新型生物標(biāo)志物sST2在心力衰竭中的研究進(jìn)展

江濤，李興升

（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400050）

0 引言

心力衰竭是一種慢性進(jìn)展性疾病，發(fā)病率和死亡率都很高，是全世界醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)[1-3]。生物標(biāo)記物可以提供對(duì)疾病預(yù)后、疾病進(jìn)展的非侵入性評(píng)估。盡管B型利鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）在心力衰竭中起著重要作用，但仍顯示出一定的局限性，如年齡增大和腎衰竭時(shí)利鈉肽水平會(huì)增加，而肥胖時(shí)水平則降低[4,5]。所以利鈉肽在特殊心衰人群中缺乏一定的特異性和敏感性，研究可以補(bǔ)充利鈉肽的新生物標(biāo)志物一直是人們關(guān)注的主題。自2013年ACCF/AHA發(fā)布心力衰竭指南修訂以來(lái)，sST2已被列入新的預(yù)測(cè)心肌纖維化風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，本文將主要闡述sST2的生物學(xué)特征及其測(cè)量，以及它在心力衰竭中的相關(guān)應(yīng)用[6]。

1 sST2的生物學(xué)特征

1.1 ST2的發(fā)現(xiàn)發(fā)展過(guò)程

1989年ST2首次被報(bào)道為孤兒受體[7]。ST2是白介素家族的一員，有跨模型ST2（ST2L）和可溶性ST2（sST2）兩個(gè)主要的同工型[7,8]。在2002年，確定了機(jī)械應(yīng)激心肌細(xì)胞中sST2和ST2L的表達(dá)，首次提出其作為心肌損傷標(biāo)志物的作用[9]。2005年，Schmitz等[10]確定白介素33（IL-33）是ST2的配體，為研究ST2信號(hào)提供了新的視角。IL-33是一種屬于IL-1家族的細(xì)胞因子，由多種不同類(lèi)型的細(xì)胞在不同的情況下釋放，例如在機(jī)械應(yīng)力等情況下[11,12]。當(dāng)心肌受到機(jī)械壓力時(shí)，IL-33被釋放，當(dāng)它與ST2L結(jié)合時(shí)，參與心臟保護(hù)信號(hào)，防止纖維化和肥大。相反，大量的sST2也同時(shí)釋放入循環(huán)，作為“誘騙受體”與游離的IL-33競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻止IL-33與ST2L的結(jié)合，從而抑制IL-33的心臟保護(hù)作用[10,13-16]。這就解釋了為什么在心力衰竭患者中，較高的sST2水平與纖維化、肥大、心肌重塑和心力衰竭的進(jìn)展有關(guān)。

1.2 sST2的測(cè)定

（1）測(cè)定方法：

到目前為止，唯一推薦用于臨床檢測(cè)sST2的方法是Presage ST2法，它是唯一獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)并獲得了符合歐洲標(biāo)準(zhǔn)（CE）的檢測(cè)方法，它有足夠高的靈敏度、特異性和重復(fù)性，能滿足常規(guī)質(zhì)量要求[17-19]。

（2）生物變異性：

對(duì)于慢性病患者的連續(xù)測(cè)量，生物標(biāo)志物必須具有較低的生物變異性(BV)。有研究發(fā)現(xiàn)sST2的參考變化值(RCV 30%)遠(yuǎn) 低 于Galectin-3(RCVS 60%)或NT-proBNP(RCVS 92%)[20]。計(jì)算的變異指數(shù)sST2(0.25)也比galectin-3(1.0)低得多，表明sST2將是一種合適的連續(xù)測(cè)定生物標(biāo)志物[20,21]。

（3）穩(wěn)定性：

生物標(biāo)志物的穩(wěn)定性對(duì)于常規(guī)測(cè)定和長(zhǎng)期研究至關(guān)重要，它涉及到結(jié)果的相關(guān)性、可比性和重現(xiàn)性。Dieplinger等[23]已經(jīng)證明，Sst2在-20°C和-80°C保存至少18個(gè)月的血漿樣本中是穩(wěn)定的，沒(méi)有殘留免疫反應(yīng)性的相關(guān)損失，但需注意的是，他們的發(fā)現(xiàn)可能僅限于Presage ST2檢測(cè)法。

2 sST2對(duì)心力衰竭的診斷價(jià)值

由于較高的sST2水平與纖維化、肥大、心肌重塑有關(guān)，研究人員提出了sST2在心力衰竭中的預(yù)測(cè)和診斷價(jià)值。PRIDE研究是第一個(gè)在急性呼吸困難患者中檢測(cè)sST2的研究[24]，在593名出現(xiàn)急性呼吸困難的患者中，急性心力衰竭組的sST2濃度顯著高于非急性心力衰竭組(P＜0.001)，sST2的曲線下面積(AUC)為0.74(95%CI 0.70～0.78；P＜0.001)，低于NT-proBNP診斷急性心力衰竭的AUC[24,25]。Henry-Okafor和他的同事也在一項(xiàng)研究中評(píng)估了sST2的診斷能力，急性心力衰竭患者血清sST2濃度高于非急性心力衰竭患者(分別為0.23 ng/mL[IQR 5 0.11，0.41]和0.17 ng/mL[IQR 5 0.08，0.29])，未經(jīng)校正的分析表明，sST2與急性心力衰竭的診斷顯著相關(guān)(P=0.02)，然而，在調(diào)整后的分析中并不成立(優(yōu)勢(shì)比1.21；95%可信區(qū)間0.83-1.76；P=0.33)[26]。他們報(bào)告的sST2的曲線下面積(AUC)都低于各自隊(duì)列中報(bào)道的NT-proBNP。因此，對(duì)于診斷急性心力衰竭，sST2不比NT-proBNP有優(yōu)勢(shì)。值得注意的是，在高血壓、缺血性心臟病和瓣膜病，以及在一些炎癥性疾病中，包括哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及膿毒癥中，sST2的濃度也可以升高[27]。因此，sST2作為一種診斷急性心衰的生物標(biāo)志物可能缺乏特異性。

3 sST2在心力衰竭中的預(yù)后價(jià)值

雖然sST2不能替代NT-proBNP用于急性心力衰竭的診斷，但在心力衰竭中，sST2都具有相當(dāng)大的預(yù)后價(jià)值，并且和NT-proBNP聯(lián)用時(shí)有更高的預(yù)后價(jià)值，在心衰患者的長(zhǎng)期隨訪中也有重要意義。

3.1 急性心力衰竭

A、基線sST2在急性心力衰竭中的預(yù)后價(jià)值

在PRIDE試驗(yàn)中，對(duì)1年死亡預(yù)測(cè)因素進(jìn)行多元回歸分析，一年內(nèi)死亡的患者sST2濃度高于存活者(P＜0.001)，sST2濃度與1年后死亡風(fēng)險(xiǎn)之間存在劑量依賴關(guān)系，sST2是包括利鈉肽在內(nèi)的對(duì)1年死亡率最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子[24]。同時(shí)該試驗(yàn)表明，sST2≥35 ng/mL可作為預(yù)測(cè)急性心力衰竭患者預(yù)后較差的指標(biāo)[28]。后來(lái)使用更靈敏的Preage ST2分析的研究也證實(shí)，sST2濃度≥35 ng/mL與心力衰竭患者的住院風(fēng)險(xiǎn)以及心血管和全因死亡率有關(guān)[6,16,21,22,29-32]。另一項(xiàng)使用Preage ST2法對(duì)346名急性失代償性心衰患者進(jìn)行的研究中也發(fā)現(xiàn)，在1年內(nèi)死亡的急性心力衰竭患者中，sST2水平較高，在調(diào)整后的模型中，sST2水平升高與死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，獨(dú)立于其他臨床和生化風(fēng)險(xiǎn)參數(shù)(包括BNP水平)，并且發(fā)現(xiàn)隨著NYHA分級(jí)的增加，sST2水平也隨之升高[33]。另外，不管心力衰竭的原因或左室射血分?jǐn)?shù)如何，sST2仍然是死亡率獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[34]。

B、在急性心力衰竭中連續(xù)監(jiān)測(cè)sST2

入院時(shí)的基線sST2值已被證明可以預(yù)測(cè)結(jié)果，但為了更好地管理患者，還應(yīng)該考慮對(duì)sST2進(jìn)行連續(xù)評(píng)估。部分研究已經(jīng)表明，通過(guò)連續(xù)監(jiān)測(cè)sST2值似乎增加了這一生物標(biāo)志物的預(yù)測(cè)能力。在一項(xiàng)對(duì)72例急性心力衰竭患者的前瞻性研究中，在入院時(shí)和入院第4天測(cè)量了sST2。發(fā)病時(shí)的sST2濃 度(HR 1.011，P＜0.001)和 第4天 的sST2濃 度(HR 1.015，P=0.003)都是死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。這提示入院后幾天內(nèi)連續(xù)進(jìn)行sST2測(cè)量可以提高死亡率預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性[35]。在Ascend-HF試驗(yàn)中，分別在基線、48～72h和30d測(cè)定858名急性心力衰竭患者血清sST2水平。較高濃度的sST2與180天的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(HR 2.21；隨訪HR 2.64；均P＜0.001)，這些結(jié)果與基線sST2的協(xié)變量和NT-proBNP無(wú)關(guān)(HR 1.29，P=0.243)，隨訪時(shí)持續(xù)高水平(＞60 ng/mL)sST2的受試者的180d死亡率高于低水平的受試者(調(diào)整后的HR為2.91，P=0.004)，入院后sST2濃度迅速下降的患者，顯示出不復(fù)雜的短期隨訪[36]。結(jié)果表明，持續(xù)升高的sST2對(duì)預(yù)后有顯著的不利影響。

3.2 聯(lián)合利鈉肽后的預(yù)后價(jià)值

sST2與NT-proBNP聯(lián)用可加強(qiáng)對(duì)急性心衰預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。在PRIDE研究中，sST2與NT-proBNP聯(lián)合使用獲得最佳預(yù)后價(jià)值，NT-proBNP和sST2同時(shí)升高的患者在1年內(nèi)的死亡率最高，接近40%[24]。在一項(xiàng)對(duì)195名急性心力衰竭患者進(jìn)行的前瞻性研究中也看到了類(lèi)似的結(jié)果，在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰中，一個(gè)生物標(biāo)志物升高的終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加四倍，sST2及BNP均升高的終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加七倍，而在射血分?jǐn)?shù)保留的心衰中，一個(gè)生物標(biāo)志物升高的終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有相關(guān)性，兩個(gè)生物標(biāo)志物升高的終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加五倍[37]。所以在鈉尿肽中加入sST2更有助于判斷患者的預(yù)后。

3.3 慢性心力衰竭

（1）基線sST2在慢性心力衰竭中的預(yù)后價(jià)值

一些研究證實(shí)了血清sST2在慢性心力衰竭中的重要預(yù)后價(jià)值，sST2濃度改善了死亡、心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)分層[38,39]。賓夕法尼亞大學(xué)的心力衰竭研究測(cè)定了慢性心力衰竭患者的sST2水平，發(fā)現(xiàn)較高的sST2濃度(＞36.3ng/mL)與死亡率或心臟移植的風(fēng)險(xiǎn)較高有關(guān)(P＜0.0001)[38]。而在PROTECT研究中[40]，在用于預(yù)測(cè)心血管事件的Cox回歸模型中，基線sST2水平低于35 ng/mL與首次發(fā)生心血管事件的時(shí)間較長(zhǎng)(HR 0.30，P=0.002)有關(guān)。在Val-HeFT試驗(yàn)中，慢性心力衰竭患者的sST2水平升高與失代償性心力衰竭的發(fā)病率、死亡率和住院率的增加顯著相關(guān)(P＜0.0001)[41]。

（2）在慢性心力衰竭中連續(xù)監(jiān)測(cè)sST2及聯(lián)合NTproBNP后的預(yù)后價(jià)值

與急性心力衰竭的數(shù)據(jù)一致，對(duì)慢性心力衰竭患者的動(dòng)態(tài)研究也證實(shí)了sST2在長(zhǎng)期隨訪中的預(yù)測(cè)能力。在一項(xiàng)對(duì)151例左心室收縮功能不全所致慢性心衰患者的隨訪中，對(duì)sST2進(jìn)行了連續(xù)檢測(cè)，隨訪期間sST2水平升高的患者有更早的心血管并發(fā)癥(P=0.009)[40]，sST2狀態(tài)從小于35ng/mL變?yōu)榇笥诨虻扔?5 ng/mL與首次發(fā)生心血管事件的時(shí)間顯著縮短(HR 3.64，95%CI 1.37-9.67，P=0.009)有關(guān)。sST2的連續(xù)測(cè)量增加了基線濃度的預(yù)后信息[40]。另外，有研究顯示，sST2的預(yù)后價(jià)值與NT-proBNP相似，但這兩個(gè)生物標(biāo)志物的結(jié)合優(yōu)于單獨(dú)使用，是對(duì)傳統(tǒng)臨床評(píng)估的有益補(bǔ)充，使患者能夠更好地分類(lèi)為適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)類(lèi)別[38]。因此，sST2在慢性心力衰竭患者中具有預(yù)后價(jià)值，它可以識(shí)別高危人群，特別是與利鈉肽聯(lián)合使用時(shí)，因此可以作為這些患者的隨訪指標(biāo)。

4 sST2在指導(dǎo)心力衰竭治療及效果監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

研究表明，sST2在心力衰竭的治療中起著重要作用。PROTECT試驗(yàn)的一項(xiàng)子分析評(píng)估了sST2對(duì)藥物的反應(yīng)，在sST2水平升高的患者中，使用β-受體阻滯劑劑量高的患者死亡率較低，這表明高sST2水平可能確定該患者將受益于更高的β-受體阻滯劑治療劑量[42]。在纈沙坦治療心力衰竭試驗(yàn)的子分析中也看到了類(lèi)似的結(jié)果，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β受體阻滯劑都與較低的sST2濃度相關(guān)，而地高辛和利尿劑與較高的sST2濃度相關(guān)[41]。在安慰劑患者中，隨著時(shí)間的推移，sST2值有顯著的上升趨勢(shì)(每年14.7ng/mL)，但使用纈沙坦治療后，這一趨勢(shì)大大降低到可以忽略不計(jì)的每年0.8ng/mL[41]。在依普利酮的一個(gè)小型隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，sST2升高的患者可能從依普利酮治療中受益：那些接受依普利酮治療的患者在隨訪中沒(méi)有明顯的心室擴(kuò)張，而安慰劑組的受試者出現(xiàn)了顯著的心室重構(gòu)[43]。在另一項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)，螺內(nèi)酯治療對(duì)sST2升高的急性心衰住院患者有顯著益處[44]。這些關(guān)聯(lián)都說(shuō)明，sST2有助于制定治療方案、確定治療后應(yīng)答情況。

5 sST2與NT-proBNP比較的優(yōu)勢(shì)

利鈉肽仍是目前臨床中最常用的生物標(biāo)志物，它們是診斷心力衰竭以及評(píng)估預(yù)后的重要工具。但與NT-proBNP相比，sST2不受年齡、體重指數(shù)、腎功能的影響[45,46]。Homsak等[17,47]發(fā)現(xiàn)sST2血清濃度在CKD分期方面沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，并且在血液透析濾過(guò)后也沒(méi)有改變，然而，血液透析濾過(guò)前后測(cè)得的NT-proBNP濃度有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。心力衰竭與腎功能不全常常同時(shí)存在，而對(duì)合并有腎功能不全的心衰患者，sST2可能更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)預(yù)后及指導(dǎo)治療。另外，sST2的個(gè)體內(nèi)變異最小，相對(duì)變化值最小[20,48]，它的水平隨著患者病情的變化而迅速變化，因此更容易優(yōu)化藥物治療。但sST2在臨床上的使用還必須考慮到對(duì)其循環(huán)水平有潛在或已證明影響的情況，哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，以及膿毒癥[27]。

6 小結(jié)

利鈉肽已被證明在診斷、預(yù)后評(píng)估以及改善治療方面是可靠的，但它們需要其他生物標(biāo)志物的補(bǔ)充。sST2可以很好地反映心臟疾病纖維化、肥大的病理生理過(guò)程，它具有重要的標(biāo)志物特性（低生物變異性，較好的穩(wěn)定性），且不受年齡、體重、腎功能和血液透析的影響，與利鈉肽受年齡、體重指數(shù)、腎功影響等限制可以相互補(bǔ)充，提高了其臨床應(yīng)用價(jià)值。sST2的濃度可以用Presage ST2法測(cè)定，它有足夠高的靈敏度、特異性和重復(fù)性，是目前唯一應(yīng)該用于臨床的檢測(cè)方法。sST2濃度在心力衰竭診斷價(jià)值中不如NT-proBNP，但在心力衰竭的短期和長(zhǎng)期預(yù)后中有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)性，與利鈉肽聯(lián)用可以進(jìn)一步提高預(yù)后價(jià)值。sST2的濃度和動(dòng)態(tài)變化還與治療反應(yīng)平行，因?yàn)樗陌胨テ谙鄬?duì)較短，可以進(jìn)一步優(yōu)化治療，值得進(jìn)一步研究和在臨床上推廣應(yīng)用。未來(lái)的研究還應(yīng)該探索sST2檢測(cè)的時(shí)間和頻率，以及因?yàn)閟ST2對(duì)IL-33/ST2軸的調(diào)節(jié)作用與心力衰竭的進(jìn)展有關(guān)，可以進(jìn)一步研究sST2作為未來(lái)治療靶點(diǎn)。隨著我們對(duì)心力衰竭機(jī)制的進(jìn)一步了解，我們可以進(jìn)一步有針對(duì)性的治療，以降低心力衰竭患者的發(fā)病率和死亡率。