白細胞介素-6與肺癌的研究進展

唐夏，齊詠

(河南大學人民醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，河南 鄭州 450000)

0 引言

肺癌是指起源于肺實質(zhì)或支氣管內(nèi)的腫瘤，是威脅人類生命的最嚴重的惡性腫瘤之一[1]。白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)是由T細胞、B細胞、單核細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等分泌產(chǎn)生的一種多功能、多效應及多向性的細胞因子。在肺癌患者中，IL-6主要由腫瘤微環(huán)境中的巨噬細胞分泌[2,3]。白細胞介素6(IL-6)是腫瘤微環(huán)境中的核心炎癥因子之一，主要通過激活JAK / STAT3，Ras / MAPK，PI3K-PKB / Akt等信號通路，調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉(zhuǎn)移和血管生成等，在癌癥進展中發(fā)揮著重要的作用。

本文對近年來IL-6在肺癌相關(guān)領域的研究進行歸納和總結(jié)，為更深入探索肺癌的發(fā)生、發(fā)展及治療提供新的方向。

1 IL-6及IL-6受體

IL-6包含3個不同的結(jié)合位點，即位點Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ，IL-6通過位點Ⅰ與IL-6受體結(jié)合蛋白α(IL-6Rα)結(jié)合，并分別通過位點Ⅱ和Ⅲ與糖蛋白130(glycoprotein 130，gp130)結(jié)合，形成復合物。

IL-6受體主要由α鏈與β鏈2條肽鏈組成。α鏈IL-6Rα有 膜 結(jié) 合 型IL-6Rα(membrane-bound form of IL-6R，mIL-6Rα)和可溶性IL-6Rα(soluble form of IL-6R，sIL-6Rα)兩種形式。sIL-6Rα是由mIL-6Rα的胞外片段被金屬蛋白酶水解后形成或者IL-6Rα的mRNA選擇性剪切產(chǎn)生。β鏈IL-6Rβ，也稱為gp130，在所有細胞普遍表達，是IL-6細胞因子超家族共有的受體及信號轉(zhuǎn)導分子。IL-6與IL-6Rα結(jié)合后才可激活gp130[4]。

2 IL-6與肺癌的發(fā)生

吸煙是患肺癌的主要危險因素，尼古丁衍生物亞硝胺酮(NNK)在致肺癌作用中起著至關(guān)重要的作用。亞硝胺酮磷酸化并激活p38MAPK，后者又磷酸化并激活整合素一金屬蛋白酶17(ADAM17)?；罨腁DAM17優(yōu)先結(jié)合sIL-6R(可溶性IL-6受體)。IL-6/IL-6R復合物與gp130結(jié)合，從而激活ERK1/2MAPK，從而促進了肺癌細胞的增殖和生長[5]。

既往研究證實，長鏈非編碼RNA(lncRNA)(長度大于200個核苷酸的非編碼RNA)缺乏編碼蛋白質(zhì)的能力，但他們廣泛參與轉(zhuǎn)錄前，轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平的多種生物學過程的調(diào)控。其中，長鏈非編碼RNA LEISA(ENST 00000603468)在肺腺癌中起著致癌性RNA的作用。肺腺癌患者ELISA表達上調(diào)，通過增強STAT3和IL-6啟動子之間的相互作用及IL-6的表達，進一步激活JAK2/STAT3信號傳導，促進腫瘤的生長、增殖及抑制腫瘤細胞的凋亡[6]。

3 IL-6與肺癌的侵襲與轉(zhuǎn)移

IL-6在非小細胞肺癌(non-smallcelllungcancer，NSCLC)組織和癌細胞系中上調(diào)。IL-6通過激活多種信號通路促進腫瘤的發(fā)展。IL-6可以通過激活STAT1/ZEB2-AS1促進NSCLC的進展[7]。IL-6還可通過NF-κB信號途徑促進NSCLC細胞中T細胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域4(TIM-4)的表達，促進NSCLC的轉(zhuǎn)移。TIM-4敲除逆轉(zhuǎn)了IL-6在NSCLC中的作用[8]。白介素6(IL-6)還可以通過誘導ATM磷酸化，調(diào)節(jié)波形蛋白的表達，進而通過波形蛋白介導的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化從而增加細胞的遷移[9]。

長鏈非編碼RNA通過調(diào)節(jié)IL-6參與的信號通路進而調(diào)節(jié)肺腫瘤的進展。長鏈非編碼RNA(lncRNA)中的小核仁RNA宿主基因3(SNHG3)及TSLNC8在肺癌的進展中發(fā)揮重要作用。小核仁RNA宿主基因3(SNHG3)是一種致癌的lncRNA，其普遍表達于真核細胞中，可在多個層面上調(diào)控基因表達，SNHG3在NSCLC患者中上調(diào)，SNHG3上調(diào)與NSCLC患者的總生存率降低有關(guān)。SNHG3沉默降低了NSCLC細胞增殖，遷移，侵襲和促進凋亡的能力。轉(zhuǎn)錄因子E2F1通過TGF-β途徑和IL-6 / JAK2 / STAT3途徑激活了SNHG3[10]。SNHG3可以與miR-340-5p結(jié)合并降低其表達水平，而miR-340-5p可以減弱SNHG3誘導的NSCLC細胞腫瘤增殖和HOXA10表達，SNHG3可能通過下調(diào)miR-340-5p成為NSCLC的致癌因素[11]。同時，SNHG3通過干擾miR-216a與內(nèi)源RNA競爭并增強ZEB1的表達。ZEB1過表達或miR-216a阻滯逆轉(zhuǎn)了SNHG3誘導的腫瘤抑制作用[12]。TSLNC8，是染色體8p12上的腫瘤抑制長鏈非編碼RNA[13]。TSLNC8在肺癌細胞系中顯著下調(diào)，TSLNC8的上調(diào)調(diào)節(jié)Beclin-1，p62，ATG14和LC3-II的蛋白水平，并通過抑制IL-6 / STAT3 /HIF-1α信號通路以時間依賴性方式顯著抑制腫瘤的增殖和遷移，并促進細胞凋亡[14]。TSLNC8的下調(diào)使對IL-6 / STAT3 /HIF-1α信號通路的抑制減弱，進而使腫瘤細胞增殖增加，凋亡減少，促進了肺癌的進展。

MicroRNA(miRNA)是一類由內(nèi)源基因編碼的長度約18～22個核苷酸的單鏈非編碼RNA分子，在哺乳動物細胞中廣泛表達，是一種關(guān)鍵的RNA分子，其通過剪切信使RNA或非編碼RNA、沉默或激活轉(zhuǎn)錄、primary miRNA(pri-miRNA)加工及mRNA翻譯，調(diào)控幾乎所有細胞增殖分化、個體生長發(fā)育及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。MiRNA的表達譜在非小細胞肺癌中失調(diào)，在肺癌患者中，MiRNA通過調(diào)節(jié)IL-6參與的信號通路進而調(diào)節(jié)肺癌的進展。其中，miR-34c是多種癌癥的腫瘤抑制劑，與鄰近的正常組織相比，miR-34c在肺癌中表達下調(diào)，與IL-6的表達之間顯示出顯著的反比關(guān)系[15]。MiR-34c表達水平與基質(zhì)的侵襲有關(guān)，過表達的miR-34c在有效抑制細胞增殖和誘導細胞凋亡中起著積極的作用。在化療效果差和腫瘤轉(zhuǎn)移的NSCLC患者中，MiR-34c表達顯著降低，減少對miR-34c/NOTCH1軸的抑制而促進NSCLC轉(zhuǎn)移[16]。

漿細胞瘤變體易位1(PVT1)通過MicroRNA調(diào)節(jié)IL-6以及肺腫瘤的進展。PVT1，位于人類染色體位置8q24.21，起始于著名的MYC癌基因下游約57kb，在腫瘤增殖，血管生成和人類惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮作用。漿細胞瘤變體易位1(PVT1)已被證明在NSCLC中過度表達。敲除PVT1抑制了NSCLC細胞的遷移和侵襲，并且用白介素6(IL-6)處理可拮抗PVT1對A549細胞和H1299細胞的抑制作用。且在IL-6的3'-UTR中鑒定出了miR-760的結(jié)合位點，這說明PVT1通過miR-760調(diào)節(jié)IL-6，從而促進肺腫瘤的進展[17]。

4 IL-6與肺癌的治療

肺癌的主要治療方式分為手術(shù)治療和非手術(shù)治療，非手術(shù)治療包括：化學療法、放射療法、靶向治療、免疫治療及中藥等治療。本文主要探討IL-6與化學療法、靶向療法、免疫治療的關(guān)系。

4.1 靶向治療

表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EFGR-TKI)的靶向治療在非小細胞肺癌的治療中占有非常重要的地位。表皮生長因子受體(EGFR)是一種由 HER1(ErbB1)基因編碼的細胞表面受體，屬于酪氨酸激酶受體(ErbB)家族。EGFR通過使C-端上特定的酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，進而為其他下游信號分子提供作用位點，促進腫瘤細胞增殖、分化和遷移。抑制其活性表達可以有效抑制腫瘤細胞的生長。第一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)包括：吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)、?？颂婺?icotinib)，但患者往往在服藥幾個月內(nèi)會產(chǎn)生耐藥性。最常見的機制是 第20外顯子的次級 T790M(蘇氨酸替代甲硫氨酸)位點發(fā)生突變，除此之外，上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及旁路信號通路的激活也是促進EGFR-TKI耐藥的主要機制。

在吉非替尼耐藥組中，IL-6水平升高，吉非替尼誘導的細胞凋亡減少，阻斷STAT3可部分恢復EGFR-TKI敏感性。IL-6增加了胰島素樣生長因子1(IGF-1)和胰島素樣生長因子2(IGF-2)以及IL-6本身的表達，胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)與配體IGF-1/IGF-2結(jié)合后，并通過激活STAT3的下游效應因子以及蛋白激酶B(AKT)和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)促進上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進而導致吉非替尼耐藥和腫瘤細胞的遷移[18]；CYLD是一種關(guān)鍵的腫瘤抑制因子，通過負向調(diào)節(jié)NF-κB信號通路和細胞凋亡來平衡細胞生長和死亡。對吉非替尼耐藥的肺癌細胞中CYLD表達下調(diào)，通過負向調(diào)節(jié)NF-kB信號通路和細胞凋亡來平衡細胞生長和死亡增殖和抗凋亡增加，同時通過JAK/STA T3通路，增加IL-6分泌，促進腫瘤微環(huán)境的發(fā)展，增強對吉非替尼的耐藥性[19]。

循環(huán)中miR-762增高與對吉非替尼的耐藥相關(guān)[20]，耐吉非替尼的NSCLC組織和細胞中miR-762的表達上調(diào)，ABR表達下調(diào)，IL-6信號可誘導miR-762表達上調(diào)。MiR-762上調(diào)后，腫瘤細胞活力增加，凋亡減少。同時，miR-762通過降低ABR mRNA在NSCLC細胞中的mRNA穩(wěn)定性來抑制ABR表達。ABR的表達可以改善NSCLC細胞對吉非替尼的敏感性，促進細胞凋亡[21]。在吉非替尼耐藥的EGFR突變型肺癌中，miR-206顯著下調(diào)并且與IL-6呈負相關(guān)。MiR‐206通過使IL-6誘導的EGFR突變吉非替尼耐藥肺癌細胞中的IL-6 / JAK1 / STAT3途徑失活，JAK1 / STAT3磷酸化減少，來恢復IL-6誘導的EGFR突變吉非替尼耐藥肺癌細胞的吉非替尼敏感性[22]。

4.2 化學治療或聯(lián)合靶向治療

基于鉑的聯(lián)合化療是無EGFR突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的主要治療方式。紫杉醇-卡鉑化療三周后可觀察到部分對治療有反應的患者IL-6明顯降低，這提示IL-6可能是非小細胞肺癌患者治療反應的潛在標志物[23]。厄洛替尼聯(lián)合順鉑通過抑制IL-6水平和上調(diào)IL-12水平進而抑制LLC小鼠的腫瘤生長[24]。

化療與靶向治療聯(lián)合使用時需注意化療與靶向用藥的先后順序。與KRAS突變及野生型肺癌患者相比，EGFR突變的患者組中，IL-6的水平最高。如果優(yōu)先用順鉑治療，則患者的IL-6水平進一步升高，而且因為IL-6會增加血腦屏障的通透性[25]，肺癌腦轉(zhuǎn)移的風險增加。高IL-6水平會減少EGFR-TKI的獲益，但厄洛替尼不會增加IL-6且可抑制順鉑誘導的IL-6分泌，進而減少腫瘤細胞的增殖和遷移[26]，因此，順鉑和靶向藥同時使用時，可考慮優(yōu)先使用靶向藥再進一步化療。

4.3 免疫治療

近年來，免疫療法已顯示出良好的抗腫瘤活性，特別是程序性死亡受體-1 /配體-L1(PD-1/L1)，主要通過細胞免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮重要作用。接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者隊列中，血清IL-6低的患者的客觀緩解率、疾病控制率、中位無進展生存期、總生存期中位數(shù)明顯高于IL-6高的患者，因此，基線血清IL-6水平可能是預測PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的療效和生存獲益的潛在生物標志物[27,28]。

5 IL-6與肺癌的預后

IL-6與肺癌的預后息息相關(guān)，可作為肺癌預后的標志物[29]。IL-6對NSCLC患者的總生存時間有顯著影響[30]，IL-6在NSCLC組織和癌細胞系中上調(diào)。T3-T4或伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的NSCLC患者比T1-T2或無轉(zhuǎn)移灶的NSCLC患者具有更高的IL-6水平。IL-6高表達的NSCLC患者與低表達的NSCLC患者相比，預后更差[31]。TIM-4和IL-6雙重高表達的NSCLC患者預后更差[32]。在中國非小細胞隊列中，發(fā)現(xiàn)IL-6 / IL-1Ra比值增加的患者的總生存時間和無進展生存時間也顯著降低，且這個發(fā)現(xiàn)在歐洲的高加索隊列得到了驗證[33]。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，IL-6在肺癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移、治療、預后中發(fā)揮著重要的作用，但是，我們目前對IL-6與肺癌的研究還不夠透徹、全面，且離臨床應用還有段距離，需要更加深入的研究，以期為肺癌晚期治療及靶向耐藥的患者探尋更加有效的治療方法。