運動康復治療在心血管疾病中的機制研究

沈 靜, 黃文軍, 鈕黎劍, 馬勇翔, 張 靖

(南京醫(yī)科大學附屬江蘇盛澤醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 江蘇 蘇州, 215200)

隨著社會經(jīng)濟的發(fā)展及人們生活方式的改變，尤其是人口老齡化的加劇，中國心血管疾病(CVD)的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加。目前，心血管疾病已受到廣泛關(guān)注，人們對疾病的認識也已不滿足于基礎(chǔ)治療，如何提高患者的健康水平和生活質(zhì)量成為關(guān)注的熱點。既往觀念認為，心肌梗死患者必須絕對臥床6～8周以防止心臟破裂等并發(fā)癥的發(fā)生。但在實際臨床觀察中，久臥可導致機體整體機能的下降及多種并發(fā)癥的發(fā)生。因此，久坐不動的生活方式是心血管疾病的危險因素之一。研究[1]發(fā)現(xiàn)，心血管疾病患者越早開始活動，疾病預后改善越顯著。以運動為核心的心臟康復理念被提出，心臟康復運動的目的是改變患者的生活方式，提高生活質(zhì)量，并預防心血管事件的發(fā)生。定期、規(guī)律地參加運動康復可有效改善CVD患者的心肺功能，減少住院次數(shù)，降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量和遠期預后[2]。研究[3]證實，運動訓練可直接或間接作用于心血管系統(tǒng)，使心臟血管和心肌細胞產(chǎn)生一系列適應(yīng)性改變，對機體供氧、血管內(nèi)皮功能、心肌代謝、心臟收縮等均有不同程度的改善作用，可使冠心病、心力衰竭患者受益。為全面了解運動康復治療在心血管疾病中的相關(guān)機制研究的現(xiàn)狀，本文從康復運動訓練對心臟血管和心肌2個方面的影響進行綜述。

1 心臟血管適應(yīng)

冠狀動脈粥樣硬化的形成涉及多種因素，包括內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激反應(yīng)、脂質(zhì)沉積等，加之高齡、糖尿病、高血壓、吸煙等危險因素加劇疾病的進展，導致管腔狹窄，進而誘發(fā)心肌缺血。其臨床主要表現(xiàn)為心絞痛、心律失常，甚至斑塊破裂，引起心肌梗死，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。定期進行體育鍛煉可以緩解癥狀，改善心肌灌注，降低心血管疾病患者的死亡率。一項對冠心病患者的Meta分析[4]顯示，康復運動可有效提高運動能力，增強心肺功能，改善患者的預后，降低死亡率，這是因為長期運動訓練引起許多有利的血管適應(yīng)，其機制較為復雜，主要是通過產(chǎn)生一氧化氮(NO)增強血管舒張，改善動脈僵硬度，從而改善心肌灌注。另外，側(cè)支循環(huán)的形成、血小板的抑制等也與此相關(guān)。

1.1 內(nèi)皮功能改善

NO對內(nèi)皮功能非常重要, NO通過抑制血小板聚集，黏附分子的表達以及動脈內(nèi)膜和中層白細胞的滲透以及脂質(zhì)的氧化來保護血管壁。在冠心病患者中，NO的產(chǎn)生和失活間的平衡破壞，從而引起內(nèi)皮功能障礙。

內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達減少, eNOS還原酶區(qū)域的第1 177位絲氨酸殘基(Ser-1177)的磷酸化, NO前體四氫生物蝶呤(BH4)的生物利用度降低及高水平的活性氧(ROS)被認為是冠心病患者NO產(chǎn)生減少的原因。由于eNOS蛋白水平降低，冠狀小動脈的內(nèi)皮依賴性血管舒張作用部分減弱，通過運動訓練可以恢復eNOS蛋白水平和內(nèi)皮功能。HAMBRECHT R等[5]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，冠狀動脈搭橋手術(shù)患者進行運動訓練后的eNOS表達增加2倍, Ser-1177的eNOS磷酸化高4倍。絕經(jīng)期女性運動12周后可降低eNOS底物拮抗劑不對稱二甲基精氨酸(ADMA), 從而增加用于NO生成的L-精氨酸底物[6]。同時, eNOS活性取決于輔因子BH4和ROS, 當BH4水平降低或ROS較高時, eNOS二聚體解偶聯(lián)，產(chǎn)生超氧化物而不是功能性NO。血管緊張素Ⅱ 1型受體會驅(qū)動ROS的產(chǎn)生，進而導致NO降解。在經(jīng)過運動訓練的大鼠脈管系統(tǒng)中，通過激活煙酰胺-腺嘌呤二核苷酸，血管緊張素Ⅱ 1型受體的表達減少[7]。高米迪脂蛋白(HDL)膽固醇功能異常也可導致NO產(chǎn)生受損，一項針對肥胖青少年的研究[8]指出，定期體育鍛煉可恢復膽固醇的反向轉(zhuǎn)運, HDL介導eNOS磷酸化及內(nèi)皮細胞中NO的產(chǎn)生，改善內(nèi)皮功能。

1.2 側(cè)支形成

在目前的研究中，尚未發(fā)現(xiàn)運動誘導側(cè)支形成的有效證據(jù)，但通過對心臟缺血區(qū)域使用鉈閃爍顯像技術(shù)發(fā)現(xiàn)，冠心病患者運動后的心肌受損區(qū)域功能得到改善，這可能就是側(cè)支形成的跡象[9]。其具體的機制較為復雜，主要與循環(huán)干細胞及特定的生長因子相關(guān)。最近的研究[10]表明，運動可激活基質(zhì)細胞衍生因子-1及其趨化因子受體(SDF-1/CXCR4)軸而使祖細胞募集，繼而促進側(cè)支生長。運動誘導可控性的心肌缺血通過缺血區(qū)域局部的血管內(nèi)皮因子(VEGF)及其受體胎肝激酶(Flk-1)表達增加，可促進冠狀動脈側(cè)支形成[11]。

1.3 抑制血小板活化

未經(jīng)訓練的健康受試者進行短期劇烈運動會增加血小板活性，白細胞聚集性和反應(yīng)性。但長期規(guī)律的運動可降低血小板反應(yīng)性，從而保護血管。研究[12]表明，低負荷運動引起短暫的心肌缺血可預防冠心病患者在劇烈運動后血小板反應(yīng)性的增加。與短期運動相比，定期進行體育鍛煉會降低健康受試者和患有冠心病的受試者的血小板反應(yīng)性和血小板-白細胞結(jié)合物的數(shù)量，起到抗動脈粥樣硬化作用[13]。

2 心肌適應(yīng)

心力衰竭是所有心臟疾病發(fā)展的終末階段，是各種原因引起心肌結(jié)構(gòu)改變，最終導致心室泵血和充盈能力降低。心力衰竭的主要病理改變是心肌肥厚。心肌肥厚是心肌細胞對多種外界刺激因素產(chǎn)生的細胞肥大反應(yīng)，是心臟為克服壓力負荷或容積負荷的一種調(diào)節(jié)方式，通常分為生理性肥厚和病理性肥厚。長期運動訓練引起心肌細胞的生理適應(yīng)性肥大，是以心臟增大和儲備增強為主要表現(xiàn)的心臟適應(yīng)現(xiàn)象。與病理性心肌肥厚的結(jié)構(gòu)改變不同，這是一個可逆的過程，心臟僅發(fā)生代償性變化，這種心肌收縮力增強是一種良好的適應(yīng)性改變。

2.1 心肌代謝

心肌是耗能最多的組織之一，心肌代謝主要以脂肪酸氧化為主。長期運動訓練可使心肌能量代謝水平與適應(yīng)能力提高，脂肪酸氧化能力增強，而心臟的病理性重塑與脂肪酸氧化過程中氧化能的減少及糖酵解增加相關(guān)[14]。運動后線粒體生物合成和脂肪酸氧化能力增強。研究[15]表明，運動過程中及隨后的恢復期心肌糖酵解活性的變化在調(diào)節(jié)代謝基因的表達和心臟重構(gòu)方面也發(fā)揮了重要的作用，該研究揭示在這些代謝變化的上游，胰島素樣生長因子-1(IGF-1)和胰島素受體信號通過PI3K/Akt1通路在激活蛋白質(zhì)合成和肥大相關(guān)轉(zhuǎn)錄通路上起主導作用。采用雷帕霉素抑制Akt下游的效應(yīng)分子哺乳類雷帕霉素靶蛋白(mTOR)能阻斷代償性的心肌肥厚反應(yīng)。此外，其他因素也參與了運動誘導的心肌肥厚反應(yīng)，例如運動誘導CCAAT增強子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)表達減少，減輕了CBP/p300反式激活因子對富含ED的羧基末端結(jié)構(gòu)域4(Cited4)的抑制作用[16]。Cited4的激活對運動誘導的心臟肥大是必要的，該基因的特異性過表達增加心肌質(zhì)量、防止心肌缺血/再灌注損傷，而其他被病理性刺激和心肌肥厚激活的轉(zhuǎn)錄因子在運動模型中減少，表明運動誘導生理性肥大過程中激活的一些信號分子可能直接拮抗病理性重構(gòu)。

2.2 心肌興奮收縮耦聯(lián)

除了代謝和分子重塑，運動還可促進心臟的功能適應(yīng)，從而改善心臟功能并減少惡性心律失常的發(fā)生。運動動物模型研究[17]表明，運動增強心肌收縮舒張速度和力量。運動對心肌細胞收縮功能的影響可能與細胞內(nèi)Ca2+瞬間的升高和衰減率的改變有關(guān)，這是由于L型Ca2+通道介導的內(nèi)流Ca2+和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣通道蛋白(RyRs)的耦合率增強，以及肌質(zhì)網(wǎng)內(nèi)Ca2+-ATP酶(SERCA)和鈉-鈣交換的表達和活性增強[18]。心肌細胞對Ca2+更敏感，因此運動后心肌細胞產(chǎn)生更大的收縮力。此外，有氧運動訓練激活Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ，導致受磷蛋白(PLB)過磷酸化，而PLB的磷酸化形式對SERCA2a無抑制作用[19]。

2.3 心肌電重構(gòu)

病理性肥大中離子通道亞基不隨細胞大小和蛋白水平的增加而增加，使K+復極化減少。相反，生理性肥大時心肌細胞的大小與K+去極化和復極化電流上調(diào)相關(guān)，這在心臟適應(yīng)中對異常電信號具有保護作用。例如，游泳訓練4周后小鼠中分離出的心肌細胞被發(fā)現(xiàn)K+外流信號增強和亞基表達增加，同時總蛋白表達增加[20]。在增強PI3Kα信號傳導的情況下, K+電流及離子通道亞基轉(zhuǎn)錄上調(diào)，表明了PI3Kα信號傳導對心肌電重構(gòu)的影響[21]。額外的轉(zhuǎn)錄后和翻譯后機制有助于觀察到運動訓練后電流幅度的增加。例如，慢性運動通過上調(diào)心肌抗氧化劑如錳超氧化物歧化酶來降低心臟活性氧，這與K+復極化增加相關(guān)[22]。

3 結(jié) 語

對于心血管疾病，傳統(tǒng)的藥物及手術(shù)治療難以達到理想的預期效果。運動康復治療是目前的研究熱點，可有效改善患者的生活質(zhì)量，減少住院率及死亡率。運動康復治療對心血管疾病的作用是一個復雜的過程，涉及心臟血管和心肌的多個方面，對冠心病、心力衰竭等患者均可帶來不同程度的獲益。目前關(guān)于運動康復治療對心血管疾病的機制研究較為混亂，本文通過總結(jié)心臟血管適應(yīng)和心肌細胞適應(yīng)等方面的相關(guān)研究進展，有助于制訂康復和治療方案。目前對于運動康復的機制研究仍不全面，仍需繼續(xù)探索。