成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21與2型糖尿病及血管并發(fā)癥關(guān)聯(lián)性研究進(jìn)展

楊 松, 王超楠, 谷媛媛

(1. 山東省泰安市中心醫(yī)院 內(nèi)分泌二科，山東 泰安，271000;2. 山東第一醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院，山東 泰安，271000;3. 山東省泰安市中心醫(yī)院 藥學(xué)部，山東 泰安，271000)

2型糖尿病(T2DM)發(fā)病率逐年增高，已成為全球面臨的重大衛(wèi)生問(wèn)題。2020年由滕衛(wèi)平教授牽頭的關(guān)于中國(guó)糖尿病流行病學(xué)調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，中國(guó)成人糖尿病患病率為11.2%, 糖尿病已成為繼腫瘤、心腦血管疾病之后的第三大疾病。盡早發(fā)現(xiàn)糖尿病癥狀并對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥進(jìn)行診斷及治療對(duì)預(yù)后十分重要。近年來(lái)，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-21 (FGF-21)調(diào)節(jié)代謝的研究成為熱點(diǎn), FGF-21具有調(diào)節(jié)糖脂穩(wěn)態(tài)、減輕體質(zhì)量、維持能量平衡等作用。前瞻性研究[2]證實(shí)，無(wú)論是糖尿病發(fā)病前還是糖尿病發(fā)病中，患者血漿FGF-21水平均顯著增高。FGF-21與糖尿病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，是糖尿病的一個(gè)有效預(yù)測(cè)因子。多項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究證實(shí), FGF-21水平與動(dòng)脈粥樣硬化(AS)及糖尿病微血管并發(fā)癥有關(guān)。因此, FGF-21為糖尿病及血管并發(fā)癥的早期診斷及治療提供了思路。本文對(duì)FGF-21與T2DM血管并發(fā)癥的相關(guān)性進(jìn)行綜述，分析其生物學(xué)作用及臨床意義，為防治T2DM血管并發(fā)癥提供參考。

1 FGF-21概述

FGF-21是FGF家族的一個(gè)特殊成員，具有內(nèi)分泌樣激素作用。目前大量研究證實(shí), FGF-21對(duì)血糖及血脂代謝的調(diào)節(jié)起重要作用。FGF-21與代謝性疾病關(guān)系十分密切[3], 尤其與T2DM的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

1.1 FGF-21與糖代謝

動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí), FGF-21可通過(guò)與肝臟FGF受體結(jié)合誘導(dǎo)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α(PGC-1α)基因表達(dá)從而激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)活性來(lái)調(diào)節(jié)糖異生[4]。FGF-21的降糖作用與胰島素敏感性的特點(diǎn)密切相關(guān)。一方面, FGF-21通過(guò)激活PPARγ信號(hào)通路活性進(jìn)而激活脂聯(lián)素表達(dá)來(lái)增加胰島素敏感性，另一方面通過(guò)抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)來(lái)恢復(fù)胰島素信號(hào)通路[5-6]。此外，學(xué)者[7]發(fā)現(xiàn), FGF-21可通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT-1)以不依賴胰島素信號(hào)通路的方式增加葡萄糖的攝取從而降低血糖。

1.2 FGF-21與脂代謝

FGF-21調(diào)節(jié)脂質(zhì)譜的重要作用目前已被廣泛討論，但尚無(wú)定論。研究[8]發(fā)現(xiàn), FGF-21可通過(guò)激活三酰甘油水解酶及脂肪敏感性脂肪酶的活性促進(jìn)脂肪分解。但有研究指出，短期內(nèi)提高FGF-21水平會(huì)抑制脂肪分解, FGF-21還可增加肥胖小鼠脂肪生成，且FGF-21可以通過(guò)抑制膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1( Srebp-1)降低甘油三酯水平，抑制Srebp-2減少膽固醇的合成[9-11]。此外, FGF-21是白色脂肪組織向棕色脂肪組織分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱及能量消耗，從而減少機(jī)體脂肪含量[12]。因此, FGF-21可通過(guò)多種途徑來(lái)維持脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。一項(xiàng)最新臨床研究[13]證實(shí), FGF-21類似物可改善非酒精性脂肪肝患者的血脂代謝紊亂。

2 FGF-21與糖尿病微血管并發(fā)癥

2.1 FGF-21與糖尿病腎病(DKD)

DKD是最嚴(yán)重的DM微血管并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致終末期腎臟衰竭的常見(jiàn)原因。美國(guó)腎臟數(shù)據(jù)系統(tǒng)發(fā)布的2019年年度報(bào)告[14]顯示，新增的接受透析的患者中糖尿病腎病約占46.9%。

研究[15]發(fā)現(xiàn)，所有受試者包括正常糖耐量 (NGT)和糖耐量減低 (IGT)患者及T2DM患者血清FGF-21水平均與尿白蛋白與肌酐的比值相關(guān)，提示FGF-21水平與腎功能相關(guān)。2013年的一項(xiàng)研究[16]首次證明，急慢性腎功能不全患者中循環(huán)FGF-21均明顯增加，推測(cè)這一結(jié)果與腎功能不全、排泄FGF-21減少及FGF-21代償性升高有關(guān)。近年來(lái)學(xué)者也發(fā)現(xiàn)，糖尿病腎病與FGF-21具有相關(guān)性。一項(xiàng)橫斷面研究[17]指出, T2DM患者血清FGF-21水平與尿白蛋白排泄率有獨(dú)立相關(guān)性，提示血清FGF-21水平與糖尿病腎病發(fā)展有關(guān)。香港一項(xiàng)大型臨床研究[18]表明，糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，尤其是在DKD早期，血清FGF-21水平升高可能預(yù)測(cè)T2DM患者腎臟疾病進(jìn)展。動(dòng)物試驗(yàn)研究[19]發(fā)現(xiàn)，在FGF21基因敲除小鼠中，脂質(zhì)毒性和糖尿病引起的腎損傷會(huì)增強(qiáng)，而腹腔注射FGF21可明顯預(yù)防這種損傷。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn), FGF21通過(guò)防止脂質(zhì)積聚和抗炎、抗氧化應(yīng)激、抗纖維化作用誘導(dǎo)腎臟對(duì)糖尿病早期腎細(xì)胞凋亡和晚期腎功能不全的保護(hù)作用。一項(xiàng)韓國(guó)試驗(yàn)[20]對(duì)糖尿病小鼠注射FGF-21結(jié)果發(fā)現(xiàn), FGF-21通過(guò)改善胰島素抵抗、血脂異常及抗炎作用達(dá)到保護(hù)腎臟的作用。最近一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)[21]發(fā)現(xiàn), FGF-21可激活A(yù)kt/MDM2/p53信號(hào)通路，從而負(fù)調(diào)節(jié)TGF-β/Smad2/3介導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，起到預(yù)防腎纖維化的作用。這些研究得出的結(jié)論相似，證明FGF-21可以通過(guò)多種作用影響糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，并能防止DKD對(duì)機(jī)體的損傷，對(duì)日后治療糖尿病腎病可能是一種新策略。

2.2 FGF-21與糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)

DR是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致盲的常見(jiàn)原因。目前，關(guān)于FGF-21與DR的研究有限。2014年，一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn), DR患者的血清FGF-21濃度高于非視網(wǎng)膜病變患者，表明FGF-21的升高與DR的發(fā)生有關(guān)，但FGF-21濃度在DR亞組間無(wú)顯著差異，即與視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，因此推測(cè)其可用于早期篩查視網(wǎng)膜病變，但無(wú)法作為評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度的指標(biāo)[22]。2016年一項(xiàng)研究[23]發(fā)現(xiàn)，T2DM合并視網(wǎng)膜病變患者血清FGF-21濃度高于未合并視網(wǎng)膜病變的患者，且與DR的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，但與有些研究提出的預(yù)測(cè)臨界值相差較大，這可能與所使用的試劑盒不同有關(guān)。2015年，一項(xiàng)大樣本及隨訪5年的隊(duì)列研究[24]并未觀察到基線血清FGF-21水平與新發(fā)的DR有任何顯著相關(guān)性。研究結(jié)果不同可能與這些研究選擇的患者特征差異等因素有關(guān)。最近一項(xiàng)研究[25]通過(guò)對(duì)227例T2DM患者統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，血清FGF-21水平與DR呈U形關(guān)系，血清FGF-21水平低可能與DR有關(guān)，而相對(duì)升高的血清FGF-21水平可能是一種代償性增加。綜合上述研究結(jié)果可知, FGF-21可能參與DR的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，且機(jī)制復(fù)雜，與FGF-21調(diào)節(jié)視網(wǎng)膜糖脂代謝、增加循環(huán)脂聯(lián)素(APN)表達(dá)進(jìn)而減少視網(wǎng)膜新生血管形成及抗感光細(xì)胞氧化應(yīng)激作用有關(guān)[26-28]。但FGF-21在DR中的作用尚未完全清楚，未來(lái)還需要進(jìn)行大量動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究進(jìn)行進(jìn)一步探索。

3 FGF-21與糖尿病大血管并發(fā)癥

糖尿病大血管病變易導(dǎo)致DM患者傷殘，甚至死亡。AS是糖尿病大血管并發(fā)癥的重要基礎(chǔ)過(guò)程, AS的發(fā)生與脂質(zhì)沉積、炎癥損傷、內(nèi)皮功能損害等有關(guān)。

3.1 FGF-21與頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)

頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度是評(píng)價(jià)早期動(dòng)脈損傷的重要指標(biāo)，臨床上通過(guò)對(duì)頸動(dòng)脈超聲檢查探索動(dòng)脈硬化情況。研究[29]發(fā)現(xiàn)，血清FGF-21水平升高與人類CAS相關(guān)。一項(xiàng)研究[30]也發(fā)現(xiàn)，初發(fā)的T2DM患者血清FGF-21水平升高與亞臨床AS患者的頸動(dòng)脈病變呈正相關(guān)，提示FGF-21是CAS的獨(dú)立影響因素，可能是AS潛在的治療靶點(diǎn)，有助于早期診斷[31]。此外，一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn), FGF21可以通過(guò)降低膽固醇對(duì)AS產(chǎn)生保護(hù)作用，是血脂異常及AS的重要保護(hù)因子[32]。可以推測(cè), FGF-21在未來(lái)可能用于AS的早期預(yù)測(cè)及治療。

3.2 FGF-21與冠心病(CHD)

CHD是糖尿病患者死亡的主要原因。一項(xiàng)臨床研究[33]發(fā)現(xiàn), T2DM合并CHD患者血清FGF-21水平明顯高于單純T2DM患者及單純CHD患者，這提示FGF-21對(duì)于T2DM合并CHD的發(fā)病有一定聯(lián)系。動(dòng)物試驗(yàn)[34]指出, AS小鼠體內(nèi)內(nèi)源性的 FGF-21 及受體表達(dá)水平增高，而外源性注射FGF-21 可以延緩AS斑塊形成，最后得出FGF-21可能通過(guò)抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促凋亡反應(yīng)來(lái)改善AS。一個(gè)相對(duì)短期的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期T2DM患者群體中，血清FGF-21對(duì)心血管病發(fā)病率和死亡率的聯(lián)合終點(diǎn)具有很強(qiáng)的預(yù)測(cè)價(jià)值，并且超過(guò)了傳統(tǒng)的心血管病危險(xiǎn)因素的預(yù)測(cè)價(jià)值[35]。2015年，一項(xiàng)對(duì)9697名T2DM患者的研究[36]發(fā)現(xiàn)，高血漿FGF-21水平與T2DM患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)。此后，中國(guó)的一項(xiàng)前瞻性研究確定了血清FGF-21水平對(duì)T2DM及無(wú)已知心血管疾病的受試者均有預(yù)測(cè)CHD的作用，進(jìn)一步證實(shí)了T2DM患者進(jìn)行CHD一級(jí)預(yù)防時(shí), FGF-21可以作為一種血清生物標(biāo)記物進(jìn)行冠狀動(dòng)脈危險(xiǎn)評(píng)估[37]。FGF-21一方面可以通過(guò)調(diào)節(jié)糖脂代謝來(lái)控制CHD的危險(xiǎn)因素，并且促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌間接作用于血管，減少內(nèi)皮功能障礙，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，阻止巨噬細(xì)胞向泡沫細(xì)胞轉(zhuǎn)化[38]; 另一方面其在分子機(jī)制上可以發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡、抗氧化應(yīng)激的作用[39-40]。研究[41]表明, FGF-21通過(guò)FGFR1/b-K1otho-PI3K-Akt1-BAD信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的介導(dǎo)，在心肌損傷中上調(diào)并從肝臟及脂肪組織釋放，有助于對(duì)缺血心肌的保護(hù)。由此可見(jiàn), FGF-21參與了T2DM合并CHD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，并且對(duì)心臟血管及缺血心肌有保護(hù)作用，未來(lái)可能作為預(yù)測(cè)心血管疾病及推測(cè)預(yù)后的生物標(biāo)志物。

3.3 FGF-21與周圍動(dòng)脈疾病(PAD)

PAD是T2DM的慢性并發(fā)癥之一，常因動(dòng)脈硬化、狹窄閉塞引起相應(yīng)癥狀，表現(xiàn)為肢體缺血，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者截肢。一項(xiàng)對(duì)糖尿病合并下肢大血管病變的研究[42]指出, FGF-21為DM合并下肢大血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，監(jiān)測(cè)血清FGF-21水平對(duì)于早期防治DM患者下肢大血管病變意義重大。目前，對(duì)于糖尿病下肢大血管病變治療方法有限，且一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多處于中晚期，因此早期通過(guò)簡(jiǎn)便方法進(jìn)行篩查尤為重要。

4 FGF-21的應(yīng)用前景

目前已有試驗(yàn)證實(shí), FGF-21能夠預(yù)防及改善糖尿病腎損傷及大血管病變，可作為治療的候選藥物。FGF-21類似物在人體內(nèi)藥理作用的研究顯示，其可顯著降低機(jī)體血脂水平，具有胰島素增敏作用，雖空腹血糖無(wú)明顯變化，但有降血糖的趨勢(shì)[43]。一項(xiàng)對(duì)T2DM患者的臨床研究[44]發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行FGF-21類似物(LY 2405319)治療可迅速降低血脂，說(shuō)明FGF-21在人體內(nèi)具有生物活性，提示以FGF-21為基礎(chǔ)的治療方法可能對(duì)治療代謝紊亂有效。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，反復(fù)注射FGF-21可顯著改善代謝異常小鼠的代謝水平[45]。另外, FGF-21不會(huì)促進(jìn)細(xì)胞增殖。這些生理及藥理特性對(duì)于其用于臨床治療提供了基礎(chǔ)。目前，一些生長(zhǎng)因子已經(jīng)用于治療多種糖尿病并發(fā)癥，且能更好地修復(fù)壞死組織[46], 但長(zhǎng)期療效尚不明確，需要遠(yuǎn)期的臨床研究來(lái)驗(yàn)證在人體內(nèi)是否對(duì)糖脂代謝及血管損傷有改善作用，同時(shí)使用安全問(wèn)題也需要進(jìn)一步探索，尤其是FGF-21對(duì)骨轉(zhuǎn)換的潛在不良影響[43]。因此, FGF-21類似物能否用于臨床還需要未來(lái)大樣本臨床研究來(lái)證實(shí)。

中國(guó)T2DM患者基數(shù)大，發(fā)病率居高不下，血糖控制不佳。由于其并發(fā)癥早期癥狀隱匿，發(fā)現(xiàn)及診斷時(shí)間較遲，治療方法較局限，導(dǎo)致預(yù)后不佳。多項(xiàng)研究指出, FGF-21可能是評(píng)估T2DM大微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的潛在生物標(biāo)志物, FGF-21在未來(lái)有可能成為一種可行且有前景的代謝性疾病的治療方法，為預(yù)測(cè)及治療DR提供了重要思路，但有待完善基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)行證據(jù)支持。FGF-21作為糖尿病血管并發(fā)癥的生物標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)的作用需要進(jìn)一步研究。