中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值在頭頸腫瘤-喉癌中的預(yù)后作用

韋廷佳，溫麗慧

（廣西欽州市第二人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，廣西 欽州）

0 引言

喉鱗狀細(xì)胞癌（Laryngeal Squamous Cell Carcinoma,LSCC）是頭頸最常見的癌癥之一，占全世界所有惡性腫瘤1%～2%[1]，喉癌是一個多因素的過程，其具體機制沒有完全闡明，傳統(tǒng)的預(yù)后因素，如腫瘤分期、淋巴結(jié)包膜外擴散和外科切緣，已普遍用于預(yù)測喉癌患者的預(yù)后。目前盡管有ERRC1、p16、K-ras、EGFR、EGFRvIII 等生物標(biāo)志物，但由于其在臨床應(yīng)用、可重復(fù)性和費用上的局限性，上述生物標(biāo)志物均未在頭頸腫瘤中得到常規(guī)和廣泛的應(yīng)用。因此，尋找更多新的生物標(biāo)記物，具有重要意義，而中性粒細(xì)胞- 淋巴細(xì)胞比率（NLR）作為全身炎癥反應(yīng)生物標(biāo)志物被推廣。

1 NLR 與炎癥

炎癥是腫瘤進展的一個重要組成部分，它與各種腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)，是癌癥和免疫細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、T 和B 淋巴細(xì)胞）的標(biāo)志之一。頭頸腫瘤由多種免疫細(xì)胞浸潤，如中性粒細(xì)胞、T 和B 淋巴細(xì)胞，這些細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和炎性介質(zhì)，與宿主相互作用引起全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致血循環(huán)白細(xì)胞水平的變化[2]，包括中性粒細(xì)胞性白細(xì)胞增多癥和淋巴細(xì)胞減少癥，可為癌癥患者的預(yù)后提供參考價值。

NLR 增高被證實為炎癥標(biāo)記，并顯示對許多腫瘤的預(yù)后具有意義。有人報道，它可以通過增加可用性生長因子，血管生成因子和其他癌前信號分子促進癌細(xì)胞增殖來預(yù)測不良的愈后[3]。NLR 可能代表了共存于癌癥患者內(nèi)兩個對立的炎癥和免疫通路，炎癥和免疫系統(tǒng)的激活具有抗腫瘤活性，它們在腫瘤發(fā)生、生長和腫瘤進展中起作用[4]。炎癥在癌癥發(fā)病機理中的作用得到了廣泛的研究。

1.1 間接作用

一些促炎細(xì)胞因子通過抑制細(xì)胞凋亡、促進血管生成和DNA 損傷而強烈影響免疫狀態(tài)[5]，從而促進腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，并產(chǎn)生全身炎癥反應(yīng)，包括白細(xì)胞的變化[6]。腫瘤相關(guān)炎癥通過募集調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞和激活趨化因子抑制抗腫瘤免疫，導(dǎo)致腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

1.2 直接作用

炎性細(xì)胞因子也可能直接導(dǎo)致惡性腫瘤進展，并可通過誘導(dǎo)致癌突變、基因組不穩(wěn)定、早期腫瘤生成以及增強血管生成而促進腫瘤發(fā)展[7]。

1.3 相互作用

癌癥治療還可以通過引起創(chuàng)傷、壞死和組織損傷來觸發(fā)炎癥反應(yīng)，從而刺激腫瘤的再次出現(xiàn)和對治療的抵抗。然而，炎癥并非都促進腫瘤進展，在某些情況下，治療引起的炎癥可以增強抗原呈遞，導(dǎo)致免疫介導(dǎo)腫瘤根除[8]。NLR 反映全身炎癥反應(yīng)，可作為反映炎癥細(xì)胞活性的綜合評分，促進腫瘤生長和進展，是一個簡單有效的預(yù)測患者炎癥和免疫狀態(tài)的標(biāo)志物。

2 中性粒細(xì)胞與腫瘤

中性粒細(xì)胞在腫瘤惡化中扮演著重要的角色。首先，中性粒細(xì)胞為腫瘤的進展提供所需的生物活性分子，包括血管生成因子、上皮和基質(zhì)生長因子和基質(zhì)重塑酶[3]，因此，中性粒細(xì)胞可能通過血管內(nèi)皮生長因子、白細(xì)胞介素-8 和基質(zhì)金屬蛋白酶-9 刺激腫瘤的生長和血管生成，而血管生成在惡性腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中起重要作用，如腫瘤相關(guān)中性粒細(xì)胞（TANS）通過血管生成促進腫瘤生長[9]，有絲分裂分子-中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，則起抗腫瘤免疫抑制作用[10]；此外，TANS 通過轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞促進轉(zhuǎn)移，此效應(yīng)可能是由中性粒細(xì)胞胞外的染色質(zhì)和分泌的蛋白酶形成的陷阱介導(dǎo)的[11]；其次，中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧、精氨酸酶和一氧化氮來抑制淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒活性[12]。相反的，癌癥也可以促進中性粒細(xì)胞增多，癌癥可以產(chǎn)生髓樣生長因子，如粒細(xì)胞集落刺激因子、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等可能影響腫瘤相關(guān)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞增多[13]。如在喉癌患者外周血中性粒細(xì)胞計數(shù)升高，并且可以將喉癌和喉部良性病變區(qū)分開[14]，因此，中性粒細(xì)胞計數(shù)增加可作為喉癌患者預(yù)后的指標(biāo)。

3 淋巴細(xì)胞與腫瘤

在腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞中，淋巴細(xì)胞的作用已經(jīng)得到廣泛的研究。浸潤腫瘤組織的淋巴細(xì)胞具有腫瘤抑制功能，該功能受到腫瘤免疫逃逸系統(tǒng)的抑制，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的增加與許多類型癌癥的預(yù)后有關(guān)，比如TIL 可以改善包括HNSCC 在內(nèi)的幾種實體癌的預(yù)后[15]。

T 淋巴細(xì)胞是宿主免疫系統(tǒng)中非常重要的血液細(xì)胞，可以促進細(xì)胞因子分泌、激活巨噬細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫作用，促進效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮抗癌效應(yīng)，對于抗腫瘤反應(yīng)具有強烈激活作用[16]；因此，LSCC 中淋巴細(xì)胞數(shù)量的減少通常被認(rèn)為呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)，并且可能減弱淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫[17]。

4 NLR 與喉癌

NLR 與頭頸部惡性腫瘤密切相關(guān)，高水平的NRL 已經(jīng)證實與喉癌有關(guān)系。有研究報道，高水平的NLR 可能增加腫瘤的復(fù)發(fā)、侵襲性、轉(zhuǎn)移傾向并與預(yù)后不良有關(guān)[18]。這意味著NLR 可以跟當(dāng)前TNM 分類相結(jié)合用來提供預(yù)后信息。

NLR 可用于早期喉癌的篩查：有研究發(fā)現(xiàn)喉鱗狀細(xì)胞癌與良性和喉癌前病變相比較，NLR 顯著升高[19-20]，因此NLR是一個區(qū)分良性和惡性喉部病變的有用炎性標(biāo)志物；NLR 也可用于局部晚期喉癌患者放化療預(yù)后的有用指標(biāo)：可預(yù)測化療療效和生存時間，表明NLR 可作為危險分級簡單可靠的預(yù)后因素，并可為局部晚期喉癌患者放化療提供更好的治療方案；另有研究發(fā)現(xiàn)，低NLR 與提高臨床效益相關(guān)，并且NLR被證實可獨立預(yù)測局部晚期喉癌放化療患者的無進展生存期和總生存率，因此，盡管局部晚期喉癌化療敏感性低，但NLR 仍可作為局部晚期喉癌放化療患者的一種實用臨床指標(biāo)，可以篩選高NLR 患者進行更積極的監(jiān)測和治療。通過對喉癌局部復(fù)發(fā)患者的研究發(fā)現(xiàn)，平均NLR 值明顯高于非復(fù)發(fā)患者，但喉癌組織中腫瘤的大小和分期無明顯差異。因此，治療后高NLR 可能是頭頸部鱗癌復(fù)發(fā)和腫瘤特異性存活的另一個預(yù)測指標(biāo)，提示NLR 可作為喉癌良、惡性病變的診斷、預(yù)后或復(fù)發(fā)的有效鑒別指標(biāo)。

雖然許多研究證實NLR 升高與預(yù)后不良有關(guān)，但其機制尚未完全闡明。一種可能的解釋是血循環(huán)中性粒細(xì)胞數(shù)量相對增加，可以促進癌細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移和/或抑制淋巴細(xì)胞活性，產(chǎn)生和分泌血管生成調(diào)節(jié)生長因子、趨化因子和蛋白酶，因此，升高的中性粒細(xì)胞計數(shù)刺激腫瘤血管生成，并有助于腫瘤的進展。另一種解釋是宿主對腫瘤的免疫應(yīng)答是淋巴細(xì)胞依賴性的，淋巴細(xì)胞可以攻擊癌細(xì)胞并清除新生的腫瘤細(xì)胞，NLR 升高的患者通常具有相對淋巴細(xì)胞減少，事實上，淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)抗癌免疫應(yīng)答，而CD8+T 細(xì)胞通過凋亡和細(xì)胞毒作用特異性地控制腫瘤活性。因此，淋巴細(xì)胞計數(shù)與癌癥的嚴(yán)重程度呈反比。

5 結(jié)語

中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和NLR 聯(lián)合作為宿主炎癥的標(biāo)志物，已被確定為不同惡性腫瘤的獨立預(yù)后因子，但是NLR 在預(yù)后上可能優(yōu)于中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，并且炎癥導(dǎo)致的高NLR 值被認(rèn)為與較差的預(yù)后相關(guān)。

由于NLR 易于獲得和測量，成本低廉，與性別無關(guān)，并且隨著年齡增加而穩(wěn)定，可以為臨床決策建立預(yù)后因素，也可作為分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測因子，因此它可作為LC 的常規(guī)預(yù)后生物標(biāo)志物，但需要進一步的前瞻性研究，用標(biāo)準(zhǔn)化的截斷值進行LC 的風(fēng)險分層和確定預(yù)后和生存。