中醫(yī)藥對新冠病毒肺炎恢復(fù)期及出院患者免疫功能調(diào)節(jié)理論探討＊

耿洪嬌，謝雁鳴

（中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 北京 100700）

新型冠狀病毒肺炎（Corona Virus Disease 2019，COVID-19）簡稱“新冠肺炎”，是以乏力、發(fā)熱、干咳為主要表現(xiàn)的傳染性肺炎[1]。自疫情爆發(fā)以來，在缺乏特效對抗新型冠狀病毒（Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）藥物的情況下，中醫(yī)藥治療發(fā)揮了重大作用。由中醫(yī)接管的武漢江夏方艙醫(yī)院收治的564例新冠肺炎患者通過采用純中醫(yī)治療，實現(xiàn)了零轉(zhuǎn)重、零復(fù)陽的良好效果，體現(xiàn)了中醫(yī)藥治療在阻斷新冠肺炎病情進(jìn)展、縮短病程、提高臨床療效、減少出院患者核檢復(fù)陽等方面的強(qiáng)大優(yōu)勢[2-3]。

而截止目前，隨著出院患者人數(shù)的增加，出院患者恢復(fù)期調(diào)護(hù)成為一個重要的問題，為做好新冠肺炎患者出院后的康復(fù)指導(dǎo)，《新型冠狀病毒肺炎診療方案（第7 版）》（簡稱“《診療方案》”）中針對新冠肺炎患者恢復(fù)期的臨床證候特點擬定了以肺脾氣虛證和氣陰兩虛證為主的中藥處方[4]。本文將針對恢復(fù)期或出院患者的臨床特點探討中醫(yī)藥在免疫調(diào)節(jié)的作用，說明中醫(yī)藥在新冠肺炎患者恢復(fù)期對機(jī)體修復(fù)的作用優(yōu)勢，以期為中西醫(yī)結(jié)合的臨床應(yīng)用與基礎(chǔ)研究提供參考。

1 新冠肺炎的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識現(xiàn)狀

SARS-CoV-2 是一種類似于SARS 冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARSCoV）且同屬于β屬冠狀病毒的RNA 病毒，該病毒通過刺突蛋白（S 蛋白）作用于人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶II（Angiotension converting enzyme 2，ACE2），以感染人體的呼吸道粘膜上皮細(xì)胞[5]。病毒感染人體后，人體的固有免疫機(jī)制首先啟動，被感染的宿主細(xì)胞產(chǎn)生少量細(xì)胞因子（IFN-α/β、IL-1β等），NK 細(xì)胞受到細(xì)胞因子刺激分泌干擾素γ（Interferon-γ，INF-γ），巨噬細(xì)胞被INF-γ激活，釋放大量細(xì)胞因子（TNF-α、IL-12 等）進(jìn)一步活化NK 細(xì)胞。同時，固有免疫提取抗原激活人體獲得性免疫，T 細(xì)胞、B 細(xì)胞發(fā)揮免疫作用[6]。臨床研究顯示，SARS-CoV-2感染者多存在白細(xì)胞正?；驕p少，淋巴細(xì)胞計數(shù)顯著降低；重癥患者可見中性粒細(xì)胞計數(shù)稍高或正常、而淋巴細(xì)胞數(shù)量繼續(xù)減少。炎癥因子方面，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白 細(xì) 胞 介 素 -6（Interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素-10（Interleukin 10 IL-10）等增加，重癥患者則出現(xiàn)粒細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte colony stimulating factor，GCSF）、白細(xì)胞介 素 -2（Interleukin 2，IL-2）、白 細(xì) 胞 介 素 -7（Interleukin 7，IL-7）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白（Macrophage inflammatory protein 1α，MIP-1α）、10kd 干擾素誘導(dǎo)蛋白（interferon inducible protein 10，IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白（Monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、IL-10、TNF-α增多等，表現(xiàn)為一系列的免疫應(yīng)答失調(diào)[7-10]，此外還出現(xiàn)肺臟、脾臟、肺門淋巴結(jié)、骨髓、心臟、肝膽及腎臟等多臟器或組織損傷表現(xiàn)。

目前對于該病的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以一般支持治療、抗炎抗病毒、免疫支持治療為主。經(jīng)COVID-19患者出院時狀態(tài)評估專家問卷分析，出院時部分患者仍存在精力不足、焦慮抑郁、眠差等癥狀，血象化驗及免疫功能尚未完全恢復(fù)、影像學(xué)呈現(xiàn)部分纖維索條未完全吸收等情況[11]。

2 中醫(yī)的邪正盛衰理論對新冠肺炎的認(rèn)識

中醫(yī)的邪正盛衰思想首先在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中提出，該理論認(rèn)為人體疾病的盛衰轉(zhuǎn)歸取決于人體正氣與邪氣的盛衰，即“邪之所湊，其氣必虛”（《素問·評熱病論》）。認(rèn)為治病防病要以提高人體的“正氣”為首要，“正氣存內(nèi)，邪不可干”（《素問·刺法論》）。因此，扶助“正氣”是中醫(yī)防病治病的基本原則。

新冠肺炎這一傳染病屬于中醫(yī)的“疫”病范疇，結(jié)合《診療方案》中醫(yī)部分及各地中醫(yī)專家對該病病機(jī)的認(rèn)識，此次疫病病位以肺、脾為主，致病邪氣多為濕毒之邪，根據(jù)病情進(jìn)展或夾熱夾寒。由于濕邪的致病特性，易阻滯氣機(jī)，形成脾困肺閉，影響氣機(jī)升降，郁而化熱，或熱傳陽明，郁熱腑實，形成濕毒熱郁；或邪熱逆?zhèn)餍陌?，阻閉清竅，熱深厥深。恢復(fù)期邪氣漸去，濕為陰邪，易傷陽氣；熱邪也易耗氣傷津，最終形成以肺脾氣虛、氣陰兩虛為主的虛證[4,12]。因此，對于恢復(fù)期及出院患者應(yīng)予以扶正為主，兼以祛邪的治療原則，主以恢復(fù)人體“正氣”，提高機(jī)體抗病能力。

3 中醫(yī)藥對機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的作用

3.1 增強(qiáng)黏膜免疫防線

目前研究證明，SARS-CoV-2 與SARS-CoV 一樣，均通過受體ACE2 進(jìn)入黏膜受體細(xì)胞，ACE2 不僅存在于人體呼吸道黏膜上皮細(xì)胞，在人體食道、回腸、結(jié)腸等多個器官表面均存在表達(dá)，提示除肺臟以外的這些器官也存在病毒侵襲的風(fēng)險[13]。恢復(fù)期或出院患者的免疫機(jī)能處于恢復(fù)階段，仍不能排除再次感染的可能，因此通過影響?zhàn)つど掀ぜ?xì)胞的病毒作用靶點，減弱SARS-CoV-2 S 蛋白與ACE2 的結(jié)合力或通過影響其復(fù)合物的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，可能成為抑制病毒感染人體的方式[14]。中成藥的多靶點機(jī)制，在第1 道黏膜免疫防線中發(fā)揮重要作用。如，金花清感顆粒（金銀花、浙貝母、黃芩、牛蒡子、青蒿等）以其疏風(fēng)宣肺，清熱解毒的功效，可適于恢復(fù)期兼有肺部余熱未清的患者。藥理研究提示，金花清感顆粒所含的多種成分通過多靶點作用，可以結(jié)合ACE2 和SARS-CoV-2 用于復(fù)制RNA 的3CL 水解酶，從而起到防治COVID-19 的作用[14]。玉屏風(fēng)散作為補(bǔ)氣固表名方，在扶助正氣預(yù)防外邪方面具有重要的作用，適于恢復(fù)期兼有衛(wèi)表不固患者。藥理研究提示，該方中的活性化合物可通過多條信號通路抑制ACE2 與SARS-CoV-2 蛋白結(jié)合，達(dá)到預(yù)防COVID-19 的作用[15]。人參敗毒散為治療疫病名方，該方扶正與祛邪兼顧，在治療COVID-19 方面，該方含有多種活性成分，可通過40 個作用靶點與SARS-CoV-2 的受體ACE2 共同表達(dá)，實現(xiàn)多途徑預(yù)防治療COVID-19[16]。生血寶合劑為臨床常用的益氣養(yǎng)血、補(bǔ)益肝腎口服制劑，研究顯示，生血寶合劑在調(diào)節(jié)炎癥及增強(qiáng)免疫功能方面均具有重要作用。尤其是該藥的組方藥物女貞子所含的女貞子果苷D 等有效成分可以通與ACE2 對接實現(xiàn)干預(yù)病毒入侵的作用，適于恢復(fù)期調(diào)養(yǎng)患者或伴貧血患者[17]?？梢姡嗅t(yī)藥通過多靶點直接作用于人體黏膜表面的病毒受體，抑制病毒感染，實現(xiàn)防病治病的作用，從而體現(xiàn)中醫(yī)藥扶正祛邪的作用機(jī)制。

3.2 調(diào)節(jié)免疫機(jī)制

基于既往對SARS-CoV 的研究結(jié)果，SARS-CoV侵襲人體免疫系統(tǒng)后，會導(dǎo)致淋巴結(jié)萎縮，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，甚至出現(xiàn)異型性的活化淋巴細(xì)胞[18,19]。而關(guān)于SARS-CoV-2 研究表明，新型冠狀病毒可侵襲患者的淋巴結(jié)和脾等免疫器官，并能使更多淋巴細(xì)胞感染[20]，使 T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞計數(shù)明顯減少[21]。李泉[22]等通過分析恢復(fù)期病毒核酸檢測復(fù)陽的患者與陰性患者淋巴細(xì)胞亞群及形態(tài)學(xué)特征發(fā)現(xiàn)，核檢復(fù)陽組較陰性組的淋巴細(xì)胞亞群L 及NK 細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞均明顯減少，分析原因可能固有免疫階段NK 細(xì)胞被大量殺傷所致，而CD8+T 淋巴細(xì)胞明顯減少可能是獲得性免疫階段不能有效消滅病毒所致。針對恢復(fù)期或出院患者免疫機(jī)能受挫尚未恢復(fù)，中醫(yī)辨證正氣不足的特點，《診療方案（第7 版）》提出了以香砂六君子加減而成的肺脾氣虛證處方：包括黃芪、黨參、白術(shù)、茯苓、陳皮、藿香、砂仁、甘草；以沙參麥冬湯、生脈飲、竹葉石膏湯三方化裁而來氣陰兩虛證處方：包括南、北沙參、五味子、蘆根、丹參、半夏、麥冬、西洋參、生石膏、淡竹葉、桑葉、甘草[4]?；谀壳爸兴幩幚硌芯?，以上兩個處方所含的藥物在免疫調(diào)節(jié)及抗炎抗病毒的免疫調(diào)節(jié)方面均具有不同作用。如，研究顯示，黃芪具有改善網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，提升白細(xì)胞及多核細(xì)胞數(shù)量，提高巨噬細(xì)胞百分比和吞噬指數(shù)的作用；黃芪所含的黃芪多糖、黃芪皂苷還可促進(jìn)效應(yīng)B 細(xì)胞再生分化并合成抗體，實現(xiàn)增強(qiáng)獲得性免疫的作用[23]。黨參[24]其所含的黨參多糖可以增加小鼠的巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細(xì)胞介素-6（IL-6），以抑制病毒蛋白合成，刺激 T 細(xì)胞、B 細(xì)胞增殖及抗體分泌。此外研究顯示，高濃度黨參具有為促進(jìn)體外培育的人體淋巴細(xì)胞分裂的作用，而低濃度則表現(xiàn)為抑制的雙向調(diào)節(jié)作用[25]。白術(shù)含有的白術(shù)內(nèi)酯、白術(shù)多糖能有效促進(jìn)小鼠淋巴細(xì)胞增殖，并且隨著藥物濃度的升高對轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、IL-2 的促分泌作用越強(qiáng)，對細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-12 的促分泌作用越小[26]。茯苓[27]所含的茯苓多糖可提高小鼠NK 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞活性及血清TNF-α的含量，起到增強(qiáng)免疫的作用。南沙參是補(bǔ)陰類中藥，具有養(yǎng)陰清肺、益胃生津等功效。藥理研究顯示，南沙參可以提高小鼠的固有免疫和獲得性免疫，實現(xiàn)免疫平衡的調(diào)節(jié)作用[28]。同樣具有養(yǎng)陰益肺功效的北沙參，其所含多糖類物質(zhì)可以增強(qiáng)小鼠脾臟NK 細(xì)胞殺傷力，提高T 淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力及血清抗體IgG、IgM 含量[29]。麥冬中的川麥冬多糖可提高免疫力低下的小鼠的白細(xì)胞、紅細(xì)胞數(shù)目及胸腺質(zhì)量，麥冬總皂苷還可調(diào)節(jié)人體巨噬細(xì)胞吞噬能力[30-31]。西洋參中的西洋參莖葉總皂苷能夠增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的活性及其吞噬能力，西洋參根粗多糖還可改善免疫力低下小鼠的白細(xì)胞減少及免疫器官重量減少的作用，提示西洋參對獲得性免疫及固有免疫均有增強(qiáng)作用[32]。五味子中的多糖成分能也能促進(jìn)小鼠的胸腺發(fā)育，提高巨噬細(xì)胞吞噬能力，并能提升人體細(xì)胞因子及免疫球蛋白水平，增強(qiáng)免疫能力[33]。蘆根多糖對小鼠的免疫器官、細(xì)胞免疫、體液免疫活性、NK 細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞的活性等免疫功能均具有不同程度的促進(jìn)作用[34]。丹參的多糖成分不僅能促進(jìn)抗炎因子白細(xì)胞介素（IL-2、IL-4、IL-10）分泌，又能抑制促炎因子（IL-6、TNF）分泌，增強(qiáng)NK 細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞殺傷力等，實現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)作用[35]。

除免疫調(diào)節(jié)作用外，其中的部分中藥還發(fā)揮著抗炎抑菌、抗病毒的作用。如，藥理研究表明，陳皮中的川陳皮素可以通過抑制細(xì)菌蛋白合成導(dǎo)致細(xì)菌固縮死亡，發(fā)揮一定的抑菌抗炎作用[36]。桑葉水提取物可以降低白細(xì)胞介素1β（IL-1β）的釋放，減弱一氧化氮（NO）和前列腺素-2（PGE2）的產(chǎn)生，降低C 反應(yīng)蛋白水平，實現(xiàn)其抗炎作用[37]。半夏提取物中的半夏苷對細(xì)菌及真菌均具有一定抑制作用，且半夏提取物可能通過促進(jìn)糖皮質(zhì)激素釋放與抑制激素消除等原因?qū)ρ装Y早期、增殖期以及變態(tài)反應(yīng)性炎癥存在抗炎作用[38]。廣藿香所含的廣藿香酮、廣藿香醇對多種細(xì)菌、真菌具有不同程度抑菌作用，并且通過抗病毒試驗得出，對柯薩奇病毒、甲型流感病毒、A 型流感病毒等均有較好的抗病毒效果[39]。砂仁通過所含的砂仁揮發(fā)油對部分細(xì)菌、真菌具有抑制作用，并通過多成分共同起效發(fā)揮抗炎機(jī)制[40]。此外，淡竹葉的醇提取物及黃酮苷成分對細(xì)菌或真菌也具有一定的抑制作用[41]。甘草中所含的甘草多糖不僅具有一定的免疫調(diào)節(jié)作用，其所含的甘草皂苷類、甘草黃銅類均能不同程度發(fā)揮抗炎抑菌、抗病毒作用[42]。可見，從肺脾氣虛證和氣陰兩虛證處方的組成藥味的有效成分分析，補(bǔ)益類中藥多表現(xiàn)以免疫修復(fù)為主的作用機(jī)制，其他中藥則側(cè)重于發(fā)揮抗炎抑菌、抗病毒作用。

此外，臨床研究顯示，中醫(yī)藥復(fù)方的應(yīng)用也體現(xiàn)了較好的免疫調(diào)節(jié)優(yōu)勢。如，楊忠杰等[43]對13 例普通型新冠肺炎患者進(jìn)行治療前后的自身對照，患者入院時多數(shù)存在中性粒細(xì)胞、白細(xì)胞總數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對值及百分比、C反應(yīng)蛋白的異常，在西藥聯(lián)合中藥復(fù)方芪桂苓合劑治療后，出院時不僅癥狀均有改善，免疫指標(biāo)也均恢復(fù)正常?？梢?，中醫(yī)藥對于機(jī)體固有免疫及獲得性免疫方面均具有一定調(diào)節(jié)作用，在提高受損免疫器官功能，改善免疫細(xì)胞、免疫活性物質(zhì)數(shù)量及功能失衡狀態(tài)等，實現(xiàn)抗病毒、調(diào)節(jié)免疫失衡的作用。

3.3 修復(fù)組織損傷

由于SARS-CoV-2 感染造成的免疫功能紊亂及炎癥反應(yīng)等因素，大量炎性細(xì)胞浸潤導(dǎo)致肺泡炎癥反應(yīng)，進(jìn)而引起肺纖維化，造成肺臟損傷[44]。部分新冠肺炎患者核酸檢測轉(zhuǎn)為陰性或出院后仍會伴有肺纖維化的后遺癥。邊亞倩等[45]選擇影響肺纖維化形成的成纖維生長因子受體（Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血管內(nèi)皮生長因子受體（Vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）為研究靶點，在 9 個抗疫處方中篩選出黨參、玉竹、蘆根、柴胡、黃芩、南沙參、半夏、薏白芍、桑葉、黃芪、人參、西洋參、玄參、苡仁、陳皮、白扁豆、當(dāng)歸、丹參18 味具有抗肺纖維化作用的中藥，得出其中以《診療方案（第7 版）》恢復(fù)期的氣陰兩虛處方和補(bǔ)中益氣湯方所含中藥數(shù)目最多。彭艷芳[46]運用以芪歸方（黃芪、當(dāng)歸）為代表的益氣活血法聯(lián)合西藥常規(guī)治療特發(fā)性肺纖維化患者，治療12周后中西藥聯(lián)合應(yīng)用組較單純西藥治療組在癥狀改善、活動耐力、炎癥因子水平等方面均優(yōu)于單純西藥組；動物實驗研究顯示，該方可明顯改善大鼠肺泡纖維增生灶，減少肺實質(zhì)破壞。生脈散是用于氣陰兩虛證的常用方，大量臨床及藥理研究顯示，生脈散能修復(fù)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷，該方所含人參、麥冬、五味子有效成分可通過減輕炎癥反應(yīng)、抗氧化、抑制纖維化形成等途徑，發(fā)揮治療肺纖維化的作用[47]。綜上可見，中醫(yī)藥對于新冠肺炎患者的組織及臟器損傷修復(fù)方面也具有一定作用，體現(xiàn)中醫(yī)藥益氣扶正、培土生金作用，對于新冠肺炎患者臟器損傷方面的作用仍有待進(jìn)一步挖掘。

4 結(jié)語

新冠肺炎屬于自限性疾病，無論發(fā)病與否、病情進(jìn)展快慢及康復(fù)快慢主要依靠人體自身免疫能力。據(jù)目前數(shù)據(jù)統(tǒng)計，感染新冠肺炎死亡的患者多為老年人，機(jī)體抗病能力差，伴基礎(chǔ)病者死亡風(fēng)險高，青年患者由于抗病能力強(qiáng)，死亡率相對較低[9]。因此，免疫功能的強(qiáng)弱是影響新冠肺炎患者轉(zhuǎn)歸的決定性因素。中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)、抗炎抗病毒、修復(fù)組織損傷等方面的作用是中醫(yī)藥扶正祛邪、調(diào)和陰陽的體現(xiàn)。中醫(yī)藥復(fù)方的多種有效成分共同作用通過多靶點、多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)機(jī)制，對出院及恢復(fù)期患者進(jìn)行免疫機(jī)能改善及組織損傷修復(fù)，在患者恢復(fù)期的治療中具有重要作用。本文主要從理論方面闡述了中醫(yī)藥對新冠肺炎恢復(fù)期及出院患者免疫調(diào)節(jié)方面的作用優(yōu)勢，以期為進(jìn)一步的臨床研究提供依據(jù)。