糖尿病視網(wǎng)膜病變篩查方法的進展

李東東，李觀燕，李會琳

（1.長治醫(yī)學(xué)院研究生院，山西 長治 046000；2.長治醫(yī)學(xué)院附屬和濟醫(yī)院，山西 長治 046000）

0 引言

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種全球性的公共衛(wèi)生疾病，預(yù)計到2040年將影響6.42億成年人，DR會影響1/3的DM患者，而DR是全球失明的主要原因，且視力損傷不可逆[1-2]。因此，DR篩查對DM患者來說十分必要，可以有效降低DR致盲的風(fēng)險。隨著互聯(lián)網(wǎng)技術(shù)的飛速發(fā)展，超廣角、遠程醫(yī)療、人工智能等技術(shù)備受關(guān)注[3]。本綜述旨在描述DR篩查方法的應(yīng)用進展。

1 傳統(tǒng)篩查方法及其進展

1.1 眼底彩照

眼底彩照一直是篩查和分級DR嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)，圖像是通過ETDRS-7標(biāo)準(zhǔn)視野(7SF)獲得的，但只能獲得30%的視野，大面積的視網(wǎng)膜無法顯示[4-5]。為了克服這種不足，2000年歐堡公司新穎地推出了使用大橢圓鏡獲取200°的眼底廣角全景圖像（ultrawide field retinal imaging,UWFI），在不散瞳的情況下可以觀察到82%的視野，其特異性和敏感性為76%，且UWFI圖像獲取時間顯著縮短，患者能更好的配合[6-7]。許多小型研究比較了UWF圖像與臨床檢查以及標(biāo)準(zhǔn)7SF圖像對DR嚴(yán)重程度的評估，發(fā)現(xiàn)兩者之間有良好的一致性[8]。綜上所述，UWF無論與散瞳或非散瞳眼底照相相比，在檢測DR方面具有高靈敏性，且操作簡單，省時省力，可作為DR的初篩工具。

1.2 激光掃描檢影鏡

激光掃描檢影鏡（scanning laser ophthalmoscopy , SLO）是利用激光掃描視網(wǎng)膜而獲得眼底圖像，可以在不同的入射波長下提供高分辨率的數(shù)字圖像，且不受屈光介質(zhì)混濁及瞳孔直徑的影響[9-10]。超廣角激光掃描檢影鏡（wide-field scanning laser ophthalmoscopy, WSLO）是一種新型的非散瞳眼底成像設(shè)備，范圍可達180-200°的清晰視野。有研究比較了WSLO與標(biāo)準(zhǔn)7SF立體彩色照相對DR篩查的診斷性能，表明兩者之間具有良好相關(guān)性[11-12]?？梢?，該成像技術(shù)可為DR篩查提供有利條件，然而，到目前為止，還沒有實質(zhì)性的試驗應(yīng)用WSLO作為一種篩選工具在臨床實踐中進行[11-12]。

1.3 光學(xué)相干斷層掃描

光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)是一種高分辨率、非侵入性、非接觸性對視網(wǎng)膜后極部成像的橫斷面技術(shù)，可以定性、定量評估DR，特別是在黃斑囊樣水腫（diabetic macular edema, DME）方面[12-13]。與眼底立體照相和裂隙燈顯微鏡相比，OCT在診斷DME方面有較好的表現(xiàn)，敏感度高于眼底彩照，是目前診斷和監(jiān)測DME的金標(biāo)準(zhǔn)[12,14-15]。Leng等人[16]的研究結(jié)果表明：頻域OCT發(fā)現(xiàn)15眼有視網(wǎng)膜微動脈瘤，診斷率為88%，而金標(biāo)準(zhǔn)FFA診斷率為100%，說明兩者相關(guān)性很好。

1.4 眼底熒光素血管造影

眼底熒光素血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)是目前觀察視網(wǎng)膜血管的金標(biāo)準(zhǔn)，已用于評估脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病30多年，可評估DR的嚴(yán)重程度[12]。超廣角眼底熒光素血管造影(ultrawide field fundus fluorescein angiography,UWFFA)使視網(wǎng)膜可視化范圍達到外周200°[7]。Wessel[17]等人在118名DM患者218只眼中進行UWFFA與標(biāo)準(zhǔn)7SF的比較研究，結(jié)果顯示:UWFFA可視化視網(wǎng)膜面積比標(biāo)準(zhǔn)7SF高3.2倍，視網(wǎng)膜無灌注區(qū)面積高3.9倍，新生血管面積高1.9倍，全視網(wǎng)膜光凝面積高3.8倍；但該技術(shù)是一項有創(chuàng)技術(shù)，存在不良反應(yīng)，且費用較貴，操作復(fù)雜，不適合大范圍DR篩查。

2 遠程醫(yī)療

遠程醫(yī)療利用電信技術(shù)和醫(yī)療設(shè)備技術(shù)，將眼科技術(shù)與電子信息(如醫(yī)療記錄)相結(jié)合，將病人的病史、檢查和眼底圖像發(fā)送給眼科專家,制定適當(dāng)?shù)闹委熀凸芾碛媱?，并將信息反饋給提供者和病人[18-19]。近年來，遠程醫(yī)療已廣泛應(yīng)用于糖尿病及其并發(fā)癥的護理[18]。遠程醫(yī)療主要是由獲取視網(wǎng)膜圖像的設(shè)備、眼科閱片專家以及將結(jié)果和治療反饋給病人的協(xié)作基地組成，其中獲取視網(wǎng)膜圖像設(shè)備的更新是遠程醫(yī)療發(fā)展的關(guān)鍵[20-21]。Zhang[22]等人在杜克眼科中心進行了一項前瞻性研究，共納入56名DM患者111只眼，采用便攜式、非接觸、非散瞳、45°視野的手持?jǐn)?shù)碼視網(wǎng)膜照相機（Pictor）拍攝散瞳前后的眼底圖像，與散瞳后臨床檢查對比，比較DR篩查的敏感性和特異性，結(jié)果表明：診斷視力受損DR的總體敏感性為64%-88%，特異性為71%-90%。所以，Pictor可以獲得足夠質(zhì)量的視網(wǎng)膜圖像來篩查DR，具有高靈敏性和高特異性。超廣角眼底照相能獲得100-200°視網(wǎng)膜范圍，很多人將其應(yīng)用于遠程醫(yī)療中，Silva[23]等人的研究表明與非散瞳眼底照相相比，UWFI減少了71%的不可分辨率，減少了28%的圖像評估時間，DR診斷率為38.4%，視力受損DR為14.5%，9%的DR提示外周病變更嚴(yán)重?？梢姴捎肬WFI可能會提高DR遠程保健方案的效率，但其主要障礙包括成像設(shè)備所需的大量資金[7,23]。

總之，遠程醫(yī)療的迅速發(fā)展，可以增加DR篩查和早期檢測的有效途徑，提供定期監(jiān)測、及時隨訪以及進行DR的早期治療，降低DR致盲率，但仍需更新、更便攜、更經(jīng)濟的設(shè)備[7,19]。

3 人工智能

人工篩查DR需要眼科醫(yī)生對患者眼底圖片進行分析、分級，這種方法不僅受眼科醫(yī)生臨床經(jīng)驗的影響，而且工程量大、主觀性強、易疲勞、費時費力，使得DR篩查的有效性和準(zhǔn)確性受到一定程度的影響[24]。而人工智能 (artificial intelligence, AI)利用機器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí) (deep learning, DL)開發(fā)自動化的DR檢測算法，在一定程度上彌補了人工篩查的短板[25]。機器學(xué)習(xí)是AI目前較為熱門的方向之一，其中DL是一種最先進的機器學(xué)習(xí)技術(shù)。新加坡的Ting[26]等人評估了基于DL識別DR的能力，結(jié)果顯示：檢測增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（Proliferative diabetic retinopathy, PDR）的敏感性為90.5% ，特異性為91.6% ，威脅視力DR的敏感性為100% ，特異性為91.1%，說明DL對DR篩查具有高靈敏性和特異性。

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network, CNN)是一類包含卷積計算且具有深度結(jié)構(gòu)的前饋神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，是DL的代表算法之一[27]。Abramoff[28]等人在2013年公布了愛荷華州檢測計劃(owa Detection Program,IDP)檢測可參考的糖尿病視網(wǎng)膜病變（referable diabetic retinopathy, RDR）結(jié)果：靈敏性為96.8%，特異性為59.4%；而其[29]等人在2016年的研究中表明，將CNN與現(xiàn)有的DR檢測算法結(jié)合起來（IDx-DR），提高了RDR的檢測水平，并使用公共數(shù)據(jù)集Messidor-2檢測RDR，其敏感性為96.8% ，特異性為87% ；說明將CNN用于DR篩查提高了檢測RDR的水平，且IDx-DR在2018年成為第一個被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)進行DR篩選的AI設(shè)備。

EyeArtTM是基于智能手機應(yīng)用程序的眼底圖像和AI自動篩查系統(tǒng)的軟件[30]。Rajalakshmi[31]等人利用EyeArtTM驗證了一種基于智能手機的眼底照相系統(tǒng)用于DR篩查,其結(jié)果表明:AI檢測任何DR的敏感性和特異性為95.8%、80.2%，威脅視力DR的敏感性和特異性為99.1%、80.4%，說明基于FOP智能手機的AI對DR和威脅視力DR 的檢測具有很高的敏感性，可作為DR篩查的初步工具，尤其適用于不發(fā)達的邊遠地區(qū)。

4 結(jié)語

早篩查、早診斷、早治療DR是預(yù)防視力下降的有效方法。隨著DM患者日益增多，影響視力的DR患病率也上升，DR篩查的任務(wù)越來越重，這就意味著需要更簡便的眼底成像技術(shù)。傳統(tǒng)的成像技術(shù)已經(jīng)不能滿足；遠程醫(yī)療為不發(fā)達偏遠地區(qū)的患者提供了機會，但需要更先進的技術(shù)來解決；AI是近年來興起的一種新型的DR篩查方法，大大提高了DR的篩查率，隨著科技的發(fā)展，AI有望成為DR或其他疾病篩查的主力軍。