Th1/Th17 型慢性鼻竇炎伴鼻息肉主要炎癥因子研究現(xiàn)狀＊

何以紅，邵 華，李東寧

慢性鼻竇炎（Chronic rhinosinusitis，CRS）是一種鼻腔黏膜的慢性炎癥性疾病， 發(fā)病率高達(dá)5%~12%，既往臨床上依據(jù)其是否伴有鼻息肉，分為2 種亞型：慢性鼻竇炎伴鼻息肉型（Chronic rhinosinusitis with nasal polyp，CRSwNP）以及慢性鼻竇炎不伴鼻息肉型 （Chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP）［1］。 目前，CRSwNP 的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一定義，主要有按炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)分型［2］、T 輔助細(xì)胞（Th 細(xì)胞）免疫學(xué)分型［3］以及鼻部定植微生物［4］等進(jìn)行分類(lèi)。

CRSwNP 按Th 細(xì)胞免疫學(xué)分型可分為3 型：以Th1 細(xì)胞為主要特征的1 型，以Th2 細(xì)胞為特征的2 型和由Th17 細(xì)胞介導(dǎo)的3 型。 CRSwNP 具有高度異質(zhì)性，具有可變的表型和內(nèi)在型，因此，其病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全可知，導(dǎo)致常規(guī)治療預(yù)后不佳、治療方案不足。 在CRS 炎癥反應(yīng)過(guò)程中，Th 細(xì)胞起到了重要作用。 主要調(diào)節(jié)性細(xì)胞（Regulatory cells，Treg） 包括Th1 細(xì)胞、Th2 細(xì)胞、Th17 細(xì)胞和Th22 細(xì)胞等。 Tomassen 等［5］提出，慢性鼻竇炎可依據(jù)其免疫學(xué)分型分為3 種類(lèi)型， 非2 型CRSsNP（包括1 型和3 型免疫反應(yīng)）， 中度和重度2 型CRSwNP。 在西方國(guó)家，CRSwNP 被認(rèn)為是典型的由2 型T 輔助細(xì)胞（Th2 細(xì)胞）所介導(dǎo)的炎癥性疾病，其嗜酸性粒細(xì)胞增多，Th2 細(xì)胞因子產(chǎn)生增加。CRSwNP 患者通常表現(xiàn)為T(mén) 輔助2 （Th2） 極化，而CRSsNP 的患者通常以Th1 型反應(yīng)為主要特征，且干擾素水平較高。 然而， 最新的研究表明， 亞洲CRSwNP 患者的主要炎癥表型以1 型T 輔助細(xì)胞/17 型T 輔助細(xì)胞（Th1/Th17）的混合型存在，這兩種亞型不僅在地理和種族分布上不同， 而且在預(yù)后和醫(yī)學(xué)反應(yīng)方面也不同。 韓國(guó)Kim 等［6］研究發(fā)現(xiàn)CRSwNP 患者中白介素（IL）-7，IL-9，IL-17A 和IL-22 信號(hào)傳導(dǎo)以及中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)（如中性粒細(xì)胞脫粒和活化）顯著增加。 Wang 等［7］檢測(cè)了來(lái)自北京、成都的CRSwNP 患者鼻息肉組織中的細(xì)胞因子譜，得出結(jié)論北京患者的CRSwNP 組織主要表現(xiàn)為T(mén)h2/Th1/Th17 混合模式， 成都患者的CRSwNP 組織中Th2 的表達(dá)水平更低。 越來(lái)越多的證據(jù)表明， 中國(guó)患者CRSwNP 呈現(xiàn)出Th1/Th17 細(xì)胞混合型，并且偏向于嗜中性炎癥浸潤(rùn)。 白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、干擾素-γ（IFN-γ）和白介素-17（IL-17）作為相對(duì)較為重要的細(xì)胞因子參與該反應(yīng)的過(guò)程。因此，該文將Th1 型、Th17 型反應(yīng)的主要細(xì)胞因子做一綜述。

1 參與Th1 型反應(yīng)的細(xì)胞因子

1.1 白細(xì)胞介素6（IL-6） 白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）是促炎細(xì)胞因子家族的主要成員之一，可誘導(dǎo)多種蛋白質(zhì)水平的表達(dá)，從而引起急性炎癥反應(yīng)［8］。 IL-6 可以誘導(dǎo)組織損傷，炎癥和細(xì)胞增殖［9］。 Emilie Bequignon 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，在IL-5、IL-9、IL-6、IL-10 等調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子中， 只有IL-6顯著地促進(jìn)細(xì)胞凋亡而對(duì)傷口愈合有影響，且具有劑量反應(yīng)作用。 IL-6 在鼻息肉（Nasal polyp，NP）中一般是通過(guò)誘導(dǎo)B 細(xì)胞的增殖、活化以及募集嗜中性粒細(xì)胞，使機(jī)體產(chǎn)生適應(yīng)性的免疫應(yīng)答。 研究者發(fā)現(xiàn)，IL-6 也可能具有上皮細(xì)胞增殖上調(diào)、 部分纖毛擺動(dòng)的控制以及增加纖毛密度的作用。

大量研究表明，IL-6 與CRSwNP 發(fā)病存在著密切的關(guān)系。 Shimizu 等［11］通過(guò)對(duì)CRSwNP 變應(yīng)性鼻炎患者和正常人的鼻腔分泌物進(jìn)行酶標(biāo)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)鼻腔分泌物中含有大量的高遷移率族蛋白B1（High mobility group box 1 protein，HMGB1），而HMGB1可以通過(guò)Toll 樣受體4 上調(diào)鼻黏膜上皮細(xì)胞（Nasal epithelial cells，NEC） 的IL-6 和IL-8 的產(chǎn)生和分泌。Stathas 等［12］發(fā)現(xiàn)在鼻息肉組織中的巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（Macrophage migration inhibitory factor，MIF）和IL-6 表達(dá)明顯更高，在息肉組織中存在的MIF， 減弱了地塞米松抑制該組織產(chǎn)生IL-6 的作用。 因此，在臨床實(shí)踐中將MIF 抑制劑與糖皮質(zhì)激素一起使用，可能有利于對(duì)NP 的治療。另有一項(xiàng)研究證明，在鼻息肉成纖維細(xì)胞（Nasal polyp-derived fibroblasts，NPDFs） 中， 前列腺素E2（Prostaglandin E2，PGE2）可與EP2 和EP4 受體結(jié)合從而增加IL-6 表達(dá)， 致使產(chǎn)生IL-6 和IL-8， 從而激活A(yù)kt 和NF-κB 信號(hào)通路。 這些結(jié)果表明，由PGE2 誘導(dǎo)的IL-6 和IL-8 表達(dá)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能有利于NP的 治 療［13］。 Tian 等［14］發(fā) 現(xiàn)IL-6 與IL-6 受 體 結(jié) 合后，通過(guò)PI3K/Akt 信號(hào)通路，導(dǎo)致糖原合成酶激酶（GSK3β）表達(dá)異常，最終介導(dǎo)CRS 的發(fā)病機(jī)制。 該研究還發(fā)現(xiàn)，CRS w NP 組中GSK3β 的表達(dá)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示GSK3β 可能參與息肉的形成。 因此，IL-6 作為促炎細(xì)胞因子，分泌增多后激活了特異的傳導(dǎo)通路，參與了NP 的產(chǎn)生。

1.2 白介素8 （IL-8） 白介素-8 （Interleukin-8，IL-8）是一種由Th1 細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，對(duì)多種炎癥細(xì)胞具有趨化作用，如嗜中性粒細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞。IL-8 在炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)中起非常關(guān)鍵的作用。 目前已經(jīng)明確其參與的生物活動(dòng)包括細(xì)胞增殖，侵襲和遷移［15］。

IL-8 作為有效的嗜中性粒細(xì)胞趨化因子，在鼻黏膜中持續(xù)合成， 作為鼻黏膜防御機(jī)制的一部分，在黏膜表面維持嗜中性粒細(xì)胞水平。 2019 年，Effy Huriyati 等［16］對(duì)NP 患者黏膜刷檢查或組織活檢，檢測(cè)與復(fù)發(fā)性鼻息肉的相關(guān)因子， 發(fā)現(xiàn)在復(fù)發(fā)性CRSwNP 黏膜和組織中，IL-8 的表達(dá)沒(méi)有顯著差異， 提示IL-8 與鼻息肉是否復(fù)發(fā)沒(méi)有相關(guān)性。 隨后，Rosati 等［17］也證 實(shí)CRSwNP 中 的 嗜 中 性 粒 細(xì) 胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及IL-8 的表達(dá)與鼻息肉復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。 Ozturk 等［18］研究發(fā)現(xiàn)，CRSwNP 患者NEC 釋放的IL-8，粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）和趨化因子T 細(xì)胞正常表達(dá)和分泌刺激因子（Regulation on activation normal T-cell expressed and secreted，RANTES）水平明顯高于對(duì)照組。 可見(jiàn)IL-8 在以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的CRSwNP 發(fā)病機(jī)制中起到了關(guān)鍵性的作用，但是其與復(fù)發(fā)性鼻息肉的發(fā)生是否存在必然聯(lián)系，目前還尚未可知。

1.3 干擾素γ （IFN-γ） 干擾素-γ （Interferon gamma，IFN-γ）是由活化的NK 細(xì)胞和NKT 細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子， 主要通過(guò)刺激抗原提呈細(xì)胞，進(jìn)而促進(jìn)Th1 細(xì)胞分化。 Th1 細(xì)胞的標(biāo)志性細(xì)胞因子為IFN-γ，IFN-γ 是具有潛在免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，通過(guò)激活宿主的各種免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）參與細(xì)胞免疫應(yīng)答［19］。

目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)CRSsNP 和CRSwNP 患者IFNγ 含量水平及其作用機(jī)制進(jìn)行了較全面研究。Zhang等［20］研究結(jié)果顯示，CRSwNP 患者中IFN-γ 顯著高于正常下鼻甲組織。 劉慶華等［21］研究發(fā)現(xiàn)，IFN-γ在CRSsNP 患者鼻腔分泌物中明顯高于鼻腔解剖結(jié)構(gòu)異常組（陰性對(duì)照組）和CRSwNP 組，但I(xiàn)FN-γ含量在CRSwNP 與陰性對(duì)照組中并無(wú)顯著差異。凋亡發(fā)生在上皮細(xì)胞的新陳代謝過(guò)程中，鼻黏膜屏障細(xì)胞凋亡的增加使有害物質(zhì)更易定殖于鼻腔。Wang等［22］研究證明，IFN-γ 在非嗜酸性鼻息肉（NE-NP）和嗜酸性鼻息肉（E-NP）組織中均表達(dá)升高，升高的IFN-γ 可能通過(guò)誘導(dǎo)自噬不足引起p62 蛋白上調(diào)，再依賴升高的p62 蛋白觸發(fā)外源性細(xì)胞凋亡程序，導(dǎo)致NEC 凋亡。 Lee 等［23］在檢測(cè)非嗜酸性鼻息肉（NE-NP）和嗜酸性鼻息肉（E-NP）患者鼻息肉組織中的IFN-γ 含量時(shí)，發(fā)現(xiàn)NE-NP 患者中的IFNγ 水平更高。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，E-NP 患者組織中的中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著低于NE-NP 患者組織， 中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-γ 通過(guò)JAK-STAT1-ICSBP-p38 和ERK 信號(hào)通路在人鼻腔上皮細(xì)胞中誘導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial-mesenchymal transition，EMT）。 因此，IFN-γ 誘導(dǎo)的EMT 是中性粒細(xì)胞增多的CRSwNP 伴或CRSsNP 患者的治療靶點(diǎn)。筆者認(rèn)為，控制IFN-γ 誘導(dǎo)的EMT 途徑 （例如， 使用p38 和ERK 途徑的抑制劑）具有治療嗜中性白細(xì)胞為主的炎癥的潛力。 Jiao 等［24］用IFN-γ 處理CRSwNP 患者和對(duì)照組的上皮培養(yǎng)物， 可顯著降低β-微管蛋白IV（特異性纖毛標(biāo)記）的表達(dá)、纖毛細(xì)胞數(shù)以及叉頭蛋白J1（Forkhead box J1，F(xiàn)OXJ1）和動(dòng)力蛋白軸突中間鏈2 （Dynein axonemal intermediate chain 2，DNAI2）等基因的表達(dá)，即IFN-γ 可以顯著降低毛細(xì)胞分化。以上所述基因均有可能成為CRSwNP 的潛在治療靶標(biāo)。

2 參與Th17 型反應(yīng)的細(xì)胞因子

白介素-17 （Interleukin-17 ，IL-17）（也稱為IL-17A） 是一種促炎因子， 它的主要功能是參與Th17 型反應(yīng)。IL-17 主要由活化的CD4+TH17 細(xì)胞分泌，也是IL-17 細(xì)胞因子家族最重要的成員。

研究表明， 細(xì)胞因子干擾素-g （Interferon-g，IFN-g）和IL-4 降低上皮細(xì)胞跨膜電阻抗，而IL-17對(duì)上皮完整性沒(méi)有任何影響［25］。 Ramezanpour 等［26］研究中表明，CRSwNP 患者的IL-17 家族細(xì)胞因子（包括IL-17A，IL-22 和IL-26 等）可以顯著破壞鼻腔黏膜上皮的屏障功能，破壞上皮細(xì)胞的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加。 有研究顯示，上皮損傷和基底膜增厚的嚴(yán)重程度取決于浸潤(rùn)的IL-17A 陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量［27］。 Baba 等［28］和Venkatesan 等［29］均證實(shí)非嗜酸性鼻息肉組織中IL-17A 的表達(dá)明顯高于正常鼻腔黏膜組織， 在以中性粒細(xì)胞為主的鼻息肉中表達(dá)最高。 龔國(guó)清等［30］的研究表明IL-17和syndecan-1 的表達(dá)密切相關(guān)， 在非嗜酸性CRSwNP 中，syndecan-1 可 能 通 過(guò)IL-17 激 活 的IL-6 或IL-8 參與非嗜酸性CRSwNP 的發(fā)病。

近期有研究表明［31］，IL-17A 主要來(lái)自 于CD68+M1 巨噬細(xì)胞， 在CRSwNP 中，IL-17A 和TNF-α（腫瘤壞死因子α）的中和作用可有效減少鼻息肉以及鼠NP 中的炎癥反應(yīng)。 因此，IL-17A 可能是治療CRSwNP 的分子靶標(biāo)。Wang 等［7］從CRSwNP 患者獲得的息肉組織勻漿中測(cè)量關(guān)鍵的Th2 和Th17 相關(guān)因子的水平， 發(fā)現(xiàn)Th2 細(xì)胞因子IL-4 和IL-13 抑制Th17 相關(guān)因子的表達(dá)， 而Th17 細(xì)胞因子IL-17和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β （Transforming growth factor-β，TGF-β）增強(qiáng)Th2 相關(guān)因子的表達(dá)。 另一項(xiàng)研究調(diào)查了鼻上皮細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞因子IL-1β，IL-23 和TGF-β 等，在鼻腔炎癥反應(yīng)中可以將第2 組先天淋巴樣細(xì)胞 （Innate lymphoid cells，ILCs） 轉(zhuǎn)分化為IL-17 分泌細(xì)胞［32］。 由此可見(jiàn)，Th17 炎癥不是息肉形成的主要因素，但它可以增強(qiáng)與Th2 相關(guān)的炎癥反應(yīng)， 而Th2 和Th17 炎癥之間的特定信號(hào)傳導(dǎo)途徑需要進(jìn)一步研究。

3 小 結(jié)

目前最新研究顯示，CRSwNP 主要有三種炎癥模式：以Th1 細(xì)胞為特征的1 型，以Th2 細(xì)胞為特征的2 型和由Th17 細(xì)胞介導(dǎo)的3 型。Th1 型主要細(xì)胞因子有IL-6、IL-8、IFN-γ 等；Th17 型主要細(xì)胞因子有IL-17。目前學(xué)者們對(duì)于Th2 型研究較多，其相對(duì)應(yīng)的治療性生物制劑研究也較為深入，但是對(duì)于Th1/Th17 混合型的研究較少。 在中國(guó)CRSwNP 中，Th1/Th17 混合型即（非Th2 型）較為常見(jiàn)，因此應(yīng)該結(jié)合中國(guó)國(guó)情對(duì)Th1/Th17 混合型進(jìn)行更為深入的研究，以期推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療為臨床患者提供個(gè)性化治療。