(xué)首創(chuàng)，目前已成為國際上較為流行的一種教學(xué)模式[2]。它打破了傳統(tǒng)的以學(xué)科為基礎(chǔ)、以教師為中心和以課堂講授為主的教學(xué)模式，將醫(yī)學(xué)理論知識(shí)和臨床實(shí)踐緊密結(jié)合起來，它強(qiáng)調(diào)把學(xué)習(xí)設(shè)置到復(fù)雜有意義的問題情境中，通過學(xué)習(xí)者的合作來解決真正的問題，從而學(xué)習(xí)隱含在問題背后的科學(xué)知識(shí)，形成解決問題的技能和自主學(xué)習(xí)的能力。

1 PBL 實(shí)施方法

PBL 在實(shí)施過程中所包含的基本環(huán)節(jié)有：組織小組，提出新問題，后續(xù)行動(dòng)，活動(dòng)匯報(bào)，問題后的反思等。問題、問題表征、問題解決，這些都是信息加工心理學(xué)或認(rèn)知心理學(xué)研究的重要課題?；趩栴}的學(xué)習(xí)以信息加工心理學(xué)和認(rèn)知心理學(xué)為基礎(chǔ)，屬于構(gòu)建主義學(xué)習(xí)理論的范疇，是構(gòu)建主義教學(xué)改革設(shè)想當(dāng)中“一條被廣泛采用的核心思路”。

2 PBL 教學(xué)法特點(diǎn)

強(qiáng)調(diào)以學(xué)生的主動(dòng)學(xué)習(xí)為主，同時(shí)學(xué)生必須要有對(duì)學(xué)習(xí)任務(wù)的強(qiáng)烈責(zé)任感；教師要為學(xué)生設(shè)計(jì)具有真實(shí)性的任務(wù)和問題，其必須是結(jié)構(gòu)不優(yōu)的、能夠自主探索的，且在現(xiàn)實(shí)世界中有一定價(jià)值的；鼓勵(lì)自主探究，在自主學(xué)習(xí)中學(xué)生所學(xué)習(xí)到的知識(shí)必須能夠用來分析和解決實(shí)際問題；激發(fā)和支持學(xué)習(xí)者的高水平思維，鼓勵(lì)爭論以及讓學(xué)生對(duì)學(xué)習(xí)內(nèi)容和過程進(jìn)行反思等。從以上論述可見，PBL 是一種以學(xué)生為主體、教師為引導(dǎo)的教學(xué)方式；是基于真實(shí)情景的問題；是以“問題”為核心的高水平學(xué)習(xí)。

3 PBL 教學(xué)法的優(yōu)點(diǎn)[3]及應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 順應(yīng)時(shí)代發(fā)展

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展和醫(yī)教模式的轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)臨床教學(xué)面臨諸多挑戰(zhàn)，“填鴨式”的傳統(tǒng)教學(xué)已經(jīng)無法適應(yīng)信息社會(huì)要求，臨床醫(yī)學(xué)改革迫在眉睫。PBL 教學(xué)法對(duì)培養(yǎng)和造就符合時(shí)代發(fā)展要求，具有較高素質(zhì)的醫(yī)學(xué)人才具有重要意義。

3.2 提高學(xué)生綜合素質(zhì)通過PBL 學(xué)習(xí)，可培養(yǎng)學(xué)習(xí)者的自主學(xué)習(xí)能力，還可以鍛煉學(xué)生多方面的能力，如文獻(xiàn)查閱能力、捕捉歸納總結(jié)有價(jià)值信息的能力、邏輯推理能力及臨床思維能力等，這些都將對(duì)今后開展臨床工作打下良好的基礎(chǔ)。

3.3 PBL 誕生后，先后在多所醫(yī)科學(xué)校中推廣和修正，也從當(dāng)初的醫(yī)學(xué)教育領(lǐng)域走向其他學(xué)科教育領(lǐng)域。在我國，多所醫(yī)學(xué)院校進(jìn)行了以PBL 為基礎(chǔ)的教學(xué)改革，并且取得了一定的成果[4,5]。盡管我國在PBL 實(shí)施過程中存在問題和難度[6]，如師資培訓(xùn)不足、病案設(shè)計(jì)難度大、學(xué)習(xí)者學(xué)習(xí)深度不夠、網(wǎng)絡(luò)應(yīng)用不足、評(píng)價(jià)體系不完善等。但是隨著不斷深化和改進(jìn)，PBL 必將成為一種高效率的教學(xué)模式。

4 PBL 教學(xué)模式與臨床試驗(yàn)解讀

PBL 教學(xué)法作為一種新型有效的教學(xué)模式運(yùn)用到臨床試驗(yàn)解讀中，通過層層解析，不僅可以全面調(diào)動(dòng)學(xué)習(xí)積極性，培養(yǎng)自學(xué)和創(chuàng)新能力，而且使我們?cè)诰邆湓鷮?shí)的臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)知識(shí)和臨床試驗(yàn)理論的基礎(chǔ)上，更加直觀、清晰及深刻地從各個(gè)方面理解臨床試驗(yàn)并做出正確的解讀和評(píng)估。

下面以達(dá)格列凈在2 型糖尿病患者中的心血管結(jié)局研究 (DECLARE-TIMI 58)[7]為例,運(yùn)用PBL 教學(xué)模式引導(dǎo)學(xué)生對(duì)其解讀。

4.1 DECLARE-TIMI 58 試驗(yàn)的目的是什么

眾所周知，糖尿病患者發(fā)生因動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭和腎臟疾病導(dǎo)致的不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)很高。由于糖尿病與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病和心衰之間的交叉效應(yīng)，故尋找在用藥安全的同時(shí)還可以有效降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的糖尿病治療手段具有重要意義。達(dá)格列凈是一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 (SGLT2)的選擇性抑制劑,可阻斷腎臟近端小管中的葡萄糖重吸收,增加尿糖排泄。達(dá)格列凈在糖尿病患者的心血管安全性方面尚未明確。

達(dá)格列凈在2 型糖尿病患者中的心血管結(jié)局研究 (DECLARE-TIMI 58)是一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究，旨在評(píng)估與安慰劑相比，具有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的2 型糖尿病患者口服達(dá)格列凈治療的心血管以及腎臟安全性。

4.2 DECLARE-TIMI 58 試驗(yàn)是如何設(shè)計(jì)的

DECLARE-TIMI 58 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、多國家、安慰劑對(duì)照的III 期臨床試驗(yàn)。本試驗(yàn)將患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或具有患病危險(xiǎn)因素的2 型糖尿病患者隨機(jī)分配接受達(dá)格列凈或安慰劑治療。主要安全性結(jié)局是主要不良心血管復(fù)合終點(diǎn)事件 (MACE)，定義為因心血管疾病導(dǎo)致的死亡、心肌梗塞或缺血性卒中。主要療效終點(diǎn)是MACE，以及因心血管疾病導(dǎo)致的死亡或因心力衰竭住院。次要療效終點(diǎn)為腎臟相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)（估算的腎小球?yàn)V過率下降≥40%至＜60 mL/min/1.73 m2，新發(fā)終末期腎病,或因腎臟、心血管疾病引起的死亡）及全因死亡。

4.3 DECLARE-TIMI 58 試驗(yàn)的研究對(duì)象是什么

在該試驗(yàn)中，來自美洲、歐洲、亞洲的33 個(gè)國家的882 個(gè)中心納入了17160 例患者，其中10186 例無動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病，中位隨訪時(shí)間為4.2 年。受試者為40 歲或以上的2 型糖尿病患者。同時(shí)應(yīng)具有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的多個(gè)危險(xiǎn)因素，或已確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ǘx為臨床診斷為缺血性心臟病、缺血性 腦血管疾病或外周動(dòng)脈疾?。覞M足基線糖化血紅蛋白（HbA1c）水平大于等于6.5%但低于12.0%，肌酐清除率為每分鐘60 mL 或更高。

4.4 DECLARE-TIMI 58 試驗(yàn)的研究結(jié)局如何

DECLARE-TIMI 58 結(jié)果顯示：（1）在主要安全性終點(diǎn)的分析中, 達(dá)格列凈對(duì)比安慰劑，在MACE 發(fā)生率的比較中達(dá)到了預(yù)先設(shè)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)（非劣效：95% 置信區(qū)間[CI]上限＜1.3;P＜0.001）。（2）在兩個(gè)主要療效終點(diǎn)的結(jié)果分析中，達(dá)格列凈組未觀察到更低的MACE 發(fā)生率(達(dá)格列凈組8.8%，安慰劑組9.4%,風(fēng)險(xiǎn)比:0.93,95%CI:0.84～1.03, P =0.17)，但因心血管疾病導(dǎo)致的死亡或因心力衰竭住院的發(fā)生率顯著降低(達(dá)格列凈組4.9%對(duì)比安慰劑組5.8%,風(fēng)險(xiǎn)比:0.83,95%CI:0.73～0.95,P =0.005)，這體現(xiàn)在因心力衰竭住院的發(fā)生率的降低( 風(fēng)險(xiǎn)比:0.73,95%CI:0.61～0.88);而因心血管疾病導(dǎo)致的死亡在兩組間無顯著性差異(風(fēng)險(xiǎn)比:0.98,95%CI:0.82～1.17)。（3）達(dá)格列凈組的腎臟相關(guān)復(fù)合終點(diǎn)事件的發(fā)生率為4.3%, 安慰劑組為5.6%( 風(fēng)險(xiǎn)比: 0.76,95%CI:0.67～0.87)，兩組的全因死亡率分別為6.2% 和6.6%(風(fēng)險(xiǎn)比:0.93, 95%CI:0.82～1.04)。與安慰劑組相比,酮癥酸中毒在達(dá)格列凈組更為常見（0.3%對(duì)比0.1%，P =0.02），同時(shí)因生殖器感染而導(dǎo)致停藥或被判定為嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率也較高（0.9%對(duì)比0.1%,P＜0.001）。

4.5 DECLARE-TIMI 58 試驗(yàn)對(duì)糖尿病的臨床診療策略有何啟示

2 型糖尿病是一種病因復(fù)雜的以高血糖為顯著特征的代謝紊亂綜合征，其主要健康威脅是心腦血管疾病和微血管病變?yōu)橹鞯穆圆l(fā)癥。DECLARE-TIMI 58 研究表明SGLT2抑制劑達(dá)格列凈在主要安全性終點(diǎn)MACE 上非劣于安慰劑。達(dá)格列凈未能顯著降低MACE 的發(fā)生率，但在廣泛的2 型糖尿病患者群體中，達(dá)格列凈相比于安慰劑可顯著降低因心血管疾病導(dǎo)致的死亡或因心力衰竭住院的發(fā)生率，同時(shí)可能具有較低的腎臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率。

5 小結(jié)

總之，在當(dāng)今循證醫(yī)學(xué)時(shí)代的背景下，PBL 教學(xué)模式對(duì)提高教學(xué)質(zhì)量和培養(yǎng)學(xué)習(xí)者綜合素質(zhì)均有重要意義，是符合我國現(xiàn)階段教學(xué)改革的一種較好的教學(xué)模式。PBL 作為一種行之有效的教學(xué)模式運(yùn)用到臨床試驗(yàn)解讀中，有利于幫助廣大醫(yī)務(wù)工作者全面分析及深入評(píng)價(jià)臨床試驗(yàn)結(jié)果，為臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。