Survivin在腫瘤中的研究進(jìn)展

趙芷藜，龍曉奇

（遂寧市中心醫(yī)院消化內(nèi)鏡中心，四川 遂寧）

0 引言

癌癥是多因素、多基因、多機(jī)制的綜合因素衍生的結(jié)果，Survivin作為凋亡蛋白家族抑制劑中的成員，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和抑制細(xì)胞凋亡的雙重作用，一直是癌癥靶向治療的研究熱點(diǎn)。許多研究證實(shí)了關(guān)于Survivin在癌癥中的作用，但將Survivin靶向藥物引入臨床治療仍是一個(gè)挑戰(zhàn)。

1 Survivin的分子結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

1.1 Survivin的分子結(jié)構(gòu)

Survivin是凋亡蛋白家族抑制劑（IAPs）中最小的蛋白，是由BIRC5基因編碼表達(dá)，其位于人類(lèi)17號(hào)染色體q25，由三個(gè)內(nèi)含子和四個(gè)外顯子組成，全長(zhǎng)14.7kb，僅包含一個(gè)與C端α螺旋卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域相連的N末端BIR結(jié)構(gòu)域[1]。

1.2 Survivin的基因多態(tài)性

眾所周知，基因表達(dá)會(huì)受到位于基因啟動(dòng)子或其他調(diào)控區(qū)域內(nèi)的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism,SNP）的影響。Survivin的過(guò)表達(dá)可能是由于Survivin基因中SNP的基因型產(chǎn)生較高，這可能為凋亡能力的降低和DNA損傷的消除提供分子基礎(chǔ)，從而增加了對(duì)腫瘤的易感性。

目前研究的主要是以下5種Survivin的SNP：-625G/C(rs8073069)、-241C/T(rs17878467)、-31G/C(rs9904341)、+9194A/G(rs2071214)、和+9809C/T(rs1042489)[2]。 多項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，Survivin rs9904341、rs2071214、rs17878467和rs8073069與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)之間存在著顯著關(guān)聯(lián)，而rs1042489則與腫瘤的易感性之間無(wú)明顯相關(guān)性。Survivin rs9904341可顯著增加亞洲人腫瘤的易感性，其中包括胃癌、大腸癌、膀胱癌、肝癌等，而Survivin rs17878467顯著降低了患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

1.3 Survivin的生物學(xué)功能

1.3.1 抑制細(xì)胞凋亡

盡管Survivin過(guò)表達(dá)會(huì)抑制細(xì)胞內(nèi)外凋亡途徑以促進(jìn)癌癥進(jìn)展，但確切的分子機(jī)制仍然未知。大部分研究報(bào)道Survivin是通過(guò)與caspases結(jié)合調(diào)控細(xì)胞凋亡，但目前有模型顯示Survivin是通過(guò)與其他蛋白質(zhì)相互作用來(lái)抑制細(xì)胞凋亡，其中包括Survivin與XIAP形成復(fù)合物，該復(fù)合物使XIAP可以抵抗泛素依賴(lài)性降解，增強(qiáng)了XIAP的穩(wěn)定性從而使XIAP抵抗caspases的能力增強(qiáng)。另一種機(jī)制是Survivin與乙型肝炎X相互作用蛋白（Hepatitis B X Interacting Protein,HBXIP）之間形成復(fù)合物，該復(fù)合物與caspases 9結(jié)合，阻止其向凋亡小體募集并在隨后被激活。

1.3.2 調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬

有研究者發(fā)現(xiàn)，趨化因子配體2（C-Cmotif ligand 2,CCL2）通過(guò)磷脂酰肌醇3激酶/Akt/Survivin通路保護(hù)人類(lèi)PC3前列腺癌細(xì)胞免于自噬性細(xì)胞凋亡[3]。自噬依賴(lài)性細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)在Survivin抑制劑YM155治療前列腺癌細(xì)胞中被進(jìn)一步證實(shí)[4]。這些研究表明，Survivin上調(diào)抑制細(xì)胞自噬，Survivin下調(diào)促進(jìn)細(xì)胞自噬，但是，Survivin調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬的具體機(jī)制尚待研究。

1.3.3 調(diào)控有絲分裂

Survivin可以在細(xì)胞核中與Borealin、內(nèi)著絲粒蛋白（INCENP）和Aurora B激酶組成染色體移動(dòng)復(fù)合物（CPC），從而來(lái)調(diào)控有絲分裂。在細(xì)胞周期的G2/M期CPC復(fù)合物形成時(shí)，Survivin結(jié)合磷酸化的組蛋白H3并隨后激活有絲分裂激酶Aurora B。CPC的形成和Survivin的BIR結(jié)構(gòu)域與Aurora B激酶之間的相互作用對(duì)于有絲分裂的完成至關(guān)重要。有研究表明，耗盡Survivin的細(xì)胞會(huì)在姐妹染色質(zhì)分離完成之間中止有絲分裂。Survivin還會(huì)干擾微管的動(dòng)態(tài)形成，Survivin的過(guò)表達(dá)可減少中心體微管成核，并抑制有絲分裂紡錘體中微管動(dòng)力學(xué)的不穩(wěn)定性和細(xì)胞因子作用期間中心體中微管的雙向生長(zhǎng)。

1.3.4 參與腫瘤血管形成

Survivin可以通過(guò)PI3K/Akt依賴(lài)性機(jī)制增強(qiáng)β-catenin/Tcf-Lef的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）等多個(gè)靶基因在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)增加及VEGF在腫瘤細(xì)胞中的積累。早期的研究也已證實(shí)Survivin在人類(lèi)乳腺癌和宮頸癌細(xì)胞中可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial cells,EC）的存活、增殖來(lái)參與腫瘤血管生成，還可以通過(guò)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞中血管生成的機(jī)制來(lái)調(diào)控血管生成[5]。

2 Survivin的組織學(xué)表達(dá)及分布

在胚胎發(fā)育期間和多種類(lèi)型腫瘤中，Survivin的表達(dá)量增加，而在成人正常分化組織中低表達(dá)，甚至不表達(dá)。有研究報(bào)道，Survivin在食道癌和皮膚癌組織中的表達(dá)量要多于其在正常食管及皮膚組織中的表達(dá)量[6]。在胰腺導(dǎo)管細(xì)胞癌中有表達(dá)，但在正常胰腺導(dǎo)管組織中未測(cè)到表達(dá)。另外，除了在上述癌癥中表達(dá)，Survivin還在肝癌中表達(dá)[7]。還有研究表明，與正常直腸黏膜相比，腺瘤性息肉和腺癌中Survivin的表達(dá)明顯增高[8]。綜上，Survivin在腫瘤組織中表達(dá)具有高度特異性。

3 Survivin導(dǎo)致腫瘤的耐藥性

已經(jīng)被廣泛證實(shí)Survivin的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)各種化療藥物和促凋亡藥物的耐藥性，包括長(zhǎng)春新堿、順鉑、他莫昔芬、TRAIL等[9]。正因?yàn)镾urvivin與各個(gè)調(diào)控機(jī)制之間的聯(lián)系及其對(duì)腫瘤細(xì)胞耐藥性的影響作為基礎(chǔ)，Survivin才成為有吸引力的新抗癌藥物。

4 Survivin在腫瘤治療中的研究進(jìn)展

腫瘤中Survivin的特異性過(guò)表達(dá)及其促進(jìn)癌變和化學(xué)抗性的關(guān)鍵生物學(xué)作用使Survivin成為潛在的腫瘤治療靶點(diǎn)，其研究主要通過(guò)以下五種方向：①Survivin-伴侶蛋白相互作用抑制劑；②Survivin同源二聚化抑制劑；③Survivin基因轉(zhuǎn)錄抑制劑；④誘導(dǎo)Survivin mRNA降解的抑制劑；⑤Survivin或其肽行免疫治療。一些臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)Survivin肽介導(dǎo)的免疫治療在臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出較低的毒性，并可增加Survivin肽特異性CTL細(xì)胞對(duì)于癌細(xì)胞的殺傷作用[10]。

目前仍沒(méi)有發(fā)現(xiàn)Survivin特異性抗癌藥，主要是因?yàn)槠淇鼓[瘤功效低或毒性過(guò)高等問(wèn)題。早期的臨床數(shù)據(jù)表明，可用的第一個(gè)Survivin直接抑制劑作為單一藥物表現(xiàn)出較低的活性，在某種情況下還表現(xiàn)出劑量限制的毒性，其中LY2181308寡核苷酸和小分子抑制劑YM155就是這種情況，這種有限的作用可能是由于患者體內(nèi)缺乏完全性或選擇性抑制Survivin的異質(zhì)性。因此，預(yù)期具有針對(duì)Survivin更特異性的抑制劑將顯示出更好的臨床療效，比如SMAC模擬劑或Survivin二聚化抑制劑[1]。

研究顯示單獨(dú)使用Survivin抑制劑并未達(dá)到足夠的抗腫瘤功效，預(yù)期在聯(lián)合方案中將實(shí)現(xiàn)Survivin抑制劑的最大治療作用[11]。Survivin抑制劑與傳統(tǒng)化療及放療藥物聯(lián)合使用時(shí)，可通過(guò)協(xié)同作用增強(qiáng)化療及放療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的凋亡效應(yīng)，降低部分治療患者的耐藥性[12,13]。

5 總結(jié)和展望

Survivin的生物學(xué)功能和在腫瘤中特異性表達(dá)，預(yù)示著抑制Survivin可能是降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和提高癌癥患者生存率的有效療法，針對(duì)Survivin的靶向治療也驗(yàn)證了這一點(diǎn)。不過(guò)其在臨床應(yīng)用中的療效還需大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)，相信通過(guò)聯(lián)合傳統(tǒng)放化療藥物能在腫瘤治療方向取得一定突破。