原發(fā)性下腔靜脈平滑肌肉瘤的診療進展

王 旭, 盧曉峰, 張朋賓, 李勇男, 高秉仁

(蘭州大學第二醫(yī)院 心臟外科, 甘肅 蘭州, 730000)

血管平滑肌肉瘤是一種少見的腫瘤，其中源自下腔靜脈的下腔靜脈平滑肌肉瘤更為罕見，每100 000成人中不足1例[1]。腫瘤起源于血管的中膜，在早期階段，其局限于靜脈壁(附壁生長)，隨后通過侵入鄰近結構(腔外)或以血栓的形式(腔內)擴張，其生長方式有靜脈內型、靜脈外型及混合型，其中以靜脈外型最常見[2]。該病好發(fā)于中老年女性, 50～60歲女性患者約占 80%[3], 其病因未明，有報道表明[4-5]其病因可能與雌激素和孕激素有關。目前，原發(fā)性下腔靜脈平滑肌肉瘤(PIVCLMS)的診斷和治療在臨床上仍是一個難題。本文就PIVCLMS診療進展進行綜述，以期為臨床工作提供參考。

1 臨床表現(xiàn)

由于下腔靜脈平滑肌肉瘤的位置隱匿及生長過程緩慢，通常到中晚期才出現(xiàn)臨床癥狀，并且臨床表現(xiàn)無特異性。臨床上根據腎靜脈和肝靜脈的解剖位置, PIVCLMS可分為3段: 上段(Ⅰ段)，肝靜脈至右心房; 中段(Ⅱ段)，腎靜脈段到肝靜脈段; 下段(Ⅲ段)，腎靜脈以下。文獻[6-7]報道, Ⅰ段約占20%, Ⅱ段約占44%, Ⅲ段約占36%(如圖1)。Ⅰ段主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、布加綜合征、右心衰或體質量減輕; Ⅱ段可出現(xiàn)腹痛、腹部腫塊，當腫瘤侵犯右腎靜脈或繼發(fā)血栓形成時，常伴有腎病綜合征或血管性高血壓; Ⅲ段大多表現(xiàn)為右下腹及背部疼痛或下肢水腫。超過60%的患者可出現(xiàn)非特異性腹痛[8]。

圖1 原發(fā)性下腔靜脈平滑肌肉瘤的臨床分段

2 病理、免疫及遺傳學特征

下腔靜脈平滑肌肉瘤多為圓形或橢圓形結節(jié)狀腫塊，腫瘤邊界清晰，不侵犯周圍組織，但常與周圍組織粘連，部分有假包膜。腫瘤呈灰白色或灰紅色，較大的腫瘤可伴有出血、壞死、部分可有囊性退變。鏡下腫瘤與靜脈壁關系密切，瘤細胞大小不一，細胞呈梭形、短梭形，以束狀、編織狀交錯緊密排列。細胞核大、染色深，胞漿豐富，核分裂象多見[9]。PIVCLMS常用標志物包括平滑肌肌動蛋白、結蛋白和高分子量鈣結合蛋白。這些標志物在70%以上的病例中呈陽性[10], 由于這些標記物在PIVCLMS中并非完全特異, 2種或3種陽性更有助于下腔靜脈平滑肌肉瘤的診斷。此外，角蛋白、上皮細胞膜抗原、CD34和S100蛋白可呈局灶性陽性。PIVCLMS的核型非常復雜，其形成可能與TP53缺陷有關，視網膜母細胞瘤-細胞周期調節(jié)蛋白D途徑的異常也可能參與其形成，其基因組在13q14丟失，以RB1基因為中心[11]。文獻[10]表明, PIVCLMS有多種分子亞型，不同亞型預后存在明顯差異。受體酪氨酸激酶樣孤兒素受體2 (ROR2)的表達可能在下腔靜脈平滑肌肉瘤的侵襲性中起著重要作用，并預示著不良的臨床結果。

3 診 斷

PIVCLMS無典型的癥狀、體征，也無特異的影像學表現(xiàn)，且無可靠的腫瘤標記物，術前難以確診。早期下腔靜脈造影是該病有效的診斷方法，隨著無創(chuàng)影像學技術的快速發(fā)展，其診斷水平也顯著提高。① 超聲檢查: 超聲檢查簡便、經濟、無創(chuàng)，可以動態(tài)觀察病情進展，是下腔靜脈相關疾病治療前檢查和治療后復查的最常用方法。B型超聲可以準確地確定下腔靜脈中腫塊的位置，但不能鑒別良惡性。研究[12]報道，超聲造影(CEUS)可以顯示病變的灌注情況，有助于下腔靜脈疾病良惡性的診斷。② CT: CT可以提供更多的信息, CT檢查平掃腫瘤呈軟組織密度，增強后呈輕度不均勻強化，但與其他的占位性病變較難鑒別。研究[3]發(fā)現(xiàn), CT血管造影(CTV)能顯示PIVCLMS病變的位置、大小及病變受累情況，對PIVCLMS診斷及治療有極大的幫助，推薦其為首選的檢查方法。③ MRI: MRI被認為是目前較為理想的無創(chuàng)性檢查方法，其表現(xiàn)為T1WI等或稍低信號, T2WI等高混雜信號，增強掃描后呈不均勻強化。其可以清楚顯示病灶全貌及腫瘤累及范圍，還可以縱向觀察到截斷征象或充盈缺損，而且可以顯示側支循環(huán)形成的程度，有文獻[13]報道稱MRI結合三維動態(tài)增強磁共振血管造影(3D CE-MRV), 不僅能明確下腔靜脈與肝腎靜脈之間的關系，還能觀察到周圍側支循環(huán)的建立程度，同時也能完整顯示瘤體的長度及累及的范圍，可代替?zhèn)鹘y(tǒng)的下腔靜脈造影，作為診斷PIVCLMS的首選的無創(chuàng)性檢查方法。國外研究[14]團隊提出，高分辨率磁共振血管造影結合高濃度釓噴酸葡胺可更好地顯示血管及血管周圍結構，可以為臨床工作者提供更多有用的信息，可作為下腔靜脈平滑肌肉瘤精確的術前診斷方法。因此，臨床上對可疑PIVCLMS患者，可行超聲初步評估，若有占位等陽性表現(xiàn)可行CT及MRI進一步驗證。但最終確診仍需組織學分析，組織的獲取通常通過開腹手術或經皮穿刺活檢完成。

穿刺活檢可明確腫瘤的性質，但無法明確腫瘤的來源，且極易造成穿刺路徑的腫瘤種植, ZHENG W等[15]反對此項檢查。有報道[16]表明穿刺活檢與大出血風險相關，發(fā)生率可達8.3%。國外研究[17]采用以導管為基礎的微創(chuàng)血管內活檢技術和以數(shù)字減影血管造影(DSA)為輔助的導管抽吸活檢技術，出血更少，并發(fā)癥更低，可安全確診。診斷下腔靜脈平滑肌肉瘤的主要標準是: ① 腫瘤毗鄰下腔靜脈，腫瘤不能脫離下腔靜脈; ② 腫瘤累及的下腔靜脈段壁結構被腫瘤破壞; ③ 免疫組化檢查可見平滑肌肌動蛋白; ④ 在顯微鏡下腫瘤細胞分化不良。綜上，臨床上對于有腹痛等癥狀的患者，除考慮常見病外，還應該考慮PIVCLMS的可能，尤其是B超、CT檢查提示下腔靜脈附近有包塊時，可行CTA、3D CE-MRV等提高檢出率。

4 鑒別診斷

PIVCLMS需與胰頭、十二指腸、右腎、右腎上腺及腹膜后來源的腫瘤進行鑒別，此外也需要與下腔靜脈血栓進行鑒別?；羝娼鹆馨土龊头腔羝娼鹆馨土鼍衫奂案鼓ず?。腹膜后淋巴瘤可表現(xiàn)為多個腫大的淋巴結或腫塊樣淋巴結的聚集，后者表現(xiàn)更像下腔靜脈平滑肌肉瘤。淋巴瘤最常見的是T1低信號, T2等信號或高信號，伴有中度增強。淋巴瘤在下腔靜脈中癌栓形成概率較低，此外多有發(fā)燒、盜汗和體質量減輕或伴乳酸鹽脫氫酶(LDH)水平升高[18]。脂肪肉瘤是最常見的原發(fā)性腹膜后腫瘤，多見于50～70歲患者。脂肪肉瘤通常較大，類似于下腔靜脈平滑肌肉瘤。腫瘤因組織學亞型而異，低分化腫瘤表現(xiàn)為大、界限清楚的腫物，內部有肉眼可見的脂肪，鑒于其內部有肉眼可見的脂肪，低分化脂肪肉瘤很容易區(qū)別于下腔靜脈平滑肌肉瘤。高分化脂肪肉瘤，包括黏液樣脂肪肉瘤、圓形細胞型脂肪肉瘤和多形型脂肪肉瘤，可能含有很少或沒有肉眼可見的脂肪。在沒有肉眼可見脂肪的情況下，腫瘤與下腔靜脈界限一般較清楚，有利于其鑒別[19]。神經源性腫瘤占腹膜后腫瘤的10%～20%。與下腔靜脈平滑肌肉瘤相比，神經源性腫瘤影響較年輕的患者群體，預后較好。此外PIVCLMS還需與下列疾病鑒別診斷：下腔靜脈血栓，一般有下肢靜脈炎病史，血栓無強化，一般較易鑒別; 下腔靜脈癌栓，通常來自腎臟、腎上腺、胰頭或肝臟的腫瘤，有原發(fā)灶的影像學表現(xiàn)，管腔擴張程度較輕，管腔內癌栓可見強化; 下腔靜脈平滑肌瘤，多伴有子宮肌瘤，由子宮肌層中的平滑肌瘤細胞侵及血管并沿盆腔靜脈生長而來，一般對管壁無惡性浸潤。

5 治 療

5.1 手術治療

PIVCLMS起初被視為無法手術的腫瘤，但隨著對下腔靜脈平滑肌肉瘤的深入研究，外科學、麻醉學和重癥監(jiān)護學等方面的進步，以及人工血管技術的快速發(fā)展，此禁區(qū)取得了較大的突破[20]。目前，根治性腫瘤切除術已證明可以治愈PIVCLMS[21]?；颊咝g后3、5和10年的總生存期分別為87.5%、75.0%和56.3%[22]。腫瘤外科及心胸血管外科的發(fā)展進步及多學科合作確保了腫瘤的充分切除和靜脈的重建，手術的關鍵是切緣陰性和下腔靜脈的重建。下腔靜脈的重建有多種選擇，包括IVC結扎、單純縫合或補片修補、端端吻合、置換術等。

對于下段PIVCLMS(Ⅲ段)，可直接行簡單的結扎。下端下腔靜脈有豐富的側支循環(huán)，如果不累及髂內、髂外靜脈分叉處，則可通過髂內靜脈與盆腔靜脈吻合來保證下肢靜脈回流，這種情況下直接結扎幾乎無下肢水腫等并發(fā)癥發(fā)生[23]。此時切除的范圍應上起腎靜脈入口下達髂總靜脈分叉，保留髂內、髂外靜脈匯合處，可有效避免盲端血栓。JIANG H等[24]提出簡單結扎的原則: ① 病史超過1年，有足夠的側支循環(huán)形成者; ② 至少有75%的IVC管腔堵塞者; ③ 患者術前靜脈注射20 mg呋塞米，在下腔靜脈暫時阻斷后30 min內可產生100 mL以上的尿液。當腫瘤位于髂靜脈并累計髂總靜脈分叉處時，必須切除髂總靜脈分叉，在這種情況下，需要重建，因為簡單的結扎不能保證足夠的靜脈回流。為了便于重建，可以在髂外靜脈和髂內靜脈之間進行端側吻合。簡單的IVC結扎可以避免血管重建的并發(fā)癥，如血栓形成、出血，以及在假體使用中出現(xiàn)的感染和血栓等并發(fā)癥。此外, IVC簡單的結扎避免了復雜的血管重建，并且能夠減少手術時間、節(jié)約手術成本。

對于中段PIVCLMS(Ⅱ段)，手術的關鍵在于腎靜脈的重建。右腎靜脈短且只接受右側輸尿管靜脈回流，缺乏側支循環(huán)，當腫瘤侵犯右腎靜脈時，簡單結扎右腎靜脈可引起腎淤血及腎衰竭，一般行右腎切除術。由于右腎靜脈短，行右腎靜脈重建在手術方式上相對復雜。右腎靜脈重建的方法有多種，可與精索靜脈端端吻合，或移植大隱靜脈重建。LIU D等[25]提出腎靜脈成形術(VRO)是保留腎靜脈和重建腎流出道的有效方法，可達到近90%的通暢率，還可有效減少術中及術后出血。THEODORAKI K等[26]報道將左腎靜脈與腸系膜下靜脈(IMV)進行吻合，右腎靜脈植入肝后IVC殘端，術后腎功能恢復良好，無血尿等明顯不適。由于左腎靜脈可與半奇靜脈及椎靜脈吻合，可同時接受左腎上腺靜脈、左性腺靜脈、左腰靜脈和左腿下靜脈干。由于有充分的側支循環(huán)，當累及左腎靜脈時，可行左腎靜脈結扎而不會出現(xiàn)腎功能衰竭。當無側支循環(huán)形成或其他原因行左腎靜脈重建時，由于左腎靜脈較長，其重建較右腎靜脈簡單。

累及上段PIVCLMS(I段)手術方法最為復雜。當腫瘤侵犯肝靜脈或者累及右心房時，須在低溫、靜脈轉流術、體外循環(huán)基礎上行腫瘤切除后人工血管重建，甚至自體肝移植。國外有團隊[27]歸納了同時行肝切除術伴下腔靜脈重建患者240例，總住院死亡率為6.25% (15/240), 85%可以達到根治切除。因此，當累及肝臟的下腔靜脈腫瘤切除是安全有效的，提倡上段PIVCLMS侵及肝臟時，積極行手術治療。當PIVCLMS侵犯心臟時，患者預后較差。LV Y等[28]總結了近20年來PubMed收錄的30例下腔靜脈平滑肌肉瘤累及心臟的患者，有14例累及右心室，平均發(fā)病年齡為53.6歲，女性占67%, 平均隨訪存活時間為15個月，遠低于中下段。 筆者認為當腫瘤累及中下段及肝靜脈時，可積極行根治切除加血管重建，手術風險及并發(fā)癥較少。而對于累及心臟者，手術風險及預后較差，若患者心肺功能及一般情況較差，可聯(lián)合腫瘤內科制訂適合患者的方案。

腫瘤切除后，可行單純縫合、補片修復或移植物重建。為了避免靜脈狹窄，小于20%的缺損可行單純縫合[5]。補片修復適用于較大的缺陷。移植物重建符合正常的生理解剖，可以有效保證腫瘤的完整切除，還可以預防下肢腫脹及腎功能衰竭。相關文獻[29]推薦使用聚四氟乙烯(PTFE)作為IVC重建的移植物，因其在彌補缺損的長度和對腹內壓的抵抗力方面具有良好的效果。移植物塌陷是血栓形成的主要危險因素，臨床上常用較小的移植物增加流速預防血栓。此外，有報道[30]通過動靜脈瘺增加血流量避免血栓形成。移植物5年臨床通暢率為92%[31], 移植物相關死亡率為0%, 移植相關并發(fā)癥發(fā)生率為2%。盡管移植物廣泛用于切除后重建，但其可發(fā)生血栓栓塞、感染和抗凝治療有關的并發(fā)癥。IVC切除和重建術后抗凝的使用沒有明確的指南，仍有爭議。筆者認為具有既往靜脈血栓栓塞病史，術中大量出血和輸血引起的凝血異常、腫瘤較大、肝靜脈或腎靜脈植入患者，應積極抗凝治療。

5.2 輔助治療

PIVCLMS放化療作用尚不清楚，目前沒有明確的證據表明輔助治療能改善長期生存率。研究[22, 32]表明，輔助治療可以減緩疾病進展，提高疾病穩(wěn)定性，在無法行根治性切除術時為較好的方案，且可以在治療中控制局部病變。鑒于PIVCLMS的罕見性，很難進行大隊列前瞻性研究來評估輔助療法的療效。目前，大多數(shù)治療方案是基于標準腫瘤學原則，并從腹膜后肉瘤的研究中推斷出來。在美國國家癌癥數(shù)據(NCDB)一項大型分析中, NUSSBAUM D P等[33]發(fā)現(xiàn)，與單獨手術治療腹膜后肉瘤相比，術前放療和術后放療均與總體生存率的提高顯著相關。專門評估PIVCLMS的研究團隊[22]也發(fā)現(xiàn)了輔助治療的益處。

對于晚期PIVCLMS, 輔助治療能否為下腔靜脈平滑肌肉瘤患者帶來生存獲益，目前尚無明確結論，仍需要更多研究加以證實。若患者無法行手術切除，放化療也許是一種可行的治療方案。治療PIVCLMS的方案見圖2。

圖2 原發(fā)性下腔靜脈平滑肌肉瘤的可能的治療方案

6 總結與展望

PIVCLMS病因未明，無典型癥狀及體征，診斷困難，易與腹膜后疾病相混淆，發(fā)生誤診，導致誤治，臨床需給予重視。隨著影像學技術的快速發(fā)展，其術前檢出率也顯著提高。目前，根治性切除術是唯一證實可以治愈的手段。PIVCLMS的診斷及治療應多學科診療，并結合患者的個體化特征，此外，還需要多中心、前瞻性的隨機臨床試驗來評估輔助治療的作用。