淺談應(yīng)用利妥昔單抗治療狼瘡性腎炎的體會(huì)

李 曉

狼瘡性腎炎(lupus nephritis,LN)患者常采用腎上腺糖皮質(zhì)激素與環(huán)磷酰胺(CTX)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)等免疫抑制劑的聯(lián)合治療,顯著改善預(yù)后。但LN患者仍然面臨完全緩解率低、維持期復(fù)發(fā)率高、長(zhǎng)期大劑量使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑導(dǎo)致各種不良反應(yīng)如感染、肝功能損害、影響生育等諸多問(wèn)題。隨著對(duì)LN發(fā)病機(jī)制的深入研究和現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展,針對(duì)特定靶點(diǎn)的免疫治療成為可能。近年來(lái),我科在采用RTX抗治療LN中積累了一定經(jīng)驗(yàn),在此和大家分享探討。

RTX用于LN的適應(yīng)證

RTX是一種人/鼠源性抗CD20單克隆抗體。CD20表達(dá)于B淋巴細(xì)胞表面,在其活化、增殖和分化的各個(gè)階段起著重要作用。針對(duì)CD20的單抗可通過(guò)與CD20分子結(jié)合誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)補(bǔ)體依賴(lài)的細(xì)胞毒作用、抗體依賴(lài)性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用等途徑耗竭LN患者體內(nèi)異常增生的B淋巴細(xì)胞。

關(guān)于RTX在LN的療效尚存在爭(zhēng)議。以著名的LUNAR研究(the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab Study)為代表的隨機(jī)對(duì)照研究,未能證實(shí)在激素聯(lián)合MMF的基礎(chǔ)上加用RTX可使活動(dòng)增殖性L(fǎng)N患者額外獲益。但是一些真實(shí)世界研究顯示,RTX使部分難治性L(fǎng)N患者達(dá)到部分緩解甚或完全緩解。

我科主要采用RTX治療難治性L(fǎng)N和部分為避免CTX等藥物副作用的初發(fā)LN患者。

難治性L(fǎng)N難治性L(fǎng)N指曾使用兩種或以上傳統(tǒng)免疫抑制劑(CTX、MMF、環(huán)孢素或他克莫司)正規(guī)誘導(dǎo)治療6～9月未能緩解,或緩解后反復(fù)復(fù)發(fā)的LN。我科20例難治性L(fǎng)N患者(包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型)至少完成一個(gè)療程RTX治療并已隨訪(fǎng)15個(gè)月以上,總體緩解率為70%,其中35%達(dá)到完全緩解。大部分難治性L(fǎng)N患者在使用RTX的同時(shí),仍聯(lián)合使用激素和免疫抑制劑(MMF或他克莫司等)。多數(shù)患者在完成RTX一個(gè)療程后較短時(shí)間內(nèi)激素減至15 mg/d以下,部分患者停用免疫抑制劑。其中2例CKD 4期的患者用RTX治療后雖有部分緩解但未能延緩腎功能惡化，進(jìn)展至終末期腎病。我們的觀(guān)察提示RTX可使部分難治性L(fǎng)N患者得到緩解,并減少激素、免疫抑制劑的使用量,但不能改善腎功能不全LN患者的腎臟預(yù)后,合適的治療時(shí)機(jī)仍需探討。

部分初發(fā)LN 我科初發(fā)LN患者(包括Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅴ+Ⅲ、Ⅴ+Ⅳ型),15例采用激素聯(lián)合RTX治療(未用免疫抑制劑)、18例采用激素聯(lián)合CTX治療,平均隨訪(fǎng)12個(gè)月。研究發(fā)現(xiàn)兩組的總體緩解率和完全緩解率無(wú)顯著差異,但RTX組較對(duì)照組的激素起始用量小(平均30 mg/d)、減量快、發(fā)生不良反應(yīng)少,其中12例患者RTX治療完成后亦未加用免疫抑制劑。因此,對(duì)于年輕未育、或有糖尿病、慢性肝病等基礎(chǔ)疾病的初發(fā)LN患者,為避免CTX對(duì)生育影響、肝損、或他克莫司對(duì)血糖影響等副作用,RTX可作為誘導(dǎo)治療方案的一種選擇。

用藥方案

目前尚缺乏的RTX治療LN統(tǒng)一方案,文獻(xiàn)報(bào)道以下兩種方案較多:每次375 mg/m2體表面積,1周1次,共4次;1g/次,每2周1次,共2次。我科采用改良方案為:每次375 mg/m2體表面積,每2周 1次,4次為1個(gè)療程。此方案的療效及安全性均較為理想。究竟何種方案最佳尚有待于更多大型臨床研究進(jìn)行探索。

我們發(fā)現(xiàn),無(wú)論難治性L(fǎng)N還是初發(fā)LN，在完成RTX一個(gè)療程時(shí)B淋巴細(xì)胞CD19降為0,多數(shù)患者在約12個(gè)月后CD19水平恢復(fù),此時(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增大,需追加1～2次RTX治療，疾病活動(dòng)可再次得到控制?；颊邚?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能與B淋巴細(xì)胞的清除、重建有關(guān)。故隨訪(fǎng)中應(yīng)注意觀(guān)察CD19水平變化。

不良反應(yīng)及用藥注意事項(xiàng)

RTX治療LN的不良反應(yīng)常見(jiàn)于輸注過(guò)程中,主要表現(xiàn)為過(guò)敏樣反應(yīng),如皮疹、頭暈,偶見(jiàn)支氣管痙攣、低血壓等。從遠(yuǎn)期觀(guān)察來(lái)看,RTX使用后出現(xiàn)的不良事件大致分為感染性與非感染性。感染以呼吸道最多見(jiàn)(包括間質(zhì)性肺炎),其次為消化道,病原體可為病毒、細(xì)菌或真菌。非感染性不良反應(yīng)有淋巴細(xì)胞減少、血清免疫球蛋白降低、心過(guò)速/過(guò)緩等。目前尚未見(jiàn)其直接與腎毒性相關(guān)的報(bào)道。

我科采用RTX治療LN患者較少出現(xiàn)輸液反應(yīng),與每次治療前充分的預(yù)防過(guò)敏措施有關(guān),包括靜脈推注甲潑尼龍40 mg,口服日夜百服寧1片、氯雷他定或西替利嗪1片。此外,在使用RTX前應(yīng)嚴(yán)格篩查是否存在各種細(xì)菌、病毒感染,凡有活動(dòng)性病毒性肝炎、結(jié)核、艾滋病、新發(fā)腫瘤者不宜使用RTX,若患者存在細(xì)菌或病毒的輕微感染,則須待感染完全控制后再予RTX治療。因此我科RTX治療的LN患者未觀(guān)察到嚴(yán)重感染等不良反應(yīng)。

綜合文獻(xiàn)報(bào)道及我科臨床實(shí)踐,利妥昔單抗在難治性L(fǎng)N和部分初發(fā)LN的誘導(dǎo)緩解、長(zhǎng)期維持穩(wěn)定、減少激素和免疫抑制劑用量等方面均有其優(yōu)勢(shì),且安全性好。但RTX是否可成為L(zhǎng)N的一線(xiàn)治療仍缺乏確切證據(jù),RTX與貝利尤單抗序貫治療LN是否有更好的療效，均有待于開(kāi)展大型多中心隨機(jī)對(duì)照研究和真實(shí)世界研究進(jìn)一步探討。