新型冠狀病毒肺炎所致心血管系統(tǒng)損傷的研究進(jìn)展

宋宇杰, 徐悅?cè)? 董佳穎, 張明明

(1. 空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院學(xué)員六大隊(duì), 陜西 西安, 710032;2. 空軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 正畸科, 陜西 西安, 710032;3. 空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科, 陜西 西安, 710038)

2019年12月，新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)新冠肺炎)疫情在湖北省武漢市爆發(fā)，其病原體被命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(SARS-CoV-2)(以下簡(jiǎn)稱(chēng)新冠病毒)。新冠肺炎患者的主要臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重程度不等的呼吸道癥狀，輕者為無(wú)癥狀的亞臨床感染或僅有輕微上呼吸道癥狀，重者則出現(xiàn)肺炎，甚至發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。然而，除肺部癥狀以外，新冠肺炎患者還可出現(xiàn)其他器官系統(tǒng)受損表現(xiàn)，心血管系統(tǒng)即其中之一。新冠肺炎患者心血管系統(tǒng)受損的最常見(jiàn)表現(xiàn)為伴有血漿肌鈣蛋白升高的心肌損傷，可見(jiàn)于8%～12%的新冠肺炎患者[1-2]。亦有小部分患者出現(xiàn)急性心力衰竭的表現(xiàn)[3-4]。新冠肺炎患者的心血管系統(tǒng)受損情況與其預(yù)后緊密相關(guān)，相關(guān)研究[5-7]表明，合并心血管系統(tǒng)損傷癥狀的新冠肺炎患者的其他并發(fā)癥發(fā)病率以及病死率均明顯升高。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入44 672例新冠肺炎患者的研究結(jié)果表明，有心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的患者病死率約為10.5%, 而新冠肺炎患者的總體病死率為2.4%[8]。因此，新冠肺炎患者的心血管系統(tǒng)損傷值得臨床醫(yī)生高度關(guān)注，而進(jìn)一步加深對(duì)新冠病毒損傷心血管系統(tǒng)的理解對(duì)于新冠肺炎患者的診治有著重要意義?，F(xiàn)將新冠肺炎患者心血管系統(tǒng)損傷的可能機(jī)制、臨床表現(xiàn)等方面的研究進(jìn)展綜述如下，并提出對(duì)有心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的新冠肺炎患者的治療建議。

1 新冠病毒概述

新冠病毒屬于冠狀病毒科，是一類(lèi)有包膜、非節(jié)段性的單股正鏈RNA病毒[9]。冠狀病毒科包括多種不同的病毒，目前已知其中有7種可以感染人類(lèi)。7種病毒中，人冠狀病毒(HCoV)-229E、HCoV-NL63、HCoV-OC43和HcoV-HKU1會(huì)引起自限性的流行性感冒，中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)分別引起過(guò)中東呼吸綜合征疫情和非典型性肺炎疫情[10-11], 而SARS-CoV-2則是當(dāng)前流行的新冠肺炎疫情的病原體[12]。

冠狀病毒通過(guò)其包膜表面的同源三聚體棘突糖蛋白與目標(biāo)蛋白表面的受體結(jié)合，啟動(dòng)一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，入侵宿主細(xì)胞。近期研究[13-16]表明, SARS-CoV-2識(shí)別的受體與SARS-CoV相同，均為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)。在SARS-CoV-2入侵宿主細(xì)胞的過(guò)程中，跨膜絲氨酸蛋白酶2(TMPRSS2)也起到了輔助作用[17]。與SARS-CoV相比, SARS-CoV-2對(duì)ACE2的親和力明顯更強(qiáng)[18-19], 這可能也是后者傳染性更強(qiáng)的原因[20]。

2 新冠病毒感染引起心肌損傷的機(jī)制

新冠病毒引起心肌損傷的具體病理生理機(jī)制并未完全明確，目前研究人員已提出了多種可能機(jī)制，然而其中哪種損傷機(jī)制占主導(dǎo)地位仍需進(jìn)一步研究。

2.1 病毒直接入侵心肌細(xì)胞引起損傷

作為新冠病毒識(shí)別的靶點(diǎn), ACE2在多種組織器官中均有表達(dá)，如Ⅱ型肺泡細(xì)胞、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、消化道細(xì)胞、骨髓等[21]。心肌細(xì)胞表達(dá)的ACE2受體則成為新冠病毒直接入侵損傷心肌的基礎(chǔ)。

ESCHER F等[22]對(duì)104例出現(xiàn)心力衰竭癥狀及疑似心肌炎的新冠肺炎患者進(jìn)行心內(nèi)膜活檢(EMBs)，并應(yīng)用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)技術(shù)檢測(cè)新冠病毒基因組，最終證實(shí)其中有5例標(biāo)本含有新冠病毒基因組。此外多項(xiàng)研究[23-25]報(bào)道，對(duì)死于新冠肺炎的患者進(jìn)行尸檢后發(fā)現(xiàn)，部分患者心肌中有較高的新冠病毒載量，進(jìn)一步證明新冠病毒對(duì)心肌有較高的趨向性，且可直接侵犯心肌細(xì)胞。

2.2 微小血栓的形成導(dǎo)致心肌損傷

心臟微循環(huán)內(nèi)微小血栓的形成可能是導(dǎo)致重癥新冠肺炎患者心肌損傷的原因之一。重度感染通常是誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)的重要原因, TANG N等[26]研究表明，死于新冠肺炎的患者凝血指標(biāo)異常十分常見(jiàn)，尤其是血漿D-二聚體以及纖維蛋白降解產(chǎn)物水平顯著升高，且超過(guò)70%的新冠肺炎死亡患者達(dá)到了DIC的診斷標(biāo)準(zhǔn)。DIC發(fā)生時(shí)，血管內(nèi)皮損傷以及機(jī)體內(nèi)存在的大量炎癥因子如白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，促進(jìn)血管內(nèi)皮釋放大量組織因子，造成血液處于高凝狀態(tài)，心臟微循環(huán)內(nèi)微小血栓廣泛生成，從而導(dǎo)致心肌損傷。

2.3 重度感染誘發(fā)心肌梗死致心肌損傷

嚴(yán)重的病毒感染可能會(huì)使患者發(fā)生急性冠狀動(dòng)脈綜合征的風(fēng)險(xiǎn)增加，造成心肌損傷[27]。已有研究[28]證實(shí)流感病毒感染與急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生明顯相關(guān)，且注射流感疫苗可使主要的心血管不良事件的發(fā)生率降低36%[29]。另一項(xiàng)流行病學(xué)研究[30]顯示，因肺炎住院的患者心血管不良事件(包括心肌梗死)發(fā)生率明顯上升。由此可以推測(cè)，急性冠狀動(dòng)脈綜合征同樣可能是導(dǎo)致新冠肺炎患者心肌損傷的重要原因。

嚴(yán)重系統(tǒng)性的病毒感染導(dǎo)致急性冠狀動(dòng)脈綜合征的機(jī)制有多種。首先，急性病毒感染會(huì)引起機(jī)體免疫反應(yīng)，使得血管內(nèi)細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)水平激增，可導(dǎo)致局限性的血管炎癥，且動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥水平更為明顯[31]。炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病情進(jìn)展以及斑塊破裂的重要機(jī)制[32]。同時(shí)，在嚴(yán)重病毒感染的狀態(tài)下，冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能受損，可能會(huì)導(dǎo)致血管床收縮，從而促進(jìn)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的發(fā)生[33]。

2.4 氧氣供需失衡導(dǎo)致心肌損傷

嚴(yán)重的病毒感染可導(dǎo)致機(jī)體代謝需求增加，而心功能儲(chǔ)備不能滿(mǎn)足其需求。同時(shí)，肺炎導(dǎo)致肺通氣、肺換氣效率下降，血液中氧含量下降，進(jìn)一步加重了心臟的負(fù)擔(dān)，引起心肌損傷[34]。

2.5 炎癥因子風(fēng)暴導(dǎo)致心肌損傷

新冠病毒入侵人體后，病毒微粒在呼吸道黏膜大量增殖擴(kuò)散的同時(shí)，也侵犯了全身其他器官的細(xì)胞，可能引起炎癥因子風(fēng)暴，從而導(dǎo)致免疫損傷[35]。據(jù)報(bào)道，相當(dāng)大比例的新冠肺炎死亡患者出現(xiàn)了轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶、D-二聚體、血清鐵蛋白、白細(xì)胞介素-6水平升高和凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，總體說(shuō)明促炎介質(zhì)水平顯著升高。相關(guān)研究[5, 36]強(qiáng)調(diào), Th1細(xì)胞與Th2細(xì)胞反應(yīng)失衡導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴可能是導(dǎo)致心肌損傷的原因之一。病毒感染釋放的炎癥因子可能促進(jìn)冠狀動(dòng)脈血流量、心肌氧供、冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性下降以及微血栓形成，從而促進(jìn)心肌損傷。

3 新冠肺炎患者心血管系統(tǒng)受損表現(xiàn)

多項(xiàng)臨床研究[37-38]結(jié)果表明，相當(dāng)部分的新冠肺炎患者出現(xiàn)了心血管系統(tǒng)受累表現(xiàn)，包括心肌損傷、心律失常、心肌炎、心力衰竭等。

3.1 心肌損傷

新冠病毒感染可引起患者心肌損傷，表現(xiàn)為心肌生物標(biāo)志物升高(目前大多數(shù)文獻(xiàn)對(duì)于“心臟生物標(biāo)志物升高”的定義為其數(shù)值超過(guò)參考上限的第99百分位數(shù))，且心肌標(biāo)志物升高程度與病情嚴(yán)重程度以及患者病死率有相關(guān)性[5, 39-40]。研究[1, 6]報(bào)道, 19%～28%的新冠肺炎住院患者肌鈣蛋白T(TnT)水平上升，標(biāo)志著心肌損傷。在合并心血管基礎(chǔ)疾病的新冠肺炎患者中，心肌生物標(biāo)志物升高者占比(55%)更高[41]。在武漢市首批41例新冠肺炎患者中，5例發(fā)生新冠病毒相關(guān)性心肌損傷，其中4例被送入重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)進(jìn)行治療，一定程度上表明心肌損傷可以加重病情。另一項(xiàng)納入138例患者的研究[42]結(jié)果表明，在ICU接受治療的新冠肺炎患者心肌損傷生物標(biāo)志物水平明顯升高。

GUO T等[6]研究顯示, TnT升高的新冠肺炎患者的病死率(59.6%)顯著高于TnT未升高患者的病死率(8.9%)。既存在基礎(chǔ)心血管疾病也存在TnT水平升高的患者，其病死率最高(69.44%), 生存期最短。值得注意的是, 13.2%(16例)新冠肺炎患者并無(wú)心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病，但出現(xiàn)了TnT水平升高現(xiàn)象，這更直接地證明了新冠病毒對(duì)心肌的損傷作用。

3.2 心律失常與心臟驟停

心律失常與心臟驟停也是新冠肺炎患者較為常見(jiàn)的心血管系統(tǒng)表現(xiàn)。WANG D等[42]研究顯示，在138例新冠肺炎住院患者中, 16.7%的患者出現(xiàn)了心律失常，需進(jìn)入ICU治療的患者心律失常發(fā)生率(44.4%)顯著高于非ICU治療患者(6.9%)。肌鈣蛋白水平升高患者發(fā)生心律失常的概率(11.52%)高于肌鈣蛋白水平正常者(5.2%)[6]。新冠肺炎患者的心律失常癥狀可能由新冠病毒感染機(jī)體引起的代謝紊亂、缺氧或炎性應(yīng)激導(dǎo)致。

3.3 心力衰竭

心力衰竭是新冠肺炎患者常見(jiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥之一，在多項(xiàng)研究中被提及。一項(xiàng)發(fā)表于新冠肺炎疫情初期的臨床研究[39]顯示，191例新冠肺炎患者中有44例(23%)患者出現(xiàn)心力衰竭，死亡患者中出現(xiàn)心力衰竭者占52%(28例)。另一項(xiàng)研究[43]統(tǒng)計(jì)了21例因病情嚴(yán)重被收入ICU治療的新冠肺炎患者的臨床資料，其中9例(42.9%)患者出現(xiàn)了充血性心力衰竭的表現(xiàn)。

4 對(duì)合并心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的新冠肺炎患者的治療建議

治療新冠肺炎患者的重點(diǎn)在于控制其肺炎進(jìn)展，然而當(dāng)患者出現(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥時(shí)，還應(yīng)高度關(guān)注其心血管系統(tǒng)狀況，并采取更為積極的治療措施。治療新冠肺炎可考慮抗病毒治療、免疫治療等措施，對(duì)于病情進(jìn)展快速、炎癥反應(yīng)過(guò)度激活的患者可給予糖皮質(zhì)激素治療，對(duì)于低氧血氧、呼吸困難的患者給予吸氧、無(wú)創(chuàng)或有創(chuàng)呼吸支持治療，對(duì)于休克患者給予循環(huán)支持療法，對(duì)于繼發(fā)感染的患者及時(shí)給予抗生素治療，對(duì)于合并嚴(yán)重腎功能損傷的患者給予連續(xù)性腎替代治療等。對(duì)于出現(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的新冠肺炎患者的具體治療建議如下。

4.1 對(duì)出現(xiàn)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的患者進(jìn)行分診

合并心血管系統(tǒng)并發(fā)癥(如心肌損傷)或存在心血管系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病的新冠肺炎患者具有明顯更高的病死率。因此，醫(yī)生有必要對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行分診并予以?xún)?yōu)先治療，并根據(jù)患者實(shí)際情況選用更為積極的治療策略。治療過(guò)程中，醫(yī)護(hù)人員還應(yīng)密切監(jiān)測(cè)此類(lèi)患者的心臟指標(biāo)如心肌酶、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)等以及心電圖，從而對(duì)可能出現(xiàn)的不良情況進(jìn)行及時(shí)響應(yīng)與干預(yù)。

4.2 避免藥源性心肌損傷

新冠肺炎患者治療期間的藥物相關(guān)心臟損害是值得關(guān)注的一個(gè)問(wèn)題?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案(試行第八版)》中推薦的幾種抗病毒藥物如磷酸氯喹、阿比多爾、利巴韋林等，均有造成心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)(如心律失常等)的可能[44]。此外，多藥合用時(shí)，藥物之間可能出現(xiàn)相互作用，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒害作用，如磷酸氯喹在與可致心律失常的藥物合用時(shí)，有造成尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速的風(fēng)險(xiǎn)。因此，治療新冠肺炎患者應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，保證患者用藥安全[45]。

4.3 及時(shí)進(jìn)行生命支持治療

生命支持治療是危重型患者各項(xiàng)治療措施的重中之重，危重型患者應(yīng)盡早進(jìn)行生命支持治療。伴有心肌損傷的患者如存在呼吸功能障礙，均推薦盡早給予呼吸支持治療。呼吸機(jī)輔助通氣可改善肺功能，降低患者勞力負(fù)荷和心臟做功。藥物治療無(wú)效的急性心力衰竭或心源性休克患者可短期(數(shù)天至數(shù)周)應(yīng)用體外膜肺氧合(ECMO)進(jìn)行治療[46]。

5 小 結(jié)

綜上所述，新冠病毒感染可導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)包括心肌損傷、心律失常等在內(nèi)的心血管系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，其具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究明確。合并心血管系統(tǒng)并發(fā)癥的新冠肺炎患者預(yù)后明顯更差，病死率升高，因此臨床應(yīng)高度重視此類(lèi)患者，密切監(jiān)測(cè)其重要體征，并采取更為積極的治療措施。