胃黏膜腸上皮化生的研究進(jìn)展

黃 倩, 李學(xué)良

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科, 江蘇 南京, 210029)

當(dāng)胃黏膜細(xì)胞受到持續(xù)的炎癥刺激、自身抗體或其他因素作用時(shí)，可能轉(zhuǎn)向增殖為正常胃組織不存在的腸系細(xì)胞，比如杯狀細(xì)胞和潘氏細(xì)胞，即胃黏膜腸上皮化生(IM)，IM被普遍視為胃癌尤其是腸型胃癌的前兆。近年來，相關(guān)研究[1-3]也明確了IM與更高的胃癌風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。IM的發(fā)生、發(fā)展是多因素共同參與的結(jié)果，探究其致病因素和發(fā)病機(jī)理，盡早診斷并采取積極有效的防治措施可能成為胃癌預(yù)防的關(guān)鍵。本文就IM的組織特征、發(fā)病因素與機(jī)制、檢測、診斷和治療等方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 IM的組織學(xué)特點(diǎn)及分型

IM在組織結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為胃部出現(xiàn)類似腸型上皮及腺上皮組織，分為2種亞型: 完全型和不完全型。完全型類似于胃黏蛋白缺失的小腸腺體，也存在有刷狀邊界的嗜酸性腸上皮細(xì)胞、清晰的杯狀細(xì)胞，也偶見潘氏細(xì)胞。相比之下，不完全型的IM(也稱為混合型IM)類似于結(jié)腸腺體，結(jié)構(gòu)上表現(xiàn)為多個(gè)不規(guī)則的胞漿內(nèi)黏液液滴，且無刷狀緣，胃與腸道黏蛋白一般同時(shí)表達(dá)[4]。2種亞型IM均表達(dá)酸性黏蛋白(含有大量唾液酸和硫酸鹽殘留物)，可在pH值為2.5時(shí)通過阿利新藍(lán)染色檢測。

此外，不完全I(xiàn)M表達(dá)硫化黏蛋白 (主要包含硫酸鹽殘留物)，它可被高鐵二胺(HID)染色為棕色，而完全型IM表達(dá)唾液酸(主要包含唾液酸殘留物)，不能被HID染色檢測[5]。研究[6]發(fā)現(xiàn)不完全型IM比完全型IM更易增殖。一項(xiàng)針對IM患者長達(dá)12年的追蹤研究[7]顯示不完全型IM有更高的概率發(fā)展為胃癌。

2 IM的致病因素

IM的發(fā)生與多種可導(dǎo)致胃黏膜慢性炎癥的因素有關(guān)，其中幽門螺桿菌(Hp)感染、吸煙、高鹽飲食等是最常被提及的致病因素。

2.1 Hp感染

多數(shù)人類胃癌是由于長期Hp感染，進(jìn)而通過Correa級聯(lián)反應(yīng)發(fā)展，即胃炎—萎縮性胃炎—IM—異型增生—惡性腫瘤的組織病理級聯(lián)反應(yīng)發(fā)展[8-10]。因此，Hp感染是IM的首要致病因素。Hp的毒力作用來自細(xì)菌因子引起胃上皮細(xì)胞改變，一旦細(xì)菌細(xì)胞釋放信號蛋白到達(dá)宿主細(xì)胞質(zhì)，就能夠改變后續(xù)世代的細(xì)胞，通過改變有絲分裂活性、凋亡、細(xì)胞組裝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而影響IM發(fā)展進(jìn)程[11]。此外, Hp毒力因子還包括編碼胃上皮細(xì)胞細(xì)菌黏附的babA2基因和空泡型細(xì)胞毒素vacA基因，攜帶babA2和vacA基因組合的Hp菌株與IM高度相關(guān)，胃部嚴(yán)重病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與特定的Hp基因型所含毒力因子的數(shù)量成正比[12-13]。

研究[14-15]表明，根除Hp后IM仍不可逆轉(zhuǎn)，盡管其他研究[16-17]報(bào)道根除Hp可在一定程度上降低IM。另一研究[3]認(rèn)為在胃炎患者中, IM相當(dāng)穩(wěn)定且?guī)缀醪豢赡孓D(zhuǎn)，即使在發(fā)病后根除Hp也是如此。對IM穩(wěn)定性的一種解釋為遺傳因素或干細(xì)胞的表觀遺傳重編程，導(dǎo)致腸化生腺體的產(chǎn)生和維持。

2.2 吸煙

研究[18]顯示，吸煙患者發(fā)生胃癌的風(fēng)險(xiǎn)比不吸煙患者高出1.5～1.6倍。一項(xiàng)包含近20萬成年人的跟蹤調(diào)查[19]顯示，尿中可替寧水平(一種客觀的吸煙指標(biāo))與IM風(fēng)險(xiǎn)的增加呈顯著正相關(guān)，吸煙者發(fā)生IM的概率更高，提示吸煙可能在IM的發(fā)病機(jī)制中起促進(jìn)作用。

另一項(xiàng)針對老年男性吸煙者長達(dá)25年的調(diào)查[20]顯示，吸煙可促使胃蛋白酶水平降低，向IM和胃癌轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)增加1.13倍。

2.3 飲食

長期的高鹽攝入與胃癌風(fēng)險(xiǎn)的增高有關(guān)，高鹽攝入可增高Hp感染風(fēng)險(xiǎn)，并可提高Hp的毒力[21]。一項(xiàng)關(guān)于鹽份攝入與IM關(guān)系的研究[22]顯示，感染Hp的受試組鈉排泄水平最高，這意味著低鹽飲食可能有助于預(yù)防IM的發(fā)生。低維生素D水平被認(rèn)為與胃癌有關(guān)，但維生素D水平是否與IM有關(guān)尚未明確。一項(xiàng)研究[23]比較了不完全型IM受試者和對照組的25-羥基維生素D水平，結(jié)果顯示IM組的平均血清25-羥基維生素D水平顯著低于對照組(P<0.001)。維生素D的化學(xué)預(yù)防可能是一項(xiàng)相對簡單的干預(yù)IM發(fā)生進(jìn)展的措施。

研究[24-25]認(rèn)為飲食中(經(jīng)過腌制保存、煙熏或發(fā)酵的肉類)的亞硝基化合物可以促使胃癌的發(fā)生，紅肉的血紅素鐵內(nèi)源性可形成亞硝基，通過氧化應(yīng)激和DNA損傷促進(jìn)Hp的生長，提示紅肉類食品的過多攝入不利于控制IM。

2.4 膽汁酸誘導(dǎo)

高脂肪飲食或過量的高濃度膽汁酸回流到胃腔中可能造成胃黏膜損傷。一項(xiàng)對767名患者的前瞻性研究[26]表明，膽汁酸能促使Hp陽性患者的IM和胃癌發(fā)生。膽汁酸通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激間接損傷DNA，此外還能誘導(dǎo)細(xì)胞頻繁凋亡。隨著時(shí)間的推移，這2種機(jī)制都將導(dǎo)致選擇性突變，增高胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.5 其他因素

自身免疫性胃炎(AIG)是由壁細(xì)胞破壞引起的，導(dǎo)致胃酸減少和胃pH值升高，進(jìn)而出現(xiàn)無機(jī)離子吸收困難，導(dǎo)致缺鐵和惡性貧血的發(fā)展[27]，大約50%的胃惡性腫瘤與惡性貧血有關(guān)[28]。在一項(xiàng)包含44萬人隨訪1年的研究[29]中，對IM患者的體質(zhì)量指數(shù)(BIM)進(jìn)行分析，在排除Hp感染史、年齡、性別、吸煙狀況等因素后發(fā)現(xiàn), BIM與IM的發(fā)病率增加獨(dú)立相關(guān), BMI小于18.5的人群患病率最低，而BIM大于30的患病率最高。

3 IM的分子生物學(xué)機(jī)制

3.1 尾型同源框基因(CDX)的表達(dá)

尾型同源框基因(CDX)是一種腸特異性核轉(zhuǎn)錄因子，是腸上皮形成和分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)蛋白。正常情況下CDX僅在小腸和結(jié)腸表達(dá)，在IM黏膜中也有表達(dá)，其根據(jù)分子結(jié)構(gòu)和功能又分為CDX1和CDX2。研究[30]發(fā)現(xiàn)，正常的胃細(xì)胞感染Hp后CDX1的表達(dá)增加，在細(xì)胞模型中敲除CDX1后可抑制腸道干細(xì)胞的增殖，表明CDX1的表達(dá)可能與IM和胃癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。另一研究[31]發(fā)現(xiàn)，胃上皮細(xì)胞感染Hp后, CDX2表達(dá)明顯增加，且腸上皮細(xì)胞分化標(biāo)志物增多，提示CDX2的表達(dá)可促進(jìn)IM進(jìn)程。

相關(guān)研究[32]探討了膽汁酸誘導(dǎo)IM的作用機(jī)制，結(jié)果表明膽汁酸可引起CDX2表達(dá)水平增高，膽汁酸可激活FXR(法尼酯X受體)/NF-κB(核因子κB)信號通路，從而上調(diào)正常胃上皮細(xì)胞CDX2的表達(dá)。另一研究[33]在此基礎(chǔ)上探究了膽汁酸誘導(dǎo)IM的途徑，研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸是通過上調(diào)微小核糖核苷mir-92a-1-5p水平，進(jìn)而增加CDX2的表達(dá)，此外，發(fā)現(xiàn)mir-92a-1-5p可通過調(diào)節(jié)NF-κB途徑激活CDX2。

3.2 SOX2下調(diào)

SOX2是一種可負(fù)向調(diào)節(jié)IM的胃分化標(biāo)記物[34]。SOX2是SOX 轉(zhuǎn)錄因子家族的成員, SOX2參與胃中所有細(xì)胞譜系的發(fā)育和胃特異性基因的調(diào)節(jié)，對胃分化具有重要作用，SOX2下調(diào)是IM進(jìn)展的一個(gè)重要特征[35]。研究[36]發(fā)現(xiàn), GES-1細(xì)胞(人體胃黏膜細(xì)胞)中SOX2的敲除可觸發(fā)CDX2的啟動(dòng)子去甲基化，進(jìn)而誘導(dǎo)GES-1細(xì)胞的IM的表型轉(zhuǎn)變。研究[37]表明, SOX2可抑制CDX2的表達(dá)進(jìn)而抑制IM的發(fā)展，結(jié)果顯示SOX2可干擾膽汁酸誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)中CDX2的轉(zhuǎn)錄活性。

3.3 其他特征分子生物學(xué)變化

IM的發(fā)生、發(fā)展常常也伴隨著一些特征蛋白或其他生物大分子的異常表達(dá)。研究[38]發(fā)現(xiàn), Dickkopf相關(guān)蛋白1 (DKK1)在IM組織中的表達(dá)水平降低，而且DKK1啟動(dòng)子的甲基化在IM組織中增加，提示DKK1啟動(dòng)子甲基化和下調(diào)可能在IM病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。文獻(xiàn)[39]報(bào)道，實(shí)驗(yàn)中所有IM患者的鐵蛋白輕鏈基因都過度表達(dá)，該基因?qū)?yīng)的鐵蛋白可以作為IM的新標(biāo)志物。另有研究[40]發(fā)現(xiàn), GCRG213p(一種核酸內(nèi)切酶變異體)在完全型IM中的表達(dá)顯著高于不完全型IM, 該特征有助于臨床上診斷分型。

4 IM的檢測與診斷手段

目前內(nèi)鏡仍是IM診斷的首選方法，但普通白光內(nèi)鏡檢查(WLE)對IM診斷的靈敏度較低，且內(nèi)鏡檢查不能用于確定IM的程度和范圍。近年來，隨著多種新型內(nèi)鏡技術(shù)尤其是圖像增強(qiáng)內(nèi)鏡的應(yīng)用，明顯提高了IM的檢出率，為IM的診療奠定了重要基礎(chǔ)。

4.1 聯(lián)動(dòng)彩色成像

聯(lián)動(dòng)彩色成像 (LCI )應(yīng)用于IM和早期胃癌的診斷，可通過對周圍胃腸化生的高彩色對比，增強(qiáng)對早期胃癌的識別。相關(guān)研究[41]通過采用LCI色差和顏色成分值客觀顯示了早期胃癌病變，相比白光成像，LCI的顏色差異更大，有助于鑒別惡性病變。類似研究[42]也表明彩色內(nèi)鏡下觀察到的斑片狀淡紫色可預(yù)測IM，LCI對IM的總診斷準(zhǔn)確率為79.44%, 高于WLE的40.19%。臨床實(shí)踐[43]顯示，在 58個(gè)胃竇部有組織學(xué)IM患者中, LCI檢測出的病例IM達(dá)53個(gè)，準(zhǔn)確率比傳統(tǒng)方法顯著提高。

4.2 藍(lán)色激光成像

一項(xiàng)研究[44]評估藍(lán)激光成像(BLI)結(jié)合放大內(nèi)鏡(ME)對胃腸上皮化生的診斷能力，結(jié)果顯示BLI-ME檢測IM的診斷準(zhǔn)確率高達(dá)94.0%。另有研究[45]表明，醋酸可增強(qiáng)BLI的成像效果，提高IM的檢出率，研究通過BLI結(jié)合醋酸(BLI-AA)檢測IM, BLI-AA的診斷準(zhǔn)確率為84.9%, 高于WLE(41.5%)和BLI內(nèi)鏡(68.3%)。上述研究表明BLI技術(shù)聯(lián)用其他方法可作為高效檢查IM的方法。

4.3 其他診斷方法

有研究[46]評估了醋酸染色內(nèi)鏡(AAC)診斷IM程度方面的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。受試者接受1.5%乙酸灌注的胃鏡檢查，結(jié)果顯示AAC的總體診斷準(zhǔn)確率為89.0%，該研究證明AAC是一種有效和可重復(fù)的工具。文獻(xiàn)報(bào)道[47]非線性光學(xué)顯微鏡可在沒有標(biāo)記的情況下直接從正常組織中識別IM病變，并進(jìn)一步區(qū)分IM的亞類型。非線性光學(xué)顯微鏡具有IM無標(biāo)記鑒別診斷工具的潛力，為將來進(jìn)一步研究IM相關(guān)疾病提供了新方法。目前對于正確分期胃腸化生IM, 至少需要進(jìn)行4次活檢，且需要裝在2個(gè)不同小瓶中進(jìn)行。但一項(xiàng)研究[48]表明，胃竇和胃體活檢可放在同1個(gè)小瓶中進(jìn)行，此發(fā)現(xiàn)對降低內(nèi)窺鏡的成本和減少相關(guān)部門工作量有重要意義。

4.4 診斷IM的分子標(biāo)記物

研究[49]證明新喋呤可作為有效診斷IM的生物標(biāo)志物。研究發(fā)現(xiàn)IM患者血清中的新喋呤水平顯著高于對照組(非萎縮性和非化生型慢性胃炎)，提示新喋呤可能是臨床上檢測IM有用的生物標(biāo)志物，且可用于區(qū)分IM和胃萎縮與非萎縮性非化生型慢性胃炎。

5 IM的治療與管理

5.1 Hp的檢測與根除

IM是多種致病因素共同作用的結(jié)果，其中Hp感染被認(rèn)為是觸發(fā)Correa級聯(lián)反應(yīng)的始動(dòng)因素。因此，根除Hp成為防治IM的首要選擇。全球范圍內(nèi)98%的非賁門型胃癌與Hp感染有關(guān)[50]。既往研究[51]探討了組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)IM的患者是否應(yīng)予根除Hp治療，結(jié)果顯示與安慰劑相比，根除Hp可使胃癌發(fā)生總體風(fēng)險(xiǎn)減少32%。

5.2 IM的監(jiān)測

IM通常是一種多灶性疾病，并且監(jiān)測研究[52]將IM患者綜合在一起，因此可能會(huì)低估晚期疾病患者的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。基于血清學(xué)標(biāo)記和基于組織學(xué)研究[53]均強(qiáng)調(diào)，IM患者5年患癌的絕對風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)5.8%。因此，歐洲胃腸內(nèi)窺鏡學(xué)會(huì)(ESGE)和英國胃腸病學(xué)學(xué)會(huì)(BSG)的指南建議對患有IM的患者進(jìn)行3年1次的監(jiān)測[54]。研究[55]表明，對有風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行長達(dá)3年的監(jiān)測可以早期診斷胃癌，從而改善預(yù)后。

5.3 內(nèi)鏡下切除異型增生和早期胃癌

手術(shù)一直是孤立性腸型胃癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，日本內(nèi)窺鏡專家[56]開發(fā)了侵入性更低的內(nèi)窺鏡方法，以切除IM的不良病變和早期胃癌。內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(EMR)最初是為治療淺表性胃發(fā)育不良而開發(fā)的，可有效治療大小達(dá)20 mm的病變，具有良好的組織學(xué)分級，且無潰瘍。隨后發(fā)展了內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)，以整體切除較大的淺表胃病變[57]。

6 討論與展望

IM是一種胃癌癌前狀態(tài)，是癌癥相關(guān)死亡率的第三大原因[58]。IM可通過內(nèi)窺鏡活檢來診斷，并且隨著內(nèi)窺鏡成像技術(shù)的進(jìn)步，也可通過光學(xué)手段來診斷。因此, IM的內(nèi)鏡監(jiān)測為早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)胃癌提供了參考，同時(shí)建議對IM患者進(jìn)行Hp檢測和治療，并短間隔重復(fù)內(nèi)窺鏡檢查和風(fēng)險(xiǎn)分級，以降低罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)。人類對IM及其發(fā)展相關(guān)的流行病學(xué)、環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素以及分子生物學(xué)機(jī)制的認(rèn)識逐漸加深，相信隨著技術(shù)的發(fā)展進(jìn)步，針對IM的預(yù)防、診斷、管理和治療能夠越來越高效。