沙庫巴曲/纈沙坦在不同原因、類型心力衰竭研究進(jìn)展

李亞，宋大慶，王冉，王健

（1.濟寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟寧272067；2.山東省濟寧市第一人民醫(yī)院急診科，山東 濟寧272011）

0 引言

心力衰竭（Heart Failure）是導(dǎo)致心血管疾病患者各種并發(fā)癥及死亡的重要原因之一。近年來，許多研究發(fā)現(xiàn)沙庫巴曲/纈沙坦（SAC/VAL）在治療心力衰竭患者中療效優(yōu)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）[1]。其作用機制是通過抑制腦啡肽酶（NEP）活性，減少對鈉尿肽的降解、增加其濃度來增加心血管保護(hù)作用；但其抑制NEP的活性同時會增加較強作用的內(nèi)源性血管收縮劑—血管緊張素II（AT II）的濃度與活性，AT II則會導(dǎo)致心肌壞死與心肌纖維化。因此將NEP抑制作用與AT II 受體抑制作用結(jié)合的血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），其代表藥物為沙庫巴曲/纈沙坦，可以改善心臟功能、逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)和提高心衰患者生活質(zhì)量，最重要的是，還可降低心力衰竭患者的心血管死亡率及再住院率。當(dāng)前研究表明，沙庫巴曲/纈沙坦可應(yīng)用于各種不同原因所致心力衰竭患者中，如心梗后心衰、高血壓伴心衰、急性心力衰竭、射血分?jǐn)?shù)保留型心衰等，下面本文就不同病因致心衰方向的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 急性心肌梗死后心衰

FAST-MI調(diào)查顯示[2]，急性梗死后約有37.5%的患者發(fā)生心力衰竭；且與無心衰的急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）患者相比，發(fā)生心衰患者的住院期間（12.2%：3.0%）及1年的死亡風(fēng)險（26.6%：5.2%）均顯著增加。臨床研究表明急性心肌梗死開始，急劇增加的心室負(fù)荷和急性炎癥反應(yīng)便已開始促進(jìn)心室重構(gòu)，這一過程涉及多種病理生理機制。有關(guān)研究顯示[3]即使是在首次AMI中存活下來的患者，5年內(nèi)進(jìn)展為慢性HF的比例高達(dá)75%，這是大部分AMI后幸存患者不可避免的結(jié)局。2020年一項關(guān)于SAC/VAL在急性前壁心肌梗死（AAMI）后左心室收縮功能障礙患者中對左室重構(gòu)和心功能影響的研究中發(fā)現(xiàn)[4]，相較于依那普利，SAC/VAL組左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）明顯改善（P=0.002）,且隨著藥物隨訪時間增加，NT Pro-BNP及血清中可溶性ST2(sST2)均呈現(xiàn)下降趨勢，且主要心血管不良事件（MACEs）發(fā)生率更低（39.71%：53.62%）,而兩組藥物相關(guān)不良反應(yīng)相似。SAC/VAL相較于ACEI/ARB類藥物在超聲參數(shù)、血漿生物標(biāo)記物及對臨床預(yù)后強大的有利數(shù)據(jù)提示SAC/VAL可作為預(yù)防特定AMI患者左室重構(gòu)的首選藥物。幾種可能的機制可以解釋SAC/VAL的有益效應(yīng)。如SAC/VAL可在AMI早期降低梗死區(qū)域的左心室壁壓力（即后負(fù)荷），從而減少心肌急性缺血和心梗后早期心肌擴張。此外，SAC/VAL增強cGMP/PKG信號通路可促進(jìn)缺血心肌側(cè)枝循環(huán)，減少心肌梗死區(qū)及遠(yuǎn)端心肌肥大和纖維化。SAC/VAL還可預(yù)防心肌細(xì)胞死亡和左室細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)[5]。最近，一種心肌梗死大鼠模型發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后24小時給予SAC/VAL治療在預(yù)防心臟破裂和提高存活率方面比依那普利具有更好的保護(hù)作作用[6]。此外，等人報道SAC/VAL還可通過提高一氧化氮利用度來改善內(nèi)皮功能，從而提供心血管保護(hù)作用，以上均為SAC/VAL在心梗后二級預(yù)防治療提供理論基礎(chǔ)[7]。PARADISE-MI實驗是一項在AMI伴LVEF＜40%患者人群中探討SAC/VAL是否更具有降低心梗患者病死率、病殘率、改善患者臨床預(yù)后的研究，目前該研究已經(jīng)進(jìn)行III期臨床研究，該研究如能證實SAC/VAL的AMI患者中的優(yōu)勢作用，將會使更多心梗患者獲益[8]。

2 高血壓伴心力衰竭

在高血壓伴心力衰竭中，腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）被激活，導(dǎo)致鈉水潴留、血管收縮、交感神經(jīng)激活和心血管重構(gòu)。高血壓的特征可能是抗高血壓心臟激素如A、B型鈉尿肽（ANP、BNP）的激活缺乏[9]。收縮期高血壓的患病率隨年齡增長急劇增加，是老年人發(fā)生心力衰竭的重要危險因素。當(dāng)前有效治療老年患者收縮期高血壓仍然是一個重要的治療挑戰(zhàn)。PARAMETER研究采用多中心、雙盲、隨機對照方式，觀察SAC/VAL與血管緊張素受體阻滯劑奧美沙坦對收縮期高血壓、脈壓差＞60mmHg（動脈硬化）、老年患者（年齡＞60歲）中心動脈壓的影響，通過12周及52周對肱動脈收縮壓、中心主動脈收縮壓評估首次證明了SAC/VAL比奧美沙坦在降低老年孤立性收縮壓期高血壓和動脈硬化患者臨床血壓控制方面的優(yōu)越性[10]。該研究后分析發(fā)現(xiàn)，SAC/VAL對年齡相關(guān)性血流動力學(xué)改變的獨特影響表現(xiàn)在：（1）SAC/VAL降低中心動脈收縮壓和脈壓范圍更廣；（2）SAC/VAL相比于白天，更加廣泛的降低夜間血壓，使老年患者夜間血壓由非勺型轉(zhuǎn)變?yōu)樯仔?。這種優(yōu)先的夜間降壓作用在肱動脈和中心動脈血壓中均有表現(xiàn)；并且SAC/VAL較對照組更能降低NT-Pro BNP水平。這些都是SAC/VAL抗年齡相關(guān)的血流動力學(xué)改變的作用，并且可能部分解釋了，并且SAC/VAL較對照組更能降低NT-Pro BNP水平預(yù)防心力衰竭的機制。SAC/VAL還可有效降低舒張壓，并且對伴或不伴慢性腎臟病的I-III級高血壓患者（≥180/110mmHg）均無明顯不良反應(yīng)[11]。

3 急性失代償心力衰竭（ADHF）

在美國，每年約有100多萬人因ADHF住院，并且短期內(nèi)計劃外在住院率（21%）和死亡率均較高（12%）。盡管當(dāng)代心血管疾病治療技術(shù)發(fā)展迅速，但對于ADHF的治療—包括靜脈注射利尿劑減緩心臟充血、血管擴張劑和肌松藥提供血流動力學(xué)支持—在過去45年中基本保持不變[12]。在PARADIGM-HF試驗中1，盡管證實了SAC/VAL比依那普利在降低心衰患者再住院及死亡率方面更有優(yōu)勢，但其8399例患者完全排除了ADHF患者，并且在隨后隨機分組之前進(jìn)行了為期4周的藥物磨合期。當(dāng)前SAC/VAL在ADHF住院人群中使用經(jīng)驗有限。PIONEER-HF研究（住院期間使用SAC/VAL與依那普利對急性心力衰竭患者NT-Pro BNP影響比較研究）共納入NYHA心功能多≥III級（73.2%）、EF＜40%（平均24%）ADHF患者881例，在血流動力學(xué)穩(wěn)定后給予200mgSAC/VAL，觀察NT-Pro BNP在基線、4周到8周的時間比例變化趨勢，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與依那普利組相比，SAC/VAL對NT-Pro BNP濃度的降低早在第一周就顯示出明顯差別，并且腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓、血管性水腫的發(fā)生率兩組間無顯著差異[13]。TRANSITION是一項專門評估ADHF患者院內(nèi)啟動SAC/VAL治療時機療效及安全性的研究，通過將約1000例ADHF患者（EF＜40%，收縮壓≥100mmHg）隨機分為出院前組（血流動力學(xué)穩(wěn)定后24小時后，平均時間為7天）和出院后組（出院后1-14天，平均時間為10天），均給予SAC/VAL藥物治療，為期10周的觀察時間發(fā)現(xiàn)，不同給藥時間兩組因藥物不良事件而導(dǎo)致長期停藥比率無差異（7.35：4.9%,P＜0.05）；兩組藥物達(dá)最高目標(biāo)劑量比率分別為45%（n=224）和51%（n=248），差異有統(tǒng)計學(xué)意義[14]。但該研究進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡＜65歲、基線SBP≥120mmHg、高血壓病史、基線腎小球濾過率eGER＞60mL/min/1.72m2及高起始劑量（49/51mg，Bid）與目標(biāo)劑量達(dá)標(biāo)獨立相關(guān)。這一結(jié)論表明，在ADHF患者中院內(nèi)開始和持續(xù)使用SAC/VAL的策略具有早期和持久的益處；并且無論起始劑量如何，在短期內(nèi)上調(diào)并達(dá)到SAC/VAL最大耐受劑量的方式是可行的，并且院內(nèi)啟動治療還可提高患者用藥依從性[15]。但盡管PIONEER-HF研究所入選患者基線收縮壓≥100mmHg且24小時內(nèi)未使用過靜脈升壓、利尿、擴血管等藥物，并且SAC/VAL在收縮壓相對較低的患者中以小劑量開始，并根據(jù)研究預(yù)先指定的算法調(diào)整劑量；盡管采取了這些預(yù)防措施，但在每個治療組中，約20%的患者在研究進(jìn)行8周內(nèi)仍因藥物不良事件停止治療。因此，該研究提出對于在急性心衰人群中給予任何的神經(jīng)激素藥物均應(yīng)謹(jǐn)慎進(jìn)行[16]。

4 射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭（HFpEF）

2014年大型的隨機雙盲、多中心的PARADIGM-HF研究通過8399例射血分?jǐn)?shù)在35%以下、大多數(shù)NYHA心功能分級在II級及以上的慢性心力衰竭患者已經(jīng)證實SAC/VAL在射血分?jǐn)?shù)降低型心力衰竭（HFrEF）中的療效性[1]；但在HFpEF中目前尚無共識。在PARAMOUNT研究（ARNI和纈沙坦在治療HFpEF方面的前瞻性研究）中SAC/VAL在12周時降低NT-Pro BNP的程度大于纈沙坦，NYHA心功能改善更明顯，并且該類人群中SAC/VAL耐受性良好[17]。至今為止最大規(guī)模的PARAGON-HF研究（確定在HFpEF患者中SAC/VAL優(yōu)于纈沙坦研究）中所納入的4822例HFpEF患者，其射血分?jǐn)?shù)(EF)均≥45%，平均EF＞58%，96%的患者合并高血壓、43%合并冠心病、43%合并糖尿病和47%合并慢性腎臟疾病，其合并癥較以往更加普遍，研究主要終點是心血管死亡和心衰再住院情況。目前該試驗已經(jīng)進(jìn)入最后收尾階段，預(yù)計較快就會公布結(jié)果[18]。如果PARAGON-HF研究結(jié)果能證實SAC/VAL在HFpEF患者中降低發(fā)病率和死亡率的優(yōu)越性，那么這一發(fā)現(xiàn)可以為SAC/VAL治療心力衰竭患者中約占50%的HFpEF人群提供理論支持。重要的是，HFpEF是高血壓性心臟病患者的最終結(jié)果，這一結(jié)論也會使一部分嚴(yán)重高血壓患者從該藥物中受益。

5 總結(jié)

作為近年來心力衰竭藥物治療領(lǐng)域的新型復(fù)合制劑，沙庫巴曲/纈沙坦在不同類型與原因致心力衰竭領(lǐng)域展現(xiàn)出降低再住院、心血管死亡率和改善臨床預(yù)后等顯著優(yōu)勢，并具有良好安全性[19]。院內(nèi)或早期、最大耐受劑量應(yīng)用可使心衰患者獲益更多。但應(yīng)警惕出院藥物致低血壓情況，以免抵消藥物的有益作用。對于老年、肝腎功能損傷等對最高目標(biāo)劑量不能耐受的人群，使用減少劑量的SAC/VAL也并未發(fā)現(xiàn)心衰再住院率和全因死亡率的增加[20]。SAC/VAL在不同領(lǐng)域應(yīng)用及安全性、劑量等問題仍需更多大型的臨床研究進(jìn)一步證實。