中期妊娠合并凝血功能異常1例報告并文獻復習

尤艷 ，劉陽陽 ，馬敏 ，3＊

（1.揚州大學醫(yī)學院，江蘇 揚州 225009；2.揚州大學附屬醫(yī)院 產(chǎn)科，江蘇 揚州 225012；3.江蘇省非編碼RNA臨床與基礎(chǔ)轉(zhuǎn)化重點實驗室，江蘇 揚州 225012）

0 引言

妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，為防止圍產(chǎn)期出血做好準備。妊娠期血液瘀滯、血管壁損傷均可導致血液處于高凝狀態(tài)，使妊娠期女性發(fā)生血管栓塞性疾病的風險較非孕婦女增加5~6倍。妊娠晚期PT及APTT輕度縮短，TT無明顯改變。血漿D-二聚體輕度升高，纖維蛋白原較非孕期越增加50%，于妊娠末期平均達4.5 g/L。Yan等[1]報告了一例妊娠期纖維蛋白原異常的35周孕婦，該孕婦無任何癥狀，經(jīng)多學科會診后未進行任何治療，最后順利分娩。據(jù)報道，曾有一例妊娠合并D-二聚體異常升高的足月初產(chǎn)婦，因“腹痛腹瀉”入院后檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，腹部超聲及雙下肢血管彩超均未見異常，予對癥處理及阿司匹林腸溶片預防血栓治療后行剖宮產(chǎn)手術(shù)終止妊娠，術(shù)后隨訪D-二聚體逐漸恢復正常[2]。本文報道了一例中期妊娠合并嚴重凝血功能異常的病例，與妊娠期生理性改變極其不符。因此本文主要通過探討妊娠合并凝血功能異常的發(fā)病機制、原因及診療策略，望為臨床工作提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 一般資料。孕婦，女，32歲，孕4產(chǎn)1。因“停經(jīng)22+1周，不規(guī)則下腹隱痛兩天，陰道見紅三小時”于2019年12月17日入院?；颊咂剿卦陆?jīng)規(guī)則，7/30 d，LMP：2019-07-03，核實EDC：2020-04-10。孕期于我院定期產(chǎn)檢，B超提示子宮右前壁有一個直徑約5 cm肌瘤，余未見明顯異常。該婦于2019年12月15日晚上無明顯誘因下出現(xiàn)下腹隱痛，陣發(fā)性，有惡心，嘔吐一次，嘔吐物為胃內(nèi)容物，嘔吐后腹痛緩解。2019年12月16日自覺渾身乏力伴陣發(fā)性下腹隱痛。2019年12月17日凌晨三點左右再次出現(xiàn)下腹隱痛伴有便意感，七點左右上廁所時發(fā)現(xiàn)少許陰道見紅，淡褐色，否認發(fā)熱，否認惡心嘔吐，否認腹瀉，否認近期同房，否認陰道流液，自覺胎動好。既往史：2013年10月因“巨大兒”于揚州大學附屬醫(yī)院行剖宮產(chǎn)術(shù)，健康，足月，女嬰，4000 g。2015年1月因“計劃外妊娠”于揚州市婦幼保健院行無痛人流術(shù)。2018年9月因“稽留流產(chǎn)（孕2+月）”于揚州大學附屬醫(yī)院予米非司酮+米索前列醇行藥物流產(chǎn)，藥流后行清宮術(shù)。體格檢查：T 36.4℃，P 103次/分，R 19次/分，BP 100/63 mmHg。產(chǎn)科檢查：宮底臍上一指，胎心率158次/分。實驗室檢查：暫缺。

1.2 入院診斷。①孕4產(chǎn)1，孕22+1周，晚期先兆流產(chǎn)；②妊娠合并子宮肌瘤變性？③妊娠合并子宮瘢痕。

1.3 治療經(jīng)過。入院后予硫酸鎂靜滴治療，化驗結(jié)果回示：凝血功能五項（2019-12-07 12:21:07）：凝血酶原時間（PT）：17.4sec、凝血酶原時間國際標準化比值（INR）：1.53、部分凝血活酶時間（APTT）：41.2sec、凝血酶時間（TT）：32.1sec、纖維蛋白原（FIB）：0.240 g/L、D-二聚體（D-dimer）：185.50 mg/L，符合危急值報告記錄。余常規(guī)檢查未見明顯異常，符合妊娠期生理性改變。追問病史，患者現(xiàn)偶有鼻涕中帶血絲，無牙齦出血，無皮膚出血及瘀點瘀斑，否認頭痛頭暈眼花，否認視物模糊，否認胸痛心慌胸悶等不適，不能完全排除妊娠期急性脂肪肝、胎盤早剝、血栓狀態(tài)、子癇前期等病理妊娠及血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)疾病可能，擬復查凝血功能，進一步完善相關(guān)檢查。復查結(jié)果回示：凝血功能五項（2019-12-07 16:49:22）：PT：15.5sec、INR：1.36、APTT：34.7sec、TT：24.6sec、FIB：0.500 g/L、D-dimer：94.55 mg/L。血栓彈力圖顯示凝血因子活性正常，血小板功能偏低，纖維蛋白原水平偏低，纖溶系統(tǒng)正常。其他相關(guān)結(jié)果未見異常，未發(fā)現(xiàn)明顯引起凝血功能異常的因素?；颊咭话銧顩r及胎兒宮內(nèi)狀況良好，無產(chǎn)兆，于2019年12月12日出院，門診定期產(chǎn)檢。

1.4 出院診斷。①孕4產(chǎn)1，孕22+6周，晚期先兆流產(chǎn)；②妊娠合并凝血功能異常；③妊娠合并子宮肌瘤；④妊娠合并子宮瘢痕。

1.5 妊娠結(jié)局?；颊叱鲈汉蠖ㄆ诋a(chǎn)檢，未及異常，于2020-03-31因“停經(jīng)38+4周，瘢痕子宮，待產(chǎn)入院”，查凝血功能（2020-03-31 15:54:34）：PT：11.3sec、INR：0.98、APTT：34.1sec、TT：17.2sec、FIB：3.860 g/L、D-dimer：3.11 mg/L，符合妊娠期生理性改變，于2020-04-02行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠。產(chǎn)后42 d隨訪未見異常。

2 討論

本文報道了1例中期妊娠合并凝血功能高度異常病例。該婦因“停經(jīng)22+1周，不規(guī)則下腹隱痛兩天，陰道見紅三小時”入院保胎治療，檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-二聚體超高、纖維蛋白原極低的狀態(tài)，經(jīng)動態(tài)監(jiān)測凝血功能及多學科會診，予冷沉淀及低分子肝素等對癥處理后D-二聚體和纖維蛋白原逐漸恢復并符合妊娠期生理性改變，最后成功分娩。

2.1 正常凝血機制。血小板初步止血機制：通常情況下，血小板不粘附在完整的血管內(nèi)皮上。當血管損傷后，血小板在止血過程中有以下功能：①血小板及其成分可以結(jié)合在血管內(nèi)皮細胞，使其脆性減低而起支持作用。②血小板在內(nèi)皮下膠原上的粘附作用和血小板聚集形成初期的白色血小板血栓[3]。③血小板通過偽足形成并釋放出兩種類型血小板顆粒如纖維蛋白原、因子V，因子VIII，血小板因子IV，二磷酸腺苷，5-羥色胺等，進一步參與血液凝固及血管收縮過程。④合成并釋放血栓素A2（TxA2）參與止血機制的調(diào)節(jié)。

2.2 凝血功能障礙機制。妊娠期高凝狀態(tài)是指妊娠期尤其是中晚期孕婦血液系統(tǒng)中凝血功能增強、抗凝和纖溶系統(tǒng)減弱的一種生理性自我保護狀態(tài)。因此，妊娠可增加靜脈血栓栓塞性疾病風險。大量研究顯示，隨著妊娠的進展，血漿中大多數(shù)凝血因子可出現(xiàn)不同程度的增加，為機體維持凝血和纖溶系統(tǒng)的動態(tài)平衡，保持良好的血液流動性[4]。在生理情況下，體內(nèi)始終保持凝血與出血之間平衡狀態(tài)。但是，任何病理情況都會使這種平衡偏向于出血性或血栓性并發(fā)癥。凝血障礙機制復雜多樣，本文主要探討血小板、凝血因子及D-二聚體異常所致的凝血功能障礙。

血小板異常包括數(shù)量和功能異常。遺傳性或先天性血小板疾病并不多見，通常可在嬰兒或兒童時期被診斷出來。血小板減少癥多為繼發(fā)性，可導致嚴重程度不同的出血。在正常妊娠期，由于血小板破壞和血液稀釋增加，血小板計數(shù)會降低。妊娠期的管理關(guān)鍵在于動態(tài)監(jiān)測血小板，必要時采取干預措施以防止出血或血栓形成。而高血小板計數(shù)可能發(fā)生在大出血、圍手術(shù)期、脾切除術(shù)或僅代表炎癥反應。

D-二聚體是一種特異性纖維蛋白降解產(chǎn)物，主要反映凝血酶及纖溶酶活化功能的分子標志物[5]。D-二聚體水平升高多見于高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進，如胎盤早剝、子癇前期、習慣性流產(chǎn)、死產(chǎn)、彌散性血管內(nèi)凝血、溶栓治療、手術(shù)、腫瘤、感染及組織壞死等。目前，臨床上通過測定患者血漿中D-二聚體水平，主要用于排除靜脈血栓栓塞性疾病。在正常妊娠過程中D-二聚體水平被公認會輕度升高，且在妊娠晚期達到高峰，大量樣本數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)妊娠期孕婦凝血系統(tǒng)確實發(fā)生了巨大變化，并得出了常規(guī)凝血測定的參考范圍，但目前尚無針對不同孕期統(tǒng)一的參考標準[6]。

2.3 凝血功能障礙病因。妊娠期出現(xiàn)凝血功能障礙的病因是多方面的，可分為遺傳性和獲得性兩大類，本文主要從遺傳因素、血液系統(tǒng)疾病、產(chǎn)科高危因素、主觀因素四方面進行探討。

2.3.1 遺傳性因素：遺傳性凝血功能障礙疾病一般是單一凝血因子缺乏，多在嬰幼兒期即有出血癥狀，常有家族史，如血友病和先天性纖維蛋白原疾病。血友病是最常見的一組伴隨X染色體隱性遺傳病，在女性中很少見，但曾有幾例嚴重FVIII缺乏的報道，因此，建議在妊娠早中期檢測FVIII水平，及時采取干預措施以確保順利分娩。

2.3.2 血液系統(tǒng)疾?。貉合到y(tǒng)相關(guān)疾病如血小板異常、肝臟疾病等，多為獲得性凝血功能障礙，多見于成年人，臨床上除表現(xiàn)為出血或血栓外還伴有原發(fā)病的癥狀和體征。如妊娠期血小板減少癥是一種良性疾病，表現(xiàn)為血小板輕度減少（血小板>50×109/L），既往無血小板減少癥史，妊娠早期血小板計數(shù)正常，多發(fā)生于妊娠中晚期，其診斷是通過排除其他疾病進行的，孕婦多無臨床癥狀，不增加產(chǎn)后出血的風險，一般在產(chǎn)后1~6周恢復正常。而在大出血，圍手術(shù)期或炎癥反應等血液供應障礙時可出現(xiàn)高血小板計數(shù)，導致動靜脈血小板血栓形成。此外，大部分凝血因子在肝臟中合成，因此嚴重的肝臟疾病亦可導致凝血病。

2.3.3 產(chǎn)科高危因素：妊娠期血液處于高凝狀態(tài)，有許多與妊娠相關(guān)的高危因素，如年齡、肥胖、胎盤早剝、妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓疾病、妊娠期急性脂肪肝、貧血、手術(shù)等。大量研究表明[7]，肥胖癥，孕婦年齡小于20歲或大于35歲，多次妊娠，妊娠期糖尿病，妊娠期高血壓疾病等明顯增加血栓形成風險。在手術(shù)的最初幾個小時內(nèi)，組織纖溶酶原激活物和血管性血友病因子有所增加，同時，術(shù)后長時間不動會導致局部缺血缺氧、血凝過度，從而促進了靜脈血栓形成[8]。

2.3.4 主觀因素：主觀因素主要包括檢驗人員、耗材、試劑等。D-二聚體測定法是一種敏感但非特異性的指標，不同的商業(yè)試劑盒和測量儀器及方法在D-二聚體的測定中可能會有顯著差異，而凝血功能障礙性疾病的準確診斷需要標準化D-二聚體試劑，但發(fā)展“通用”校準器是比較困難的。因此，對于可疑結(jié)果，目前推薦在測量時使用多種儀器方法的組合，并與臨床表現(xiàn)、影像檢查聯(lián)系起來，基本可排除大部分干擾[9]。該孕婦第一次妊娠和分娩情況良好，既往無出血史和血栓史，無相關(guān)家族史，暫可排除先天性凝血功能障礙；本次妊娠入院時有陰道流血，但相關(guān)超聲檢查未見明顯異常，可排除胎盤早剝、死胎、妊娠期急性脂肪肝等產(chǎn)科高危因素；但孕婦凝血功能高度異常，血漿D-二聚體高達185.50 mg/L，纖維蛋白原低至0.240 g/L，該數(shù)值遠遠異常于妊娠期生理性變化，極可能提示患者處于血栓狀態(tài)，在臨床上比較罕見。經(jīng)多學科會診建議及一系列檢查，在排除人員、耗材、試劑等影響后，其他相關(guān)檢查仍未見明顯引起凝血功能異常的因素，且開始在未經(jīng)治療情況下能自行逐漸稍好轉(zhuǎn)，后經(jīng)過對癥處理及密切監(jiān)測下，凝血功能逐漸恢復并符合妊娠期生理性改變[10]。

2.4 診療策略及意義。由于妊娠合并凝血功能異常的總體發(fā)生率較低，目前國內(nèi)外相關(guān)的研究報道比較少，故尚缺乏對妊娠期凝血功能異常的特點及臨床處理的共識，同時也缺乏對妊娠結(jié)局及預后的評估。研究表明，對易栓癥孕婦采取預防性抗凝治療，結(jié)果顯示可以有效改善妊娠結(jié)局。凌王芳等[11]對妊娠期糖尿病及妊娠期高血壓孕婦血漿中凝血功能指標進行動態(tài)監(jiān)測，結(jié)果顯示這一方法有助于降低妊娠期孕婦發(fā)生血栓栓塞性疾病。Yan等報告了一例妊娠期纖維蛋白原異常的35周孕婦，該孕婦無任何癥狀，經(jīng)多學科專家建議后未進行任何治療，最后順利成功分娩。據(jù)報道，曾有一例妊娠合并D-二聚體異常升高的足月初產(chǎn)婦，因“腹痛腹瀉”入院后檢查發(fā)現(xiàn)凝血功能異常，腹部超聲及雙下肢血管彩超均未見異常，予對癥處理及阿司匹林腸溶片預防血栓治療后行剖宮產(chǎn)手術(shù)終止妊娠，術(shù)后隨訪D-二聚體逐漸恢復正常。本文報道的孕婦于孕38+6周擇期行剖宮產(chǎn)術(shù)終止妊娠，術(shù)后隨訪至今未見異常。

3 結(jié)論

由此可見，在妊娠期動態(tài)監(jiān)測孕婦凝血功能具有重要意義。尤其對于具有產(chǎn)科高危因素的孕婦，應結(jié)合其家族史、個人病史及個體差異等綜合探尋求病因，動態(tài)監(jiān)測孕婦凝血功能，以便及時有效反應出孕婦體內(nèi)凝血功能狀態(tài)，對孕婦血栓是否形成以及預防性抗凝藥物應用等提供較好的指導，當提示凝血功能異常時，及時做出正確的診斷并積極采取有效措施，從而有效改善妊娠結(jié)局。但本文的不足之處是尚未明確該婦凝血功能異常的具體病因，這些懸而未決的問題有待進一步探索，希望本例報道可以為臨床工作提供借鑒。