粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用探討

徐 偉

（北京拜耳醫(yī)藥保健有限公司，北京 100176）

醫(yī)藥行業(yè)與公眾健康息息相關(guān)，因此醫(yī)藥行業(yè)是人們關(guān)注和重視的行業(yè)，如何將現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)應(yīng)用到醫(yī)藥領(lǐng)域當(dāng)中，是一項重要的工作，它更好地提供臨床服務(wù)。片劑是廣受歡迎的一種制劑類型，直接壓片技術(shù)是一種新型片劑技術(shù)，能有效降低生產(chǎn)成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)用粉末壓片制技術(shù)的可以有效提高制藥生產(chǎn)效率。

1 粉體直接壓片技術(shù)概述

1962年，藥劑學(xué)家Milosovitch首次將直接壓片定義為一種工藝，通過此種工藝，將活性物質(zhì)和制劑的粉末混合物直接壓入均勻填充的沖模腔中制成片劑，而無須進(jìn)行例如濕法制粒或干法制粒的預(yù)處理。進(jìn)行粉末制片劑的過程中，為了保證片劑質(zhì)量整體均勻不存在明顯重量差異，提高片劑的機(jī)械強(qiáng)度和含量均一度，粉末必須具有良好的流動性、壓縮性和相容性。由于填充劑在片劑中含量占比最高，所以填料的性能將是影響粉末直接壓片工藝的重要因素。隨著霧干燥乳糖和微晶纖維素的發(fā)現(xiàn)，改變了粉末流動性的限制，打破了粉末壓縮技術(shù)的最大技術(shù)瓶頸，使制藥工業(yè)走上一個新的階梯[1]。

2 粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用限制

直接壓片工藝之所以能得到廣泛應(yīng)用的原因，是因為它不僅受到添加劑性質(zhì)和處方因素的限制，還會受到眾多因素共同影響。許多制藥公司開始研究直接壓片工藝，并保持觀望的態(tài)度，少數(shù)企業(yè)將現(xiàn)有的片劑技術(shù)轉(zhuǎn)化為直接粉末壓片劑技術(shù)。一些公司開始使用直接粉末片劑技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)品研發(fā)，但由于產(chǎn)業(yè)化階段存在的問題，導(dǎo)致大規(guī)模生產(chǎn)無法實現(xiàn)。造成這種現(xiàn)象的主要原因是對直接壓片技術(shù)的內(nèi)涵和復(fù)雜性缺乏足夠的認(rèn)識和理解，原料藥和輔料的粉末狀態(tài)所需的內(nèi)部控制參數(shù)無法制定，不能有效將原料藥，尤其是高劑量藥物性質(zhì)進(jìn)行深入研究。將傳統(tǒng)的濕法制粒工藝轉(zhuǎn)變?yōu)橹苯訅浩男鹿に囀且豁棌?fù)雜的系統(tǒng)工程，需要理性對待客觀分析[2]。

由于國內(nèi)大部分制藥企業(yè)無法建立起科研與生產(chǎn)的有序銜接，在研發(fā)初期研發(fā)成本高、生產(chǎn)成本低的情況下，選擇直接壓片技術(shù)難度較大，很難在初期完成技術(shù)研發(fā)，只能作為備用的技術(shù)手段。我國作為一個占世界人口近五分之一的發(fā)展中國家，在醫(yī)藥領(lǐng)域當(dāng)中應(yīng)當(dāng)起到大國的領(lǐng)頭羊作用。短期內(nèi)，大量品牌藥物的專利保護(hù)即將到期，積極運(yùn)用技術(shù)創(chuàng)新手段模仿新型產(chǎn)品。在片劑生產(chǎn)中，要發(fā)揮出粉末直接壓片的技術(shù)優(yōu)勢，為市場提供優(yōu)質(zhì)、經(jīng)濟(jì)的藥品，促進(jìn)中國醫(yī)藥工業(yè)的全面發(fā)展。

3 粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用要點

3.1 可壓性

粉末直壓法對配方中添加輔料的選擇非常嚴(yán)格，特別是對于填充劑黏合劑系統(tǒng)來說，作為壓片的載體填充黏合劑的選擇非常重要，它在很大程度上決定了直壓配方的科學(xué)性，它必須滿足可壓性和流動性需求。粉末體學(xué)特性不能出現(xiàn)批間差異，否則會導(dǎo)致片劑質(zhì)量大幅度下降。大多數(shù)原料藥材自身都不具備可壓性，因此必須充分考慮填充劑黏合劑系統(tǒng)的稀釋潛力。首先，在正常片劑壓力下，設(shè)計用于直接壓片的配方應(yīng)壓片到硬度較高的片劑。由于小劑量片劑中含量較低，通常需要以較低的劑量直接壓片，一般情況下成型效果良好，絕大多數(shù)此類添加劑可根據(jù)需要使用，強(qiáng)調(diào)藥品分布的均勻性和活性物質(zhì)的均勻性，當(dāng)片劑中的藥物比例較高時，活性物質(zhì)的性質(zhì)、輔料補(bǔ)充劑的類型和用途需要有針對性的評估和控制。以及如何使用最低數(shù)量的輔料補(bǔ)充劑來制備藥片需要進(jìn)行深入研究。對于活性物質(zhì)來說，研究粒徑和結(jié)晶對壓力的影響是非常重要的。對著人們對溶出度和生物利用度的研究，很多藥物往往是習(xí)慣性的先進(jìn)性微粉化，并且最低要進(jìn)行80目篩要求高的甚至要200目篩。微粉化不可避免地導(dǎo)致藥物元素之間的摩擦增加，從而大大降低了流動性，并且大多數(shù)情況下還會導(dǎo)致可壓性明顯降低，這也是大多數(shù)研究人員更傾向于相對穩(wěn)定的濕法制粒的原因。

3.2 流動性

粉末流動性是粉末擠壓過程中一個非常重要的黏結(jié)因素，它直接影響材料的填充稠度，此外，流動性在材料的儲存、運(yùn)輸和混合中起著重要作用。在產(chǎn)品生產(chǎn)過程中，粉末的流動性直接關(guān)乎產(chǎn)品質(zhì)量，如重量差異、含量一致性、生產(chǎn)方法等、材料利用率和生產(chǎn)周期，如混合時間、壓片速度等。流動性并不是材料本身具有的特性[3]，這是由于材料的物理特性和加工材料所需的設(shè)備工作作用的結(jié)果?？紤]到原料和輔助材料的特性以及加工設(shè)備的影響，同一粉末的流動性可能因各種因素影響而產(chǎn)生異。因此在對粉末流動性進(jìn)行研究時，需要考慮各類因素，進(jìn)行綜合分析。粉末的流動性必須是粉末在理想條件下達(dá)到設(shè)備某些部位的能，這包括片劑的所有制造過程，如儲存、運(yùn)輸、混合、進(jìn)料等?？偟膩碚f，粉末的小顆粒尺寸決定了直接壓片比濕法制粒更明顯的流體問題，這對壓片機(jī)的生產(chǎn)能力以及產(chǎn)量提出了更高的要求，由于傳統(tǒng)壓片機(jī)的沖膜腔駐留時間不能保證快速操作時的灌裝均勻性，因此從設(shè)備的方面存在的問題對供應(yīng)設(shè)備進(jìn)行了改進(jìn)。

3.3 含量均一性

除了流動性和可壓縮性外，含量的一致性也是直接壓片質(zhì)量重要考核標(biāo)準(zhǔn)。首先，由于兼容性問題，直接壓片混合物很容易出現(xiàn)遷移分層，其次，混合物水分的減少也會導(dǎo)致靜電電荷和顆粒的聚集分散。此外，原料藥和輔料之間的粒度和密度差異也將導(dǎo)致分層重組，尤其是在壓片機(jī)的漏斗和進(jìn)料部分。包衣問題可能是由于保持原料和輔料的粒度或密度的一致性造成的。尚未得到解決。理想的輔料必須具有一定的粒度，粒徑必須分布在與原料藥粒徑相對應(yīng)的小范圍內(nèi)，并儲存一定量的細(xì)顆粒，以確保大活性顆?；蛱盍现g的空隙可以被小顆粒填充。此外固體原材料和輔助材料的混合順序也在某種程度上造成了分層問題。濕法制粒工藝一般不會發(fā)生此種問題，因為活性成分可以通過制粒來固定，濕潤后粉末可以均勻分布，并且不會出現(xiàn)遷移現(xiàn)象。

3.4 潤滑敏感性

就潤滑敏感性而言，粉末混合物比顆?；旌衔锔訌?fù)雜。在進(jìn)行實際制片過程中，為了讓顆粒以及粉末具有良好的流動性，需要填入一定量的潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鎂等，從而壓制過程中獲得流動性好的顆?；蚍勰櫥鸬钠渌麊栴}，如軟片。此種現(xiàn)象與潤滑劑的類型和用量有關(guān)。直接壓片時，不得將硬脂酸生物堿用作潤滑劑。解決軟片和硬脂酸潤滑劑疏水效應(yīng)最常用方法是控制潤滑劑的混合時間，在實際應(yīng)用中一般應(yīng)小于2～5min。實際操作中需要事先將其他材料提前混合充分，然后與潤滑劑混合。潤滑劑不得在高速撇渣器中與直接壓縮的粉末混合物混合。此外，必須嚴(yán)格控制潤滑劑顆粒的原始狀態(tài)。

4 粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用發(fā)展

4.1 輔料工業(yè)發(fā)展

輔料是藥物形態(tài)的基礎(chǔ)物質(zhì)載體，與設(shè)備技術(shù)二者一起組成藥物生產(chǎn)的三大基石，輔料質(zhì)量將直接影響到生產(chǎn)藥物的質(zhì)量與藥效。其中，輔料的生產(chǎn)和供應(yīng)一直是我國醫(yī)藥工業(yè)的薄弱環(huán)節(jié)之一，已成為制約我國醫(yī)藥制作工業(yè)發(fā)展的瓶頸。輔料行業(yè)的發(fā)展由市場變化而決定，輔料行業(yè)的發(fā)展也是為了滿足市場需求。當(dāng)前的市場局勢也要求輔料不斷推陳出新，向高速生產(chǎn)與直接壓片等先進(jìn)技術(shù)方面發(fā)展。改進(jìn)傳統(tǒng)添加輔料的工藝和理化性能是可行的策略，這些新型添加輔料的出現(xiàn)，有效提高了醫(yī)藥制造行業(yè)的發(fā)展水平，輔料的改性方法和顆粒技術(shù)只能在一定程度上提高輔料性能，無法滿足直接壓片技術(shù)全部需求，同時對促進(jìn)輔料研發(fā)起到了積極作用。開發(fā)和生產(chǎn)新的輔料，使用粉體技術(shù)在亞粒子層級組合現(xiàn)有的輔料，可以大大提高輔助材料的性能，這種混合而成的輔料成為復(fù)合型輔料。

4.2 復(fù)合輔料發(fā)展

復(fù)合輔料能夠使用共同干燥工藝，將兩種輔料在粒子結(jié)構(gòu)層面中相互混合而制成，這也是其成了兩種或多種已經(jīng)存在的輔料，在粒子層面進(jìn)行物理混合的產(chǎn)物。防止原有輔料出現(xiàn)質(zhì)量不合格現(xiàn)象，導(dǎo)致粉末直接壓片無法實現(xiàn)，在成產(chǎn)工藝開始之前，就要對原料與輔料做出具體規(guī)定，包括其粉體學(xué)指標(biāo)，如顆粒直徑、疏松程度、水分含量等方面，這樣才能保證成品質(zhì)量。使用復(fù)合型輔料，在符合生產(chǎn)所需流動性與可壓性的基礎(chǔ)上，篩選工作將得到化簡，從而剪短研發(fā)所需周期。一方面，使用復(fù)合輔料進(jìn)行產(chǎn)品生產(chǎn)，在采購輔料、質(zhì)量檢驗、儲存輔料等方面，都能減輕企業(yè)工作量，效率得到提高的同時也能降低成本[4]。另一方面，復(fù)合輔料可以讓片劑制造水平得到提高，保障壓片生產(chǎn)高效率完成，直接壓片技術(shù)提高也促進(jìn)了輔料生產(chǎn)水平，輔料不斷進(jìn)步最終也能夠提高藥品·質(zhì)量。

5 結(jié)束語

大多數(shù)固體藥物制劑根據(jù)需要進(jìn)行顆?；蕴岣叻勰┑男阅?，并滿足產(chǎn)品質(zhì)量和成分的要求。粉體技術(shù)在直接壓片中的應(yīng)用在我國藥學(xué)領(lǐng)域的推廣當(dāng)中，取得了一定進(jìn)展但還需要各界科創(chuàng)研發(fā)人員以及政府企業(yè)等組織提高重視程度，多方面挖掘技術(shù)潛在價值，提高生產(chǎn)應(yīng)用效率。粉末直接壓片技術(shù)在不久的將來，一定會繼續(xù)在我國推廣與應(yīng)用。